Nevroblastom hos barn: årsaker, diagnose, behandling

I pediatrisk onkologi er en av de vanligste ekstrakranielle neoplasmene nevroblastom hos barn, som er en embryonal ondartet svulst i nevrale crest-nevroblaster, det vil si embryonale (umodne) nerveceller i det sympatiske nervesystemet.

Epidemiologi

Ifølge statistikk fra International Neuroblastoma Risk Group (INRG) utgjør nevroblastom omtrent 8 % av alle onkologiske sykdommer hos barn over hele verden og er den tredje hyppigste sykdommen, etter leukemi og hjernesvulster.

Ifølge andre data står nevroblastom for omtrent 28 % av alle krefttilfeller hos spedbarn. Mer enn en tredjedel av tilfellene av nevroblastom diagnostiseres hos barn under ett år; gjennomsnittsalderen for diagnose er 19–22 måneder. Mer enn 90 % av diagnostiserte tilfeller forekommer hos barn i alderen to til fem år (med en overvekt av gutter); toppforekomsten observeres i alderen to til tre år, og tilfeller hos barn over fem år utgjør mindre enn 10 %.

Fører til nevroblastomer

I studiet av årsakene til nevroblastom har forskere konkludert med at denne svulsten hos barn oppstår på grunn av sporadiske genetiske mutasjoner under embryogenese eller tidlig postnatal utvikling. Men hva som forårsaker disse genforandringene er ukjent, siden ingen påvirkning av teratogene miljøfaktorer er identifisert.

Disse svulstene kan oppstå hvor som helst, inkludert mediastinum, nakke, mage, binyrer, nyrer, ryggrad og bekken.

I sjeldne tilfeller kan nevroblastom hos spedbarn være assosiert med en arvelig mutasjon. Spesielt en mutasjon i genet for membranproteinet CD246 på kromosom 2 - enzymet tyrosinkinase ALK, som sikrer intercellulær kommunikasjon og spiller en viktig rolle i nervesystemets funksjon; i genet for proteinet PHOX2B (på kromosom 4), som er involvert i modningen av nerveceller.

Nevroblastom kan også være assosiert med nevrofibromatose type 1 i barndommen,Beckwith-Wiedemann syndrom og hyperinsulinemisk hypoglykemi (nesidioblastose-pankreatitt).

Risikofaktorer

I dag er arvelighet anerkjent som risikofaktorer for utvikling av nevroblastom hos barn - tilstedeværelsen av denne svulsten i familiens historie, samt medfødte anomalier assosiert med genmutasjoner under intrauterin utvikling. Dette gjelder spesielt for tilfeller av utvikling av flere neoplasmer i forskjellige organer.

Ingen av de eksogene faktorene som øker risikoen for denne svulsten har blitt identifisert av forskere.

Patogenesen

Mekanismen for utvikling av nevroblastomer er forårsaket av forstyrrelser i differensiering og modning av nevrale kamceller – bilaterale cellelinjer som dannes ved kantene av nevralrøret fra det ektodermale kimlaget i det menneskelige embryoet. Disse cellene migrerer (beveger seg) og differensierer til mange typer celler: sensoriske og autonome nevroner, nevroendokrine celler og celler i binyremargen, celler i kraniofacial brusk og bein, samt pigmentceller.

Ved nevroblastom modnes ikke de migrerte nevroblastene, men fortsetter å vokse og dele seg, og danner en svulst. Og patogenesen for dannelsen er assosiert med følgende genmutasjoner:

• med duplisering av deler av kromosomsekvensen eller duplisering av segmenter av LMO1-genet på kromosom 11, som koder for RBTN1-proteinet i nevrale kamceller i embryoet;
• med en endring i kopitallet til NBPF10-genet på kromosom 1q21.1, som koder for DUF1220-proteinet, som kontrollerer proliferasjonen av humane nevrale stamceller. Disse lidelsene fører enten til duplisering av dette kromosomet eller til dets sletting – fravær av deler av DNA-et;
• med endringer i tumorsuppressorgenet ATRX (på kromosom Xq21.1);
• med tilstedeværelsen av ytterligere kopier (amplifisering) av N-Myc-transkripsjonsfaktorgenet på kromosom 2, som koder for en av transkripsjonsfaktorene (DNA-bindende protein) som regulerer aktiviteten til andre gener og kontrollerer proliferasjonen av forløperceller under dannelsen av proteiner for dannelsen av vev og organer hos fosteret. Amplifisering av dette genet gjør det til et onkogen, noe som provoserer en forstyrrelse av cellesyklusen, økt celleproliferasjon og tumordannelse.

Symptomer nevroblastomer

De første tegnene på nevroblastom er uspesifikke og kan omfatte tap av appetitt (og vekttap), tretthet ved mating, feber og leddsmerter.

Kliniske symptomer avhenger av plasseringen av den primære svulsten og tilstedeværelsen av metastaser (som forekommer i 60–73 % av tilfellene).

Primært nevroblastom er svært ofte lokalisert i binyremargen, som har en lignende opprinnelse som nerveceller. Hos barn under ett år diagnostiseres binyrebarknevroblastom i 35–40 % av tilfellene. Symptomene inkluderer magesmerter, feber, vekttap, beinsmerter, anemi eller samtidig Peppers syndrom: diffus leverskade med alvorlig hepatomegali og respiratorisk distresssyndrom.

Retroperitoneal nevroblastom eller retroperitoneal nevroblastom hos barn begynner å presse på blæren eller tarmene etter hvert som det vokser, noe som kan forårsake problemer med vannlating eller avføring, hevelse i bena (hos gutter hovner pungen opp).

Nevroblastom i mediastinum hos barn (mediastinalt nevroblastom) presser ofte på vena cava superior, og dette kan forårsake hevelse i ansikt, nakke, armer og øvre del av brystet (med blårød hud med subkutane knuter). Hoste og piping i pusten, pusteproblemer (kortpustethet) eller svelgeproblemer (dysfagi) oppstår; forstørrede lymfeknuter observeres i nakken, over kragebeinet og i armhulene.

Spredning av tumorceller til benmargen fører til anemi, trombocytopeni og leukopeni med tendens til blødning.

Og med metastaser i det periorbitale området, oppstår mørke ringer eller blåmerker rundt øynene. En slik svulst kan også forårsake hodepine og svimmelhet, eksofthalmi (utbuling av øyeeplene), og på grunn av kompresjon av nerveendene - hengende øyelokk (ptose) og en reduksjon i pupillenes størrelse (miose).

Abdominalt nevroblastom eller nevroblastom i bukhulen hos barn fører til dannelse av følbare tetninger i magen, dens utspiling, tap av appetitt, forstoppelse og økt blodtrykk. En svulst som presser på ryggmargen eller nerveroten kan føre til nummenhet og svakhet i lemmene, manglende evne til å stå, krype eller gå. Hvis beinene er påvirket, kan det oppstå beinsmerter.

Ved stadium 3-4 svulst i bukhulen med lymfeknutskade, kan tumorceller komme inn i nyreparenkymet, og deretter utvikles omfattende nevroblastom i nyren hos barn, noe som fører til forstyrrelse av dens funksjoner.

Stages

• Stadium 1 nevroblastom er en primærtumor som er lokalisert og isolert til ett område av kroppen; lymfeknuter på begge sider påvirkes ikke.
• Nevroblastom stadium 2. I stadium 2A er den primære svulsten begrenset til ett område, men er stor; bilaterale lymfeknuter er ikke involvert. I stadium 2B er lymfeknutene på siden av kroppen der svulsten befinner seg positive for metastaser.
• Nevroblastom stadium 3: den primære svulsten krysser ryggmargen eller kroppens midtlinje, ensidige eller bilaterale metastaser finnes i lymfeknutene.
• Nevroblastom stadium 4: svulsten har spredt seg til fjerne lymfeknuter, benmarg, bein, lever eller andre organer. Og stadium 4S bestemmes hos barn under ett år med en lokal primærtumor, med spredning til hud, lever eller benmarg.

Det internasjonale systemet for risikoinndeling av nevroblastom (INRGSS)

INRGSS bruker bildedefinerte risikofaktorer (IDRF-er), som er faktorer som ses på bildediagnostiske tester som kan bety at en svulst vil være vanskeligere å fjerne.

INRGSS deler nevroblastomer inn i fire stadier:

• L1: Svulsten har ikke spredt seg fra der den startet og har ikke vokst til vitale strukturer. Den er begrenset til én del av kroppen, for eksempel nakken, brystet eller magen.
• L2: Svulsten har ikke spredt seg (metastasert) langt fra der den startet (for eksempel kan den ha vokst fra venstre side av magen til venstre side av brystet), men den har minst én IDRF.
• M: Svulsten har metastasert til en fjern del av kroppen (med unntak av svulster i MS-stadiet).
• MS: Metastatisk sykdom hos barn under 18 måneder, der kreften kun har spredt seg til hud, lever og/eller benmarg.

Komplikasjoner og konsekvenser

Nevroblastom er preget av komplikasjoner og konsekvenser som:

• spredning (metastase) til lymfeknuter, benmarg, lever, hud og bein;
• kompresjon av ryggmargen (som kan forårsake smerte og føre til lammelse);
• utvikling av paraneoplastisk syndrom (på grunn av virkningen av visse kjemikalier som skilles ut av svulsten, samt antigenet disialogangliosid GD2 uttrykt av cellene), som manifesterer seg ved raske ufrivillige øyebevegelser, nedsatt koordinasjon, muskelkramper og diaré;
• tilbakefall etter fullført primærbehandling (som klinisk praksis viser, har høyrisiko-nevroblastomer tilbakefall i 50 % av tilfellene).

Diagnostikk nevroblastomer

Diagnostisering av mistenkt nevroblastom hos et barn krever undersøkelse, laboratorietester og bildediagnostikk.

Blod- og urinprøver tas for katekolaminer (norepinefrin og dopamin) og homovanillin- eller vanillylmandelsyre (dannet under metabolismen av disse hormonene); en blodprøve for nevrospesifikk enolase, en enzymbundet immunosorbentanalyse (ELISA) av blodserum og en benmargsanalyse (en prøve tas ved aspirasjonspunktur). En DNA-test utføres for å bestemme mutasjoner, og en biopsi utføres for cytomorfologisk undersøkelse av tumorvevet.

Etter at biopsiprøvene er tatt, sendes de til et laboratorium hvor de undersøkes under et mikroskop av en patolog (en lege som har spesialutdanning i å identifisere kreftceller). Spesielle laboratorietester utføres også ofte på prøvene for å vise om svulsten er nevroblastom.

Hvis det er nevroblastom, kan laboratorietester også bidra til å bestemme hvor raskt svulsten kan vokse eller spre seg, samt hvilke behandlinger som kan fungere best.

Instrumentell diagnostikk visualiserer neoplasmen ved hjelp av ultralyd, røntgen, MR eller CT, PET med introduksjon av 18F-fluorodeoksyglukose eller MIBG-skanning - scintigrafi med metaiodobenzylguanidin. [ 1 ]

Differensiell diagnose

Differensialdiagnose inkluderer benign ganglioneurom, ganglioneuroblastom, rabdomyosarkom og nefroblastom.

Behandling nevroblastomer

Ved nevroblastom avhenger behandlingen av pasientens risikogruppe (stadium i tumorprosessen), tumorens lokalisering, genomiske trekk ved tumorcellene og barnets alder. Den kan omfatte overvåking, kirurgi, cellegiftbehandling, strålebehandling, immunterapi og hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

Neoadjuvant eller adjuvant (pre- eller postoperativ) kjemoterapi for nevroblastom hos barn, som all kjemoterapi for kreft, gis i kurer: legemidlet administreres i flere dager på rad, etterfulgt av en pause for at kroppen skal komme seg. Syklusene gjentas vanligvis hver tredje til fjerde uke.

Følgende medisiner (og kombinasjoner av disse) brukes: cyklofosfamid, cisplatin eller karboplatin, doksorubicin (adriamycin), vinkristin, etoposid.

Vanlige bivirkninger av cellegift inkluderer hårtap, tap av appetitt, tretthet, kvalme og oppkast, munnsår, diaré eller forstoppelse. Cellegift kan skade beinmargen og forårsake en reduksjon i antall blodceller.

Målrettet immunterapi (rettet mot tumorantigenet GD2) bruker legemidler fra gruppen av monoklonale antistoffer (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) og Naxitamab. De administreres intravenøst ved langvarig infusjon, i kombinasjon med granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor (cytokin GM-CSF) og interleukin-2.

Bivirkninger av disse legemidlene inkluderer smerter (ofte svært alvorlige), redusert blodtrykk, økt hjertefrekvens, kortpustethet (med mulig hevelse i luftveiene), økt temperatur, kvalme, oppkast og diaré, endringer i blodets cellulære og mineralske sammensetning.

For å redusere risikoen for tilbakefall av kreft etter høydose cellegift og stamcelletransplantasjon, behandles barn med høyrisiko-nevroblastom med systemiske retinoider, 13-cis-retinsyre (isotretinoin). [ 2 ]

Kirurgisk behandling av nevroblastom – fjerning av svulst, for eksempel åpen adrenalektomi eller laparoskopisk reseksjon av binyrenevroblastom; lymfektomi (fjerning av berørte lymfeknuter), osv. [ 3 ]

Ved høyrisiko nevroblastom kan strålebehandling brukes.[ 4 ]

Forebygging

Gitt årsakene til nevroblastom hos barn, kan det eneste forebyggende tiltaket være genetisk veiledning når man planlegger en graviditet. Men det bør tas i betraktning at denne svulsten bare er assosiert med arvelige mutasjoner i 1-2 % av tilfellene.

Prognose

Infantilt nevroblastom har evnen til spontan regresjon.

Prognostiske markører

• Høyrisikosvulster, samt nevroblastom hos barn i alle aldersgrupper og alle stadier (unntatt stadium 4S) – med økt uttrykk av N-MYC-genet og amplifisering av N-Myc-onkogenet – har en ugunstig prognose som påvirker forventet levealder.
• Å ha tumorceller som mangler visse deler av kromosom 1 eller 11 (kjent som 1p- eller 11q-delesjoner) har en dårligere prognose. Å ha en ekstra del av kromosom 17 (17q-forsterkning) er også assosiert med en dårligere prognose.
• Nevroblastomceller med en stor mengde DNA har en bedre prognose, spesielt for barn under 2 år.
• Nevroblastomer som har flere nevrotrofinreseptorer, spesielt nervevekstfaktorreseptoren TrkA, har en bedre prognose.

Overlevelse etter risikogruppe for barndomsonkologi (COG)

• Lavrisikogruppe: Barn i lavrisikogruppen har en 5-års overlevelsesrate på over 95 %.
• Middels risikogruppe: Barn i den mellomliggende risikogruppen har en 5-års overlevelsesrate på 90 % til 95 %.
• Høyrisikogruppe: Barn i høyrisikogruppen har en 5-års overlevelsesrate på omtrent 50 %.

Omtrent 15 % av dødsfallene knyttet til kreft hos barn skyldes nevroblastom. Sjansene for langtidsoverlevelse for denne høyrisikomaligniteten er ikke mer enn 40 %. Den totale femårsoverlevelsesraten er 67–74 %, 43 % i aldersgruppen ett til fire år, og mer enn 80 % for nevroblastom diagnostisert i det første leveåret.