Antiretroviral behandling

Beslutningen om å starte antiretroviral behandling bør tas i fellesskap av legen og pasienten. Før antiretroviral behandling foreskrives i hvert tilfelle, er det nødvendig å gjennomføre en klinisk og laboratorieundersøkelse av pasienten, bestemme kliniske indikasjoner og kontraindikasjoner, evaluere laboratorieparametere og, med tanke på innhentede data, utvikle et akseptabelt behandlingsregime. Det er ekstremt viktig å gjennomføre psykologisk forberedelse med pasienten for å sikre streng overholdelse av det valgte regimet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antiretroviral behandling: indikasjoner

Antiretroviral behandling bør igangsettes basert på laboratoriefunn, og endringer i behandling bør baseres på overvåking av parametere som plasma HIV RNA (virusmengde) og perifere CD4+ T-celletall. Disse testene er viktige for å vurdere virusreplikasjon, pasientens immunstatus og risikoen for sykdomsprogresjon. Virusmengden ble opprinnelig kun bestemt for prognostiske formål; i dag fungerer den også som en test for å vurdere pasientutfall. Tallrike observasjoner indikerer forbedrede kliniske utfall (reduksjon i dødelighet og progresjon til AIDS) med redusert virusmengde.

Det internasjonale AIDS-samfunnet holdt et spesialmøte i USA om antiretroviral behandling hos voksne, med tanke på konsensusen fra desember 1999. Dette møtet, sammenlignet med anbefalingene fra 1995, ga mer detaljert informasjon om overvåking under behandling, med tanke på definisjonen av resistens.

I tillegg ble fremveksten av nye antiretrovirale legemidler, særlig efavirenz, abakavir og amprenavir, tatt i betraktning, noe som ga grunnlag for å revidere de tidligere anbefalingene. I følge de reviderte anbefalingene er antiretroviral behandling indisert for pasienter:

• med HIV RNA-nivåer over 30 000 kopier/ml,
• CD4-lymfocyttnivå 350/ml,
• Behandling kan også anbefales for pasienter med HIV-RNA fra 5000 til 30 000 kopier/ml og CD4-lymfocyttnivåer mellom 350 og 500 x 106 ^/ l,
• Behandling kan også vurderes som indisert dersom CD4-lymfocytter er over 500 x 10'7L og HIV-RNA er fra 5000 til 30 000 kopier/ml, tatt i betraktning mulig sykdomsprogresjon hos pasienter med høy virusmengde.

Antiretroviral behandling bør kun igangsettes etter behandling av alvorlige opportunistiske infeksjoner.

I 2002 ble antiretroviral behandling (APT) foreskrevet strengere til pasienter med HIV-infeksjon (Antiretroviral therapy richtlines, International AIDS society JAMA, 2002, V. 288). I samsvar med disse anbefalingene anbefales oppstart av APT hos tidligere ubehandlede pasienter for:

• symptomatisk HIV-infeksjon,
• asymptomatisk HIV-infeksjon med CD4-celler under 200 per ml blod,
• asymptomatisk HIV-infeksjon med CD4 over 200 i tilfeller av rask nedgang eller høy virusmengde, høyere enn 50 000–100 000 RNA-kopier/ml.

I dette tilfellet tas det hensyn til risikoen for individuell toksisitet, legemiddelinteraksjoner og deres farmakokinetikk. Det legges stor vekt på pasientens interesse for legemidlet og evnen til å følge behandlingen.

Indikasjoner for oppstart av ART er akutt HIV-infeksjon og stadium III AB og C, laboratorieindikasjoner er: reduksjon i CD4-lymfocytter under 0,3x109 med en økning i konsentrasjonen av HIV RNA i blodet på mer enn 60 000 cop/ml. Hvis disse indikatorene oppdages for første gang, er det nødvendig med gjentatte undersøkelser med minst 4 ukers mellomrom for å bestemme seg for ART, mens i stadium 3 A (2B i henhold til 1999-klassifiseringen) foreskrives antiretroviral behandling i form av mono- eller diterapi. Antiretroviral behandling anbefales for CD4 under 0,2x107L (under 200 i ml). I IV (stadium V i henhold til 1999-klassifiseringen) foreskrives ikke ART.

