Funksjoner ved behandling av pasienter med arteriell hypertensjon i kombinasjon med diabetes mellitus

Forholdet mellom arteriell hypertensjon (AH) og type 2 diabetes mellitus (T2DM) har lenge vært etablert basert på resultater fra store epidemiologiske og populasjonsstudier. Antallet pasienter med arteriell hypertensjon i kombinasjon med type 2 diabetes mellitus har økt jevnt de siste årene, noe som øker risikoen for å utvikle både makro- og mikrovaskulære komplikasjoner, noe som gradvis forverrer prognosen deres. Derfor er en multilateral tilnærming til å vurdere kontroversielle problemstillinger i taktikken for behandling av pasienter med arteriell hypertensjon og type 2 diabetes mellitus, og bestemme måter å løse dem på basert på vitenskapelig underbyggede argumenter og fakta, en presserende klinisk oppgave.

En sammenheng mellom hypertensjon og type 2 diabetes mellitus er beskrevet for menn og kvinner i alle aldersgrupper. Denne sammenhengen skyldes delvis overvekt og fedme, som er utbredt ved begge tilstandene. Forekomsten av hypertensjon hos pasienter med type 2 diabetes mellitus er tre ganger høyere enn hos pasienter uten diabetes. Denne sammenhengen kan skyldes samspillet mellom faktorer som insulinresistens (IR), langvarig aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) og det sympatiske nervesystemet. Forholdet mellom økt visceralt fettvev og svekkede adaptive endringer i hjertet og nyrene hos pasienter med IR har blitt kalt kardiorenalt metabolsk syndrom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Insulinresistensens rolle i patogenesen av arteriell hypertensjon og diabetes mellitus type 2

Insulin er et anabolt hormon som fremmer utnyttelsen av glukose i lever, muskler og fettvev, samt lagring av det som glykogen i lever og muskler. I tillegg hemmer insulin dannelsen av glukose og lipoproteiner med svært lav tetthet i leveren. Insulinresistens kjennetegnes av en forverring av signalresponsen på insulin i skjelettmuskulatur, lever og fettvev. Genetisk predisposisjon, overvekt (spesielt sentral fedme) og mangel på fysisk aktivitet bidrar til utviklingen av insulinresistens. Insulinresistens, i fravær av en tilstrekkelig betacellerespons, fører igjen til hyperglykemi, økt dannelse av avanserte glykeringssluttprodukter, økt innhold av frie fettsyrer og lipoproteindysfunksjon.

Disse endringene resulterer i økt uttrykk av adhesjonsmolekyler og redusert biotilgjengelighet av nitrogenoksid (NO) i endotelceller, samt økt betennelse, migrasjon og proliferasjon av glatte muskelceller. Høye nivåer av frie fettsyrer har også en negativ effekt ved å fremme økt oksidativt stress og redusert NO-biotilgjengelighet i endotelceller, noe som reduserer endotelavhengig vasorelaksasjon og fremmer vaskulær stivhet.

Insulinresistens er også assosiert med økt aktivering av RAAS og det sympatiske nervesystemet. Økte nivåer av angiotensin II og aldosteron bidrar igjen til forverring av insulinets systemiske metabolske effekter, noe som fører til utvikling av endoteldysfunksjon og myokarddysfunksjon. Disse to faktorene, redusert biotilgjengelighet av NO og aktivering av RAAS, forårsaker natriumreabsorpsjon og vaskulær ombygging, noe som bidrar til utviklingen av arteriell hypertensjon ved diabetes mellitus type 2. Dessuten reduserer akkumulering av oksiderte lavdensitetslipoproteiner (LDL) i arterieveggen arteriell elastisitet og øker perifer vaskulær motstand.

Ikke-farmakologiske og farmakologiske strategier som tar sikte på å forbedre insulinsekresjon og metabolsk signalering har vist seg å også redusere endoteldysfunksjon og senke blodtrykket (BT).

Målindikatorer i behandlingen av pasienter med arteriell hypertensjon og diabetes mellitus type 2

Basert på resultatene fra en rekke studier, for å minimere risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner hos pasienter med type 2 diabetes, har American Diabetes Association og American Association of Clinical Endocrinologists definert målnivåer for indikatorer som representerer hovedfaktorene for kardiovaskulær risiko. Dermed er det anbefalte målnivået for blodtrykk mindre enn 130/80 mm Hg, LDL-kolesterol (C) - mindre enn 100 mg/dl, høydensitetslipoprotein (HDL) C - mer enn 40 mg/dl, triglyserider - mindre enn 150 mg/dl.

