Hyper-IgM-syndrom assosiert med CD40-mangel (HIGM3): symptomer, behandling

Autosomal recessiv variant assosiert med CD40-mangel (HIGM3) er en sjelden form for hyper-IgM-syndrom (HIGM3) med en autosomal recessiv arvemåte, så langt beskrevet hos kun 4 pasienter fra 3 ubeslektede familier. CD40-molekylet er et medlem av tumornekrosefaktorreseptor-superfamilien, konstitutivt uttrykt på overflaten av B-lymfocytter, mononukleære fagocytter, dendrittiske fibre og aktiverte epitelceller.

Aktiverte T-celler uttrykker CD40L, som binder seg til CD40 på B-celler, og signaliserer dermed til B-celler at de skal syntetisere proteiner/enzymer som kreves for bytte av immunglobulinklasse og somatisk hypermutasjon. CD40-binding utløser et signal som øker B7-ekspresjonen av B-celler. Interaksjon mellom B7 og T-celleoverflatemolekylene CD28 og CTLA-4 resulterer i inkludering av et ekstra kostimulerende signal for T-celleaktivering. Selv om CD40-ligandmediert signaltransduksjon i T-celler fortsatt er kontroversiell, finnes det eksperimentelle bevis for at T-cellekostimulering etter CD40-ligand-interaksjon er nødvendig for direkte T-celleaktivering via tyrosinavhengig fosforylering av cellulære proteiner, inkludert PLC-γ.

Imidlertid er det intracellulære reseptorparet for CD40-ligand i CD4+ lymfocytter ukjent.

Symptomer

I likhet med pasienter med CD40-ligandmangel utvikler pasienter med CD40-mutasjoner sykdommen i tidlig barndom, med alvorlige kliniske manifestasjoner, inkludert opportunistiske infeksjoner, vekstsvikt og fysisk utvikling, som minner om kombinert immunsvikt. Utilstrekkelig aktivering av monocytter og dendrittiske celler i fravær av CD40 kan forklare utviklingen av opportunistiske infeksjoner hos pasienter med både CD40- og CD40L-mangel.

CD40-mangelpasienter som er identifisert til dags dato har fullstendig fravær av CD40-ekspresjon på B-lymfocytt- og monocyttoverflaten. In vitro- stimulering av B-lymfocytter med anti-CD40-antistoffer og IL-10 induserer ikke IgA- og IgG-syntese, i motsetning til den X-bundne formen av hyper-IgM-syndrom. I likhet med pasienter med XHIGM har pasienter med CD40-mangel et redusert antall IgD CD27+-minne-B-lymfocytter.

Behandling

Behandlingen inkluderer erstatningsterapi med intravenøs immunglobulin hver 3.–4. uke, profylakse mot Pneumocystis carinii-infeksjon og opprettholdelse av normal ernæringsstatus. Benmargsstamcelletransplantasjon vil sannsynligvis være mindre effektiv fordi den bare vil gjenopprette CD40-ekspresjon på hematopoietiske stamcelleavledede cellelinjer, noe som ikke vil skje for andre celler hvis normale funksjon også avhenger av CD40-ekspresjon på dem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]