Kvantitativ måling av HIV RNA-nivåer i plasma anbefales umiddelbart før oppstart av antiretroviral behandling og etter 4–8 ukers behandling for å vurdere den initiale effekten. De fleste pasienter opplever en rask nedgang i virusmengde (0,5–0,7 log₂, eller omtrent 3–5 ganger) i løpet av denne tiden, hvor virusmengden blir uoppdagbar (<500 RNA-kopier/ml plasma) etter 12–16 uker. Hastigheten på nedgangen i virusmengden er individuell og avhenger av mange faktorer, inkludert den initiale virusmengden og antall CB4H-celler, tilstedeværelsen av tidligere behandling (varigheten), tilstedeværelsen av opportunistiske infeksjoner og pasientens overholdelse av det valgte regimet.

Påfølgende målinger av virusmengden bør utføres hver 3.–4. måned. Hvis den dobbelt målte virusmengden fortsatt er mer enn 500 RNA-kopier/ml plasma etter 6 måneders behandling, bør antiretroviral behandling endres.

Mer sensitive metoder for å bestemme virusmengde (opptil 50 RNA-kopier/ml) er nå utviklet. Kliniske data bekrefter at en reduksjon i HIV-RNA-nivået til under 50 kopier/ml er assosiert med mer fullstendig og langvarig virussuppresjon enn med en reduksjon i HIV-RNA til 50–500 kopier/ml plasma.

Det anbefales ikke å måle virusmengden innen 4 uker etter fullført behandling for interkurrent infeksjon, symptomatisk sykdom eller etter immunisering.

For å oppnå mer pålitelige resultater bør bestemmelse av virusmengde utføres under de samme forholdene på grunn av eksisterende forskjeller mellom kommersielle tester.

Førstelinjebehandling med antiretroviral behandling: Behandlingen bør utføres med en kombinasjon av legemidler med høy antiviral aktivitet og god toleranse. Den første behandlingen bør etterlate strategiske alternativer for fremtiden, dvs. inkludere legemidler som gir minst kryssresistens.

Anbefalte opplegg: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson anbefaler DDKD4T i stedet for AZT+3TC.

For tiden planlegges en overgang til et nytt konsept for APT, basert på en rekke legemidler for å skape enklere behandlingsregimer, inkludert de der legemidler kan tas én gang daglig. Anbefalte regimer: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Bruk av enkle og effektive regimer for førstelinjebehandling kan forlenge effektivitetsperioden, dvs. redusere behovet for andrelinje HAART.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Antiretroviral behandling hos pasienter med asymptomatisk HIV-infeksjon

Til dags dato finnes det overbevisende bevis for at antiretroviral behandling er vellykket og indisert for alle pasienter med symptomatisk HIV-infeksjon, uavhengig av virusmengde og CD4+ T-celletall, men for individer med asymptomatisk HIV-infeksjon med CD4+ T-celletall > 500/ml, kan vi bare snakke om den teoretiske suksessen ved bruk av antiretrovirale midler på grunn av mangel på data om tilstrekkelig langtidsobservasjoner.

Kombinasjoner av antiretrovirale midler som brukes i dag har en uttalt antiviral effekt, men alle kan forårsake bivirkninger, komplikasjoner og interagere med andre legemidler. Derfor bør beslutningen om å foreskrive behandling til pasienter med kronisk asymptomatisk HIV-infeksjon være basert på en sammenligning av en rekke faktorer som bestemmer risikoen og fordelen av behandlingen.