European Society of Cardiology og European Association for the Study of Diabetes presenterte anbefalinger «Prediabetes, diabetes mellitus og hjerte- og karsykdommer», som skisserte målnivåer for indikatorer som representerer de viktigste kardiovaskulære risikofaktorene. Målnivået for blodtrykk for denne pasientkategorien ble satt til mindre enn 130/80 mm Hg, og ved kronisk nyresvikt eller proteinuri (mer enn 1 g protein i løpet av 24 timer) - mindre enn 125/75 mm Hg. For pasienter med diabetes mellitus type 2 og hjerte- og karsykdommer ble det anbefalt å holde nivået av totalkolesterol under 4,5 mmol/l, LDL-kolesterol under 1,8 mmol/l, HDL-kolesterol hos menn over 1 mmol/l, hos kvinner over 1,2 mmol/l, triglyserider under 1,7 mmol/l, og forholdet mellom totalkolesterol og HDL-kolesterol under 3,0. Streng røykeslutt ble anbefalt. Når det gjelder graden av fedme, ble det valgt en kroppsmasseindeks under 25 kg/m2 eller et vekttap på 10 % av den opprinnelige kroppsvekten per år, og en midjeomkrets på henholdsvis 80 cm for europeiske kvinner og 94 cm for europeiske menn. Målnivået for glykert hemoglobin HbAlc ble anbefalt å være mindre enn 6,5 %, fastende plasmaglukose - mindre enn 6 mmol/l, postprandial plasmaglukose - mindre enn 7,5 mmol/l.

Effekt av antihypertensive midler hos pasienter med diabetes mellitus type 2

En av de første kliniske studiene som ga informasjon om optimal terskel og mål-BT ved forskrivning av antihypertensiv behandling hos pasienter med diabetes mellitus type 2 var Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)-studien, som viste at en reduksjon i diastolisk BT (DBT) fra 77 til 74,8 mm Hg og systolisk BT (SBT) fra 140,3 til 134,7 mm Hg gir en pålitelig reduksjon i risikoen for total dødelighet med 14 %, større vaskulære komplikasjoner med 9 %, kardiovaskulære hendelser med 14 % og nyrekomplikasjoner med 21 %. Basert på resultatene fra denne studien ble det konkludert med at ytterligere BT-reduksjon sammen med intensiv glukosekontroll har uavhengige positive effekter, og når de kombineres, reduserer de kardiovaskulær dødelighet betydelig og forbedrer nyrefunksjonen.

I den pågående Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint-studien (ONTARGET) hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko, var risikoen for hjerteinfarkt ikke relatert til eller modifisert av endringer i systolisk blodtrykk, mens risikoen for hjerneslag gradvis økte med økende systolisk blodtrykk og minket med synkende systolisk blodtrykk. Hos pasienter med baseline systolisk blodtrykk <130 mmHg økte kardiovaskulær dødelighet etter hvert som systolisk blodtrykk ble ytterligere redusert. Derfor bestemmes fordelen av å senke systolisk blodtrykk til under 130 mmHg hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko av en reduksjon i hjerneslag, mens forekomsten av hjerteinfarkt forblir uendret og kardiovaskulær dødelighet er uendret eller økt.

Nye data om betydningen av ulike målnivåer for systolisk blodtrykk for pasienter med type 2 diabetes og hjerte- og karsykdommer ble innhentet i den kliniske studien Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP), som vurderte hypotesen: kan en reduksjon i systolisk blodtrykk til under 120 mm Hg gi en større reduksjon i risikoen for kardiovaskulære hendelser enn en reduksjon i systolisk blodtrykk til under 140 mm Hg hos pasienter med type 2 diabetes med høy risiko for å utvikle kardiovaskulære hendelser? Vurderingen av kardiovaskulære hendelser viste imidlertid ingen signifikante forskjeller mellom gruppene i det primære endepunktet (ikke-fatalt infarkt, hjerneslag, kardiovaskulær død), samt i reduksjon av risikoen for total og kardiovaskulær dødelighet, eventuelle koronare hendelser og behovet for revaskularisering, og utvikling av kronisk hjertesvikt (CHF).

I kontrollgruppen med intensivt blodtrykk ble det observert en reduksjon i risikoen for alle typer hjerneslag og ikke-dødelige hjerneslag. Samtidig ble en reduksjon i systolisk blodtrykk til under 120 mm Hg ledsaget av en betydelig høyere frekvens av bivirkninger (hypotensive reaksjoner, bradykardi, hyperkalemi, episoder med redusert glomerulær filtrasjonshastighet, økt makroalbuminuri). Når man reduserer systolisk blodtrykk til 120 mm Hg og mindre, er det derfor ingen fordeler med å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser, og det er til og med en tendens til at den øker (med unntak av hjerneslag).

Den internasjonale Verapamil SR-Trandolapril (INVEST)-studien viste at intensiv blodtrykkskontroll var assosiert med økt dødelighet sammenlignet med vanlig behandling hos pasienter med type 2 diabetes og koronar arteriesykdom (CAD). Pasienter med systolisk blodtrykk på 130–140 mmHg hadde redusert forekomst av kardiovaskulære hendelser sammenlignet med pasienter med systolisk blodtrykk større enn 140 mmHg (12,6 % mot 19,8 %). Å redusere systolisk blodtrykk til under 130 mmHg reduserte ikke risikoen for kardiovaskulære hendelser signifikant, mens langsiktig reduksjon økte risikoen for total dødelighet. Samtidig er systolisk blodtrykk under 115 mmHg assosiert med økt risiko for total dødelighet, selv med kortsiktig reduksjon.

Til tross for at de presenterte studiene har innhentet nye data om betydningen av ulike blodtrykksnivåer, er spørsmålet om å revidere anbefalingene når det gjelder å endre målblodtrykksnivåer hos pasienter med type 2 diabetes mellitus fortsatt åpent.

Alle gjeldende retningslinjer anbefaler et målnivå for blodtrykk på under 130/80 mmHg hos pasienter med type 2 diabetes. ACCORD- og ONTARGET-studiene fant ingen fordel i kardiovaskulære endepunkter ved å senke blodtrykket til under 130/80 mmHg, bortsett fra å redusere hjerneslag. I INVEST-studien var senking av systolisk blodtrykk til under 130 mmHg heller ikke assosiert med forbedrede kardiovaskulære utfall sammenlignet med å senke systolisk blodtrykk til under 139 mmHg. Analyse av disse studiene viser at fordelen med å senke blodtrykket for å redusere kardiovaskulær risiko går tapt ved å senke systolisk blodtrykk til under 130 mmHg. I tillegg er det en økning i kardiovaskulære hendelser ved systolisk blodtrykk under 120 mmHg, den såkalte J-kurveeffekten. Dessuten var denne effekten tilstede i INVEST- og ONTARGET-studiene med senking av systolisk blodtrykk til under 130 mmHg. Art. hos pasienter over 50 år med langvarig hypertensjon og koronar hjertesykdom.

Nåværende data tyder på at blodtrykksmål på 130/80 mmHg hos pasienter med type 2-diabetes er rimelige og oppnåelige i klinisk praksis. Disse blodtrykksnivåene reduserer forekomsten av hjerneslag, en alvorlig og vanlig komplikasjon hos pasienter med type 2-diabetes. Imidlertid bør forsiktighet utvises hos eldre pasienter med koronarsykdom. I denne gruppen kan reduksjon av systolisk blodtrykk til 120 mmHg være assosiert med økt dødelighet. Derfor bør blodtrykksmål individualiseres hos pasienter med type 2-diabetes.

For å kontrollere blodtrykket hos pasienter med type 2-diabetes anbefales bruk av angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACE-hemmere) og angiotensin II-reseptorantagonister (ARB-er) som førstelinjemedisiner. De har vist seg å redusere både makro- og mikrovaskulære komplikasjoner. I tillegg reduserer bruk av ACE-hemmere i tillegg til annen medikamentell behandling risikoen for kardiovaskulære hendelser hos pasienter med type 2-diabetes mellitus og stabil koronarsykdom.

Tidligere studier har antydet at tiaziddiuretika reduserer insulinfølsomheten. For eksempel undersøkte Study of Trandolapril/Verapamil and IR (STAR) hypotesen om at den faste dosekombinasjonen av trandolapril og verapamil er bedre enn kombinasjonen av losartan og hydroklortiazid i sin effekt på glukosetoleranse hos hypertensive pasienter med nedsatt glukosetoleranse. Det ble vist at hos pasienter med nedsatt glukosetoleranse, normal nyrefunksjon og hypertensjon reduserte bruken av den faste dosekombinasjonen av trandolapril og verapamil risikoen for nyoppstått diabetes sammenlignet med losartan- og hydroklortiazidbehandling. Dette tyder på en negativ effekt av diuretika på insulinsekresjon og/eller -følsomhet. Dessuten er de innhentede dataene i samsvar med observasjonene om at RAAS-blokkere forbedrer insulinsekresjon og -følsomhet og/eller insulinresistens, og kan delvis forhindre noen av de negative metabolske effektene av tiaziddiuretika.

Gjeldende retningslinjer anbefaler at dersom blodtrykket holder seg over 150/90 mmHg mens man tar en ACE-hemmer eller ARB, bør et annet legemiddel, helst et tiaziddiuretikum, legges til på grunn av dets kardiobeskyttende egenskaper. Nylige resultater fra studien Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) tyder imidlertid på at kalsiumantagonister, spesielt amlodipin, også kan redusere kardiovaskulære hendelser. Denne studien sammenlignet behandling med en ACE-hemmer pluss amlodipin med behandling med en ACE-hemmer pluss hydroklortiazid hos pasienter med svært høyrisikohypertensjon, hvorav halvparten hadde type 2-diabetes. Resultatene viste at kombinasjonen med amlodipin var mer effektiv enn kombinasjonen med hydroklortiazid i å redusere fatale og ikke-fatale kardiovaskulære hendelser.

Derfor anses kalsiumantagonister som foretrukne legemidler sammenlignet med diuretika og betablokkere på grunn av deres nøytrale effekt på glukosenivåer og insulinfølsomhet.

Ved forskrivning av betablokkere bør karvedilol foretrekkes på grunn av dens gunstige effekt på karbohydrat- og lipidmetabolismen. Fordelene med en rekke legemidler (atenolol, bisoprolol, karvedilol) er vist hos pasienter med diabetes mellitus type 2 ved koronar hjertesykdom og hjertesvikt etter hjerteinfarkt.

Bruk av lipidsenkende og sukkersenkende behandling hos pasienter med hypertensjon i kombinasjon med type 2 diabetes mellitus

Statiner er av stor betydning for å redusere kardiovaskulære hendelser og død hos pasienter med diabetes mellitus type 2 og hjerte- og karsykdommer. Oppstart av behandling med dem avhenger ikke av det initiale nivået av LDL-C, og målnivået når de forskrives er mindre enn 1,8–2,0 mmol/l. For å korrigere hypertriglyseridemi anbefales det å øke dosen av statiner eller kombinere dem med fibrater eller langvarige former for nikotinsyre.

Nylig er det innhentet data om fenofibrats evne til å redusere risikoen for både makro- og mikrovaskulære komplikasjoner hos pasienter med type 2 diabetes, spesielt i forebygging av retinopatiprogresjon. Fordelene med fenofibrat var mer uttalt hos pasienter med type 2 diabetes med blandet dyslipidemi med økte triglyseridnivåer og lavt HDL-kolesterol.

For å redusere den kardiovaskulære risikoen fra blodplatehemmende legemidler hos pasienter med diabetes mellitus type 2, bør acetylsalisylsyre foreskrives i en dose på 75–162 mg per dag for både sekundær og primær forebygging av kardiovaskulære komplikasjoner, og ved intoleranse brukes klopidogrel i en dose på 75 mg per dag eller en kombinasjon av disse etter iskemiske hendelser.

Muligheten for dosering av acetylsalisylsyre to ganger daglig kontra én gang daglig hos pasienter med høyrisiko diabetes mellitus type 2 studeres for tiden. Dataene som er innhentet indikerer en fordel ved å foreskrive acetylsalisylsyre i en dose på 100 mg to ganger daglig for å redusere vedvarende cellulær reaktivitet sammenlignet med en enkeltdose på 100 mg per dag.

Den høye forekomsten av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og samtidige kardiovaskulære sykdommer, til tross for bruk av antitrombotiske legemidler, kan være assosiert med mer uttalt trombocyttreaktivitet hos disse pasientene, noe som nødvendiggjør søken etter nye trombocytthemmende midler.

En metaanalyse av ACCORD-, ADVANCE-, VADT- og UKPDS-studiene viste at intensiv glykemisk kontroll hos pasienter med type 2-diabetes ikke er ledsaget av en økt risiko for kardiovaskulære hendelser og gir en pålitelig reduksjon i risikoen for hjerteinfarkt. Den viktigste risikofaktoren for total dødelighet og kardiovaskulære hendelser hos pasienter med type 2-diabetes var utviklingen av hypoglykemi, snarere enn graden av oppnåelse av glykemiske kontrollindikatorer.

Ulike effekter av ulike orale hypoglykemiske midler på kardiovaskulær risiko ble avdekket hos pasienter med type 2 diabetes mellitus. Metformin er et mer foretrukket legemiddel for behandling av pasienter med type 2 diabetes mellitus og hjerte- og karsykdommer, da det reduserer risikoen for hjerteinfarkt betydelig. Spesiell oppmerksomhet har nylig blitt viet til muligheten for å bruke metformin hos pasienter med type 2 diabetes mellitus med ulike manifestasjoner av aterotrombose. Data er innhentet om en reduksjon i dødelighet blant pasienter med type 2 diabetes mellitus og en historie med aterotrombose under påvirkning av metformin, som kan betraktes som et sekundært forebyggende middel.

Situasjonen med påvirkningen av ulike sulfonylureapreparater på risikoen for å utvikle kardiovaskulære hendelser hos pasienter med type 2-diabetes er fortsatt kontroversiell. For pasienter med type 2-diabetes med høy kardiovaskulær risiko er glimepirid et mer foretrukket legemiddel fra denne gruppen, og ved utvikling av hjerteinfarkt kan kun gliklazid og metformin være foretrukne legemidler.

Problemet med etterlevelse av behandling hos pasienter med arteriell hypertensjon og diabetes mellitus type 2

For tiden er lav etterlevelse av anbefalinger og utilstrekkelig kontroll av målindikatorer et alvorlig problem med å redusere hyppigheten av kardiovaskulære hendelser og død hos pasienter med type 2 diabetes mellitus. Behovet for å korrigere blodtrykket, samt indikatorer for lipid- og karbohydratmetabolisme, anses som hovedretningen for å redusere kardiovaskulær risiko for pasienter med type 2 diabetes mellitus.

Ifølge en rekke studier varierer etterlevelsen av hypoglykemiske legemidler blant pasienter med type 2 diabetes mellitus fra 67 til 85 %, og av antihypertensive legemidler - fra 30 til 90 %. Problemet er å sikre langvarig bruk av statiner.

Vellykket implementering av retningslinjer for reduksjon av kardiovaskulær risiko avhenger av at leger vurderer relevante risikofaktorer, gir intervensjon og pasientopplæring. Selv om de fleste primærleger støtter konseptet med forebyggende kardiovaskulær intervensjon, er oversettelsen av evidensbasert kunnskap til klinisk praksis dårlig.

Selv når de forskrives riktig, følger ikke pasientene alltid foreskrevne medisiner. Mange pasienter gjør utilsiktede medisineringsfeil på grunn av glemsomhet. Imidlertid er forsettlig manglende etterlevelse et betydelig problem, spesielt blant de som trenger langvarig behandling. Årsaker til forsettlig manglende etterlevelse inkluderer kompleksiteten i medikamentregimet, antall medisiner (spesielt blant eldre pasienter), bekymringer om potensielle bivirkninger og en opplevd mangel på effektivitet (uten fysiske bevis på terapeutisk effekt). I tillegg spiller andre faktorer, som pasientens manglende forståelse av sykdommens art og alvorlighetsgrad og misforståelse av legens instruksjoner, også en rolle.

Problemet kompliseres ytterligere av legers undervurdering av pasientens manglende etterlevelse. Når man starter behandling hos en pasient eller overvåker effekten av terapien, bør leger alltid være oppmerksomme på dårlig pasientetterlevelse og forsøke å forbedre den. Sistnevnte kan oppnås ved å involvere pasientene i dialog og diskusjon om behovet for behandling, spesielt deres spesifikke regime, og ved å tilpasse regimet til pasientens individuelle egenskaper og livsstil.

Dermed har det de siste årene vært en økning i forekomsten av en kombinasjon av arteriell hypertensjon og type 2 diabetes mellitus, karakterisert ved en ugunstig prognose når det gjelder utvikling av makro- og mikrovaskulære komplikasjoner, generell og kardiovaskulær dødelighet. I taktikken for behandling av pasienter med arteriell hypertensjon og type 2 diabetes mellitus er hovedkravet en individualisert tilnærming både i forhold til valg av antihypertensive legemidler og valg av lipidsenkende og hypoglykemiske midler, med obligatorisk bruk av ikke-medikamentelle tiltak, som bare kan oppnås med høy aktivitet fra både legen og pasienten.

Prof. AN Korzh // International Medical Journal - nr. 4 - 2012