^

Helse

A
A
A

Eksperimentell modellering av slitasjegikt hos dyr

 
, Medisinsk redaktør
Sist anmeldt: 18.10.2021
 
Fact-checked
х

Alt iLive-innhold blir gjennomgått med medisin eller faktisk kontrollert for å sikre så mye faktuell nøyaktighet som mulig.

Vi har strenge retningslinjer for innkjøp og kun kobling til anerkjente medieområder, akademiske forskningsinstitusjoner og, når det er mulig, medisinsk peer-evaluerte studier. Merk at tallene i parenteser ([1], [2], etc.) er klikkbare koblinger til disse studiene.

Hvis du føler at noe av innholdet vårt er unøyaktig, utdatert eller ellers tvilsomt, velg det og trykk Ctrl + Enter.

CRN Pritzker (1994) definerte en eksperimentell modell for en hvilken som helst sykdom hos dyr som "homogen gruppe dyr hvori det er en arvelig, naturlig ervervet eller eksperimentelt indusert biologisk prosess er utsatt for vitenskapelig forskning, at en eller flere parametre som ligner på sykdom hos mennesker." Osteoartritt dyremodeller er nyttige for å studere utviklingen av strukturelle endringer i de felles vev for å bestemme hvordan de forskjellige risikofaktorene de initierer eller bidra til fremveksten av disse endringene, samt for å evaluere de terapeutiske tiltak anvendt. Man må huske på at osteoartritt - en sykdom ingen vev - brusk, og alle berørte felles vev, inkludert det subkondrale ben, synovium, menisk, ligamenter, periartikulære muskler og afferent nerveender som ligger både utenfor og inne i leddkapselen. De igangværende studier av farmakologiske midler på dyremodeller fokuserer hovedsakelig på deres effekt på leddbrusk. På eksperimentelle modeller er det umulig å evaluere hovedsymptomet på slitasjegikt hos mennesker - ledsmerter. På samme tid i simuleringen av osteoartritt hos dyr som ikke tar hensyn til en rekke viktige faktorer som bidrar til utvikling og progresjon av osteoartritt (for eksempel den vertikale stilling av legemet, svakhet periartikulære muskler og andre.).

Selvfølgelig er den mest åpenbare modellen av sykdommen den som har størst likhet med endringer i menneskelig artrose. De mest interessante modellene for osteoartrose hos dyr presenteres når det gjelder studier av effektiviteten av DMOAD (sykdomsmodifiserende OA-legemidler). Til tross for det faktum at en rekke stoffer i denne gruppen forhindrer eller reduserer progresjonelt indusert eller spontan slitasjegikt hos dyr, da de studerte effektene hos mennesker, viste de seg alle at de var ineffektive.

Modeller av slitasjegikt hos dyr

Modelleringsmekanisme

Type dyr

Inducerende faktor / agent

Kilde

Spontan slidgikt

Marsvin

Alder / Overvekt

Bendele AM etal., 1989

Mus STR / ORT, STR / INS

Genetisk predisposisjon

The Gupta EP et al., 1993

Dunham J. Etal., 1989 Dunham J. Etal., 1990

Svart mus C57

Genetisk predisposisjon

OkabeT., 1989 StabescyR. Et al., 1993, Takahama A. 1990 van der Kraan, PM et al., 1990

Mus

Kollagen II mutasjon

GarofaloS. Etal., 1991

Mus

Kollagen IX-mutasjon

NakataK. Etal, 1993

Hunder

Hip dysplasi

SmaleG. Etal., 1995

Primater

Genetisk predisposisjon

Alexander CJ, 1994 Carlson CS etal., 1994 ChateauvertJ.M. Etal., 1990

Kjemisk indusert slitasjegikt

Kyllinger

Jodacetat i / s *

Kalbhen DA, 1987

Kaniner

Papain inn / s

MarcelonG. Et al., 1976 CoulaisY. Et al., 1983 CoulaisY. Et al., 1984

Marsvin

Papain inn / s

TanakaH. Etal., 1992

Hunder

Chymopapain in / s

Leipold HR etal., 1989

Mus

Papain inn / s

Van der Kraan PM et al., 1989

Mus

Kollagenase inn / med

Van der Kraan PM et al., 1989

Mus

TGF-R w / s

Van den Berg WB. 1995

Kaniner

Hypertonisk NaCl-oppløsning

VasilevV. Etal .. 1992

Fysisk (kirurgisk) induksjonsvevende artrose

Hunder

Kryss av det fremre korsbåndet (ensidig)

Marshall JL etal., 1971 Brandt KD, 1994

Hunder

Kryss av det fremre korsbåndet (bilateralt)

Marshall KW. Chan AD, 1996

Kaniner

Kryss foran korsbåndet

Christensen SB, 1983 VignonE. Etal., 1991

Sau

Meniskэktomiya

Ghosh P. Etal., 1993

Kaniner

Meniskэktomiya

FamA.G. Etal., 1995 Moskowitz RW, Goldberg VM, 1987

Marsvin

Meniskэktomiya

Bendele AM, 1987

Marsvin

Mioektomiya

ArseverC.L, BoleG.G., 1986 LaytonM.W. Etal., 1987 Dedrick DK et al., 1991

Kaniner

Kontrausjon av patella

OegemaT.RJ, etal., 1993 MazieresB. Etal., 1990

Kaniner

Immobilisering

Langenskiold A. Et al., 1979 Videman Т., 1982

Hunder

Immobilisering

Howell DS et al., 1992 Ratcliffe A. Et al., 1994 Palmoski., Brandt KD, 1981

Hunder

Denervation med påfølgende kryss av det fremre korsbåndet

VilenskyJA etal., 1994

* in / s - intraarticularly.

Fysisk og kjemisk induserte modeller av osteoartrose er svært populære for tiden, men de reflekterer heller de prosesser som observeres i sekundær artrose hos mennesker enn hos idiopatiske. Et alternativ til dem er modeller av spontan slidgikt i bipedale primater og quadruped dyr.

Noen forfattere er veldig skeptiske til å modellere slitasjegikt hos dyr generelt. Så, ifølge MEJ Billingham (1998), er bruken av modeller for oppdagelsen av artrose-modifiserende legemidler "... Et dyrt eventyr".

trusted-source[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Modeller av spontan artrose

Nesten alle inavlede linjer av mus utvikler osteoartrose av varierende alvorlighetsgrad og lokalisering. Den høyeste forekomsten av slitasjegikt og sykdommens mest alvorlige sykdom er observert i STR / ORT- og STR / INS-mus. Blant STR / ORT-mus er sykdommen vanligere, den er mer alvorlig hos menn enn hos kvinner. Den primære skaden på leddbrusk utvikler seg i den mediale delen av tibia-platen. Det ble antatt at opptreden av endringer i brusken av patella går forut for miksing, men RG Evans et al (1994) og S. Collins et al (1994) fant at alle musene i denne linje bruskskader utviklet til 11 måneder, men ikke i det hele tatt påvist forskyvning patellare . De samme forfatterne fant at endringer i leddbrusk i mus STR / ort linjer ofte etter kondrocytt-osteoblastisk celle metaplasia av sener og leddbånd rundt de berørte kneledd, som angir prioriteten av disse endringene i patogenesen av osteoartritt i denne modellen. Det er mulig at den primære forkalkning av leddbånd og sener endrer mekanisk trykk på intra-artikulære strukturer og ytterligere endringer i leddbrusk reflektere et forsøk på å opprettholde normal belastning på leddet. I motsetning til modeller ved hjelp av marsvin og aper, hvis bruskdegenerering foran forandringer i det subkondrale ben i mus STR / ort linjer og STR / INS subkondrale sklerose vises senere.

Fordelen ved denne arten av slitasjegikt er den lille størrelsen på dyrene, noe som krever minimal utgift av test farmakologisk middel. Størrelsen er imidlertid også en ulempe, siden biokjemisk, patohistologisk bruskanalyse er vanskelig hos mus.

Forskning А.М. Bendele, JE Hulman (1988), A.M. Bendels og kolleger (1989), så vel som SCR Meacock et al (1990), dedikert til studiet av den naturlige historie spontan osteoartritt i marsvin, intensivert interesse i denne sykdomsmodell. Siden 13 måneders alder har alle mannlig marsvin av Dunkin Hurtley-linjen degenerasjon av leddbrusk. Lignende endringer hos kvinner synes noe senere og har en mildere karakter. I en alder av 1 år observeres et fullstendig tap av leddbrusk i lårbenets mediale kondyl og tibiaplaten. Økningen i kroppsvekten til Dunkin Hurtley marine svinene forverrer sykdomsforløpet, og en reduksjon i kroppsvekten på opptil 900 g og mindre forbedrer lungebetennelsen. I en alder av 8 uker blir endringer i subchondralbeinet allerede observert i denne modellen, dvs. Sistnevnte foregår bruskskader. Endringer i korsbåndene i kneleddene kan akselerere remodeling av beinvev.

Spontan slidgikt utvikler seg i rhesus og cynomolgus aper. En svært viktig fordel med primater over andre dyr som brukes til å lage en eksperimentell modell for slitasjegikt er biped. Sykdommen utvikler seg hos personer i mellom / alder. Tidlige histologiske funn er en fortykning av subchondralbenet med etterfølgende artikulasjon av leddbrusk i medialplaten av bollylebisk bein. Senere er lateralplaten involvert i prosessen. Det er bemerkelsesverdig at degenerasjon av leddbrusk begynner å utvikle seg bare etter at tykkelsen av subchondralben når 400 μm. Økningen i utbredelse og alvorlighetsgrad av slitasjegikt i makaques forekommer med alderen, men disse parametrene påvirkes ikke av kjønn og kroppsvekt. Hittil har modeller av slitasjegikt i primater ikke blitt brukt til å studere effektiviteten av DMOADs.

Modeller av fysisk (kirurgisk) indusert slitasjegikt

Modeller av slitasjegikt, basert på kirurgisk indusert løsning av kneleddene, endrer det mekaniske trykket på dem, brukes oftest hos hunder og kaniner. Den mest brukte modellen er skjæringspunktet mellom korsbåndet i hunder. Ved oppretting av en kirurgisk modell av slitasjegikt kaniner ved bruk av drift ved et skjæringspunkt med fjerning av korsbånd og den mediale leddbånd eller uten, delvis eller fullstendig meniskektomi, kirurgiske tåre menisk. Marsvin beskriver kirurgiske modeller av slitasjegikt, opprettet ved å krysse kors og bindestreger, delvis meniscektomi. Delvis meniskaktomi i marsvin fører til dannelse av osteofytter i 2 uker og overdreven degenerasjon av leddbrusk i 6 uker.

Inntil nylig en modell av slitasjegikt i hunder som utvikler seg etter å ha krysset den fremre korsbånd, skeptisk i fravær av ulcerasjon av brusk og betydelig progresjon av sykdommen ble observert i osteoartritt hos mennesker. JL Marshall og S. - E. Olsson (1971) fant at endringer i vev i kneleddene hos hundene var praktisk talt de samme som de som ble registrert umiddelbart etter 2 år etter operasjonen. Forfatterne foreslo at mekaniske faktorer (f.eks fibrose av leddkapselen og dannelse av osteophytes) stabilisere uordentlig når kneleddet kirurgi og forhindre ytterligere progresjon av ødeleggelse av leddbrusk. Det ble også foreslått at denne modellen betraktes som en modell for bruskskade og reparasjon, og ikke en modell for slitasjegikt. Men resultatene av forskning utført av KD Brandt et al (1991), som er lengre studert dynamikken ved en endring i vev av kneet, destabilisert ved krysningen av den fremre korsbånd, tilbakevist under forutsetning av tidligere forfattere.

SA McDevitt og kolleger (1973, 1977) fant at i de første dagene etter krysset korsbånd øker proteoglykansyntese av kondrocytter av leddbrusk. I løpet av de 64 uker etter induksjon av kirurgisk ustabilitet av kneleddet brusktykkelse var høyere enn normalt, selv om det biokjemiske, metabolske og histologiske forandringer deri tilsvarer dem i osteoartritt. Denne fortykkelse av brusk assosiert med økt syntese av proteoglykaner og deres høye konsentrasjon i leddbrusken. Ved hjelp av magnetisk resonansbilleddannelse (MPT), ME Adams og KD Brandt (1991) viste at etter å ha krysset den korsbånd brusk hypertrofi opprettholdt i 36 måneder i fremtiden er det et progressivt tap av brusk, slik at etter 45 måneder mye av leddflatene blottet brusk. Morfologisk undersøkelse av brusk gjennom 54 måneder etter operasjonen bekreftet MR resultater. Dermed er M.E. Adams og KD Brandt (1991) har vist at kirurgisk indusert ustabilitet av kneleddet hos hunder kan betraktes som en modell av OA.

Fenomenet hypertrofisk reparasjon av leddbrusk er godt illustrert av den ovenfor beskrevne modellen for artrose hos hunder. Det er imidlertid kjent at dette fenomenet er iboende ikke bare for det. Hypertrofi av leddbrusk, som var reparativ i naturen, ble først beskrevet hos pasienter med slitasjegikt EGL Bywaters (1937), og senere LC Johnson. Det er også påvist i andre modeller av osteoartritt - i kaniner etter en delvis meniskektomi (Vignon E. Et al., 1983), rhesusape bruskhypertrofi utvikler seg spontant.

Dato beskrivelse av patogenesen hovedsakelig fokuserer på det progressive "tap" av brusken, men forfatterne ofte overse sin fortykning og økt syntese av proteoglykaner, som svarer til den homeostatiske fase stabilisert osteoartritt. I denne fasen kompenserer brusk reparasjon for tapet og kan holde skjøten i funksjonell tilstand i lang tid. Men reparative vev ofte ikke kan takle sin påbudt mekanisk påkjenning som den gjør frisk artikulær brusk, noe som fører til en manglende evne til å opprettholde normal kondrocyttmatriksmetallproteaser sammensetning og redusere syntesen av proteoglykaner. Den siste fasen av slitasjegikt utvikler seg.

Studiet av Charcot artropati har ført til akselerere simuleringsmetoden av neurogen kirurgisk indusert osteoartritt. Charcot artropati er karakterisert ved alvorlig leddødeleggelse, artikulere "mus", effusjon inn i den felles, ligament ustabilitet, dannelse av nytt ben og brusk i leddet. Det generelle konsept for patogenesen ved Charcot artropati (nevrogen) er brutt, sansing av signaler fra proprioceptors og nociseptorer lemmer i sentralnervesystemet (CNS). For å akselerere utviklingen av osteoartritt indusert ved krysningen av den fremre korsbånd på hunder før kirurgi eller fjerning operere gangliyektomiyu nerve innervating skjøten, noe som fører til utseendet bruskerosjoner allerede i den første uken etter operasjonen. Interessant, den nye DMOAD diacerein viste seg å være effektive når de brukes i de langsomt progressiv neurologisk (intakte) osteoartritt-modeller, men med nevrogen akselerert slitasjegikt eksperimentelt legemiddel var ineffektiv.

Avslutningsvis skal det bemerkes at det er umulig å fullt ut vurdere identiteten til en eksperimentell modell for osteoartritt og osteoartritt hos mennesker, fordi etiologi og patogenese av de nøyaktige mekanismer for sykdommen hittil ikke blitt klarlagt. Som nevnt tidligere, er hovedformålet med anvendelse av eksperimentelle modeller på osteoartritt i dyr for å bruke dem til å evaluere effektiviteten av nye stoffer, hovedsakelig for "endre sykdom". Sannsynligheten hvordan resultatene av behandling av et dyr vil falle sammen med resultatene av den eksperimentelle farmakologiske middel i mennesker, kan heller ikke fastslås. NS Doherty et al (1998) fokuserte på de betydelige forskjeller mellom dyrearter som brukes til modellering av osteoartritt, i form av forskjellig utviklingen av patologien til forskjellige neurotransmittere, reseptorer, enzymer, noe som fører til forspent ekstrapolering av den terapeutiske aktivitet av nye legemidler som brukes i dyr til mennesker . Et eksempel er den høye effektiviteten av NSAID i modellering av inflammatorisk artritt hos gnagere. Dette har ført til en fornyet vurdering av effektiviteten av NSAIDs hos mennesker, som prostaglandiner ikke spiller en fundamental rolle i patogenesen av sykdommen, som de spiller i gnagere, og den kliniske effekten av NSAID er begrenset til behandling av symptomene i stedet for sykdommen modifikasjon.

Samtidig kan undervurdering av nye farmakologiske midler i undersøkelsen av deres effektivitet i dyremodeller føre til tap av potensielt effektive terapeutiske midler hos mennesker. For eksempel, gullsalter, penicillamin, klorokin, sulfasalazin, å ha en viss effekt ved behandling av reumatoid artritt er ikke helt effektiv i dyr, som brukes for screening anti-reumatiske midler.

I motsetning til dyr simulert respons av pasienten med slitasjegikt og osteoartritt DMOAD behandling avhenger i stor grad av kollagenase - et enzym som er antatt å være aktivt involvert i patogenesen av osteoartritt. I gnagere med simulert OA ofte finne inhibitorer av interstitiell kollagenase (kollagenase-1 eller matriks-metalloproteinase- (MMP) -1), men den homolog av human kollagenase-1 i gnagere kan ikke bli funnet, kanskje, det ikke eksisterer. Således vil spesifikke inhibitorer av human kollagenase-1 ikke utvise terapeutisk effekt hos gnagere med eksperimentell artrose. De fleste av MMP-inhibitorer er laget hittil, ikke-selektive og derfor inhiberer kollagenase-3 (MMP-13) som er involvert i patogenesen av eksperimentell osteoartritt hos gnagere. Videre har studier vist nra Beeley et al (1994), JMP Freije et al (1994), er kollagenase-3 uttrykt i humane leddbrusk i pasienter med osteoartritt, og kan spille en rolle i patogenesen av sykdommen.

Det kan antas at disse mediatorene, reseptorene eller enzymer spiller en lignende rolle i patogenesen av simulert artrose i et bestemt dyr og hos mennesker. Et eksempel er muligheten kjemotaktisk leukotrien B4, som er en human, mus og kanin er ansett for å være den samme, men aktiviteten av antagonister av den aktive substansen varierer mellom dyrearter 1000 ganger. For å unngå slike unøyaktigheter i forsøk, er det nødvendig å skape metoder som tillater undersøkelse av farmakodynamikk in vivo. For eksempel kan man studere effekten av noen stoffer på aktiviteten til eksogene enzymer eller menneskelige mediatorer. Denne teknikken har blitt anvendt V Ganu et al (1994) for å vurdere aktiviteten av MMP-inhibitorer ved å bestemme evnen av medikamenter for å hemme frigjøring av proteoglykaner fra leddbrusk etter injeksjon i human stromelezina kanin kneleddet.

Til tross for at resultatene som er oppnådd i forsøket på simulert slitasjegikt, kan føre til feil vurdering av potensiell DMOAD, spiller modellene av osteoartrose hos dyr en viktig rolle i grunnleggende studier. Den endelige avgjørelsen om effekten av farmakologiske midler ved behandling av menneskelige sykdommer kan gjøres først etter tredje fase av kliniske studier hos mennesker.

Translation Disclaimer: For the convenience of users of the iLive portal this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.