Forstyrrelse i metabolismen av forgrenede aminosyrer

Valin, leucin og isoleucin er forgrenede aminosyrer; mangel på enzymene som er involvert i metabolismen deres fører til akkumulering av organiske syrer med alvorlig metabolsk acidose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Lønnesirupsykdom

Dette er en gruppe autosomalt recessive lidelser forårsaket av mangel på én eller flere underenheter av dekarboksylasen som er aktiv i det andre trinnet av katabolismen av forgrenede aminosyrer. Selv om de er relativt sjeldne, har de en betydelig forekomst blant amish-folket og mennonittene (sannsynligvis 1/200 fødsler).

Symptomer inkluderer en karakteristisk lønnesiruplignende kroppslukt (spesielt sterk i ørevoks) og alvorlig sykdom i løpet av de første levedagene, som begynner med oppkast og sløvhet og utvikler seg til anfall, koma og død hvis den ikke behandles. Pasienter med milde former av sykdommen kan bare utvikle symptomer når de er stresset (f.eks. infeksjon, kirurgi).

Biokjemiske forandringer inkluderer markert ketonemi og acidemi. Diagnosen er basert på forhøyede plasmanivåer av forgrenede aminosyrer (spesielt leucin).

I den akutte fasen kan peritonealdialyse eller hemodialyse med samtidig intravenøs hydrering og ernæring (inkludert høydose glukose) være nødvendig. Langtidsbehandling innebærer kostholdsbegrensning av forgrenede aminosyrer; små mengder er imidlertid nødvendige for normal metabolisme. Tiamin er en kofaktor for dekarboksylering, og noen pasienter responderer på høydose tiamin (opptil 200 mg oralt én gang daglig).

Isovalerisk acidemi

Det tredje trinnet i leucinmetabolismen er omdannelsen av isovaleryl-CoA til 3-metylkrotonyl-CoA, dehydrogeneringstrinnet. Mangel på denne dehydrogenasen fører til forhøyede nivåer av isovalerinsyre, det såkalte «svette føtter»-syndromet, siden den akkumulerte isovalerinsyren lukter svette.

Symptomer i den akutte formen utvikler seg i løpet av de første levedagene og inkluderer lavt matinntak, oppkast og respirasjonssvikt, som oppstår når pasienten utvikler metabolsk acidose med dyp aniongap, hypoglykemi og hyperammonemi. Benmargssuppresjon utvikles ofte. Den kroniske intermitterende formen kan utsettes for måneder eller til og med år.

Diagnosen stilles på grunn av påvisning av forhøyede nivåer av isovalerinsyre og dens metabolitter i blod eller urin. Ved akutt behandling inkluderer intravenøs rehydrering og parenteral ernæring (inkludert høydose glukose) og tiltak for å øke utskillelsen av isovalerinsyre; glysin og karnitin kan øke utskillelsen. Hvis disse tiltakene ikke er tilstrekkelige, kan det være nødvendig med transfusjon og peritonealdialyse. Langtidsbehandling inkluderer restriksjon av leucin i kosten og fortsatt tilskudd med glysin og karnitin. Prognosen er utmerket med behandling.

Propionsyreemi

Mangel på propionyl-CoA-karboksylase, enzymet som er ansvarlig for å omdanne propionsyre til metylmalonat, fører til akkumulering av propionsyre. Symptomer oppstår i løpet av de første dagene til ukene av livet og inkluderer dårlig appetitt, oppkast og respirasjonssvikt på grunn av metabolsk acidose, hypoglykemi og hyperammonemi med et dypt aniongap. Anfall kan forekomme, og benmargssuppresjon er vanlig. Fysiologisk stress kan utløse gjentatte anfall. Pasienter kan senere utvikle mental retardasjon og nevrologisk dysfunksjon. Propionsyremi kan også være en del av lidelsen multippel karboksylasemangel, biotinmangel eller biotinidasemangel.

Diagnosen antydes av forhøyede nivåer av propionsyremetabolitter, inkludert metylsitrat og tiglat, og deres glysinkonjugater i urin og blod, og bekreftes ved å måle propionyl-CoA-karboksylaseaktivitet i leukocytter eller dyrkede fibroblaster. Akutt behandling inkluderer intravenøs hydrering (inkludert høydose glukose) og parenteral ernæring; karnitin kan være nyttig. Hvis disse tiltakene ikke er tilstrekkelige, kan peritonealdialyse eller hemodialyse være nødvendig. Langtidsbehandling inkluderer kostholdsbegrensning av forløperaminosyrer og forlengelseskjedefettsyrer og muligens fortsatt karnitintilskudd. Noen pasienter responderer på høye doser biotin, da det er en kofaktor for propionyl-CoA og andre karboksylaser.

Metylmalonsyreemi

Denne lidelsen skyldes mangel på metylmalonyl-CoA-mutase, som omdanner metylmalonyl-CoA (et produkt av karboksyleringen av propionyl-CoA) til succinyl-CoA. Adenosylkobalamin, en metabolitt av vitamin B12, er en kofaktor; mangel på dette kan også forårsake metylmalonsyreemi (samt homocystinuri og megaloblastisk anemi). Akkumulering av metylmalonsyre forekommer. Debutalder, kliniske manifestasjoner og behandling ligner på de ved propionsyreemi, bortsett fra at kobalamin i stedet for biotin kan være effektivt hos noen pasienter.