Alvorlige argumenter som påvirker beslutningen om å igangsette behandling er: reell eller potensiell mulighet for å oppnå maksimal undertrykkelse av virusreplikasjon; bevaring av immunfunksjoner; forbedring av livskvalitet og forlengelse av liv; reduksjon av risikoen for medikamentresistens på grunn av tidlig undertrykkelse av virusreplikasjon; minimale toksiske effekter og legemiddelinteraksjoner.

Negative faktorer for tidlig administrering av behandling som antiretroviral terapi kan omfatte: potensielle bivirkninger av legemidlet, potensiell risiko for å utvikle tidlig legemiddelresistens, potensielle begrensninger i fremtidige behandlingsvalg, osv.

Når man skal bestemme seg for behandling for asymptomatiske pasienter, bør man ta hensyn til pasientens ønske om å starte behandling, graden av eksisterende immunsvikt bestemt av antall CD4+ T-celler, risikoen for HIV-progresjon bestemt av nivået av HIV RNA i plasma, potensiell fordel og risiko ved initial behandling, og sannsynligheten for at pasienten følger den foreskrevne behandlingsregimet.

Hvis behandling foreskrives, er det nødvendig å bruke kraftige kombinasjoner for å oppnå en reduksjon i virusmengden til et ikke-detekterbart nivå. Generelt er antiretroviral behandling indisert for alle pasienter med et CD4+ T-celletall på <500/mm3 eller et virusmengdenivå på >10 000 KonHU (bDNA), eller >20 000 kopier av RNA (RT-PCR) i 1 ml plasma.

For pasienter med asymptomatisk HIV-infeksjon finnes det imidlertid to administreringsmåter for antiretroviral behandling: den første er en terapeutisk mer aggressiv tilnærming, der de fleste pasienter bør behandles i tidlige stadier av sykdommen, gitt at HIV-infeksjon nesten alltid er progressiv; den andre er en terapeutisk mer forsiktig tilnærming, som tillater senere oppstart av antiretroviral behandling, tatt i betraktning graden av forventet risiko og nytte.

Den første tilnærmingen er basert på prinsippet om tidlig oppstart av behandling før betydelig immunsuppresjon utvikles og en uoppdagbar virusmengde oppnås. Dermed bør alle pasienter med CD4+ T-celletall mindre enn 500/ml, samt de med CD4+ T-celletall større enn 500/ml, men en virusmengde større enn 10 000 kopier (bDNA) eller 20 000 kopier (RT-PCR) i 1 ml plasma, starte antiretroviral behandling. Tidlig antiretroviral behandling kan bidra til å bevare immunkompetente celler og utvikle en tilstrekkelig immunrespons, så det anbefales at alle pasienter med primærinfeksjon forskrives antiretroviral behandling hvis mulig.

I en mer konservativ tilnærming foreskrives ikke antiretroviral behandling til pasienter med lav virusmengde og lav risiko for å utvikle HIV-sykdom med et CD4+ T-celletall på mindre enn 500/ml. I slike tilfeller fortsetter overvåking og observasjon av pasienter.

Hvis antiretroviral behandling igangsettes hos pasienter som ikke tidligere har tatt antiretrovirale legemidler, bør det startes med behandlingsregimer som innebærer å redusere virusmengden til uoppdagbare nivåer.

Basert på erfaring med antiretrovirale midler anbefales antiretroviral behandling med to nukleosid-RT-hemmere og én sterk proteasehemmer (PI). Andre alternative behandlingsregimer er mulige. Disse inkluderer to PI-er, som ritonavir og sakinavir (med én eller to NRTI-er) eller nevirapin i stedet for en PI. Dobbel PI-antiretroviral behandling med ritonavir og sakinavir uten NRTI-er undertrykker viremi under deteksjonsgrensen og er praktisk for dosering to ganger daglig. Imidlertid er ikke påliteligheten til denne kombinasjonen godt etablert, så det anbefales å legge til minst én NRTI hvis antiretroviral behandling initieres med to PI-er.

Å erstatte en PI med nevirapin eller bruke to NRTI-er alene reduserer ikke virusmengden under deteksjonsterskler like godt som to NRTI-er pluss en PI, så disse kombinasjonene bør kun brukes når strengere behandling ikke er mulig. Noen eksperter diskuterer imidlertid valget av trippelbehandling, inkludert enten en PI eller nevirapin, for pasienter som ikke tidligere har tatt antiretrovirale midler.

Andre behandlingsregimer som bruker to PI-er eller PI-er og NNRTI-er som initial behandling er for tiden i kliniske studier. Kliniske studier av to godkjente NNRTI-er, støttet av virusmengdemålinger, har vist en fordel med nevirapin fremfor delavirdin.

Det bør bemerkes at selv om 3TS er en potent NRTI i kombinasjon med andre NRTI-er, kan det oppstå situasjoner der fullstendig virussuppresjon ikke oppnås, og virusresistens mot 3TS utvikles raskt. Derfor anbefales optimal bruk av dette legemidlet i kombinasjon med tre eller flere antiretrovirale midler. Slike behandlingsregimer bør også inkludere andre antiretrovirale midler, som NNRTI-ene nevirapin og delavirdin, som resistens utvikles raskt mot.

I de senere årene har nye antiretrovirale behandlinger blitt foreslått. Disse inkluderer efavirenz (Sustiva), zidovudin og lamivudin (muligens Combivir), et annet alternativ: indinavir, zidovudin og lamivudin, samt efavirenz, d4T, ZTC).

Bruk av antiretrovirale midler som monoterapi er ikke indisert unntatt når det ikke finnes noe annet valg eller hos gravide kvinner for å forebygge perinatal infeksjon.

Ved oppstart av behandling bør alle legemidler tas samtidig, i full dose, men ved bruk av ritonavir, nevirapin og kombinasjonen av ritonavir og sakinavir bør dosene av legemidlene justeres. Det bør rettes spesiell oppmerksomhet mot interaksjoner mellom IP og andre legemidler.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Antiretroviral behandling hos pasienter med avansert HIV-infeksjon

HIV-infeksjonsstadiet hos pasienter med opportunistiske infeksjoner, avmagringssyndrom eller maligniteter anses som fremskreden. Alle pasienter med fremskreden HIV-infeksjon bør få antiretroviral behandling, men noen spesielle hensyn bør tas. Hvis en pasient har en akutt opportunistisk infeksjon eller annen komplikasjon av HIV-infeksjon, bør beslutningen om å starte behandling nøye velge antiretrovirale regimer basert på medikamenttoksisitet, aksept av den valgte behandlingen, legemiddelinteraksjoner og laboratorieavvik. Initial antiretroviral behandling bør inkludere de mest intensive regimene (to NRTI-er: én PI). Initiert antiretroviral behandling bør ikke avbrytes under en akutt opportunistisk infeksjon eller malignitet med mindre dette skyldes legemiddeltoksisitet, intoleranse eller legemiddelinteraksjoner.

Hos pasienter med HIV-infeksjon som utvikler AIDS og får komplekse kombinasjoner av antiretrovirale midler, er flere legemiddelinteraksjoner mulige, så valget bør tas med tanke på alle potensielle interaksjoner og krysstoksisitet av legemidler. For eksempel er bruk av rifampicin til behandling av aktive former for tuberkulose problematisk hos pasienter som får proteasehemmere, som påvirker metabolismen av rifampicin negativt, men som samtidig er nødvendige for effektiv undertrykkelse av virusreplikasjon hos pasienter med avansert HIV-infeksjon. Omvendt reduserer rifampicin blodkonsentrasjonen av PI-er, noe som kan gjøre det valgte regimet suboptimalt. Selv om rifampicin er kontraindisert eller ikke anbefalt for samtidig bruk med alle proteasehemmere, er bruken i reduserte doser under diskusjon.

Andre faktorer som kompliserer forløpet av avansert HIV-infeksjon inkluderer avmagringssyndrom og anoreksi, hvis tilstedeværelse hos en pasient kan svekke absorpsjonen av visse proteasehemmere og redusere effekten av behandlinger som antiretroviral terapi.

Benmargssuppresjon assosiert med AZT, samt nøytropeni forårsaket av ddC, d4T og ddl, kan forverre de direkte effektene av HIV, noe som kan føre til legemiddelintoleranse.

Hepatotoksisitet forbundet med noen proteasehemmere kan begrense bruken av disse legemidlene, spesielt hos pasienter med leverdysfunksjon.

Absorpsjon og halveringstid for noen legemidler kan endres ved samtidig bruk av antiretrovirale midler, spesielt PI-er og NNRTI-er, hvis metabolisme involverer cytokrom P450-enzymer: ritonavir, indipavir, sakinavir, nelfinavir og delavirdin hemmer det, nevirapin induserer det. Cytokrom P450-hemmere har potensial til å øke konsentrasjonene av noen legemidler som har lignende metabolske veier. Tilsetning av en cytokrom P450-hemmer kan noen ganger forbedre den farmakokinetiske profilen til utvalgte midler (f.eks. å legge til ritonavir til sakinavir) og deres antivirale effekt, men disse interaksjonene kan føre til livstruende konsekvenser, så pasienter bør informeres om alle mulige konsekvenser, og beslutningen om å foreskrive slike kombinasjoner bør avtales med pasienten.

Potent antiretroviral behandling er ofte forbundet med en viss grad av immunforsvarets bedring. I denne forbindelse kan pasienter med avansert HIV-infeksjon og subkliniske opportunistiske infeksjoner (atypiske mykobakterier eller CMV) utvikle nye immunresponser mot patogenet, og følgelig utvikle nye symptomer assosiert med endringer i immun- og/eller inflammatorisk respons. Disse fenomenene bør ikke betraktes som mislykket antiretroviral behandling. I slike tilfeller er det nødvendig å behandle opportunistiske infeksjoner parallelt med antiretroviral behandling og samtidig overvåke virusmengden.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Antiretroviral behandling for akutt HIV-infeksjon

Det er anslått at minst 50 % og muligens så mange som 90 % av personer med akutt HIV-infeksjon har minst noen symptomer på det såkalte «akutt retroviralt syndrom» og derfor er kandidater for tidlig behandling. Selv om det finnes bevis for kortsiktige behandlingseffekter på virusmengde og CD4+ T-celletall, er de langsiktige kliniske resultatene av antiretroviral behandling for primær HIV-infeksjon ukjente. Kliniske studier som er fullført hittil har vært begrenset av små utvalgsstørrelser, kort oppfølgingstid og ofte av behandlingsregimer som for tiden antas å ha suboptimal antiviral aktivitet. Imidlertid støtter disse studiene generelt synspunktet om at antiretroviral behandling er nødvendig under akutt HIV-infeksjon. Pågående kliniske studier undersøker den langsiktige kliniske effekten av mer potente behandlingsregimer.

Den teoretiske begrunnelsen for tidlig intervensjon argumenteres som følger:

• det er nødvendig å undertrykke den første "eksplosjonen" av virusreplikasjon og redusere graden av spredning av viruset i kroppen;
• det er nødvendig å redusere alvorlighetsgraden av den akutte fasen av sykdommen;
• Det er mulig at antiretroviral behandling vil påvirke virusets initiale lokalisering, noe som til slutt kan redusere sykdomsprogresjonens hastighet;
• Det er mulig at behandlingen vil redusere mutasjonsraten til virus ved å undertrykke replikasjonen deres.

Mange eksperter er enige i behandling av akutt HIV-infeksjon basert på teoretiske begrunnelser, begrensede kliniske studiedata til fordel for dette, og erfaringen til HIV-klinikere. Legen og pasienten må imidlertid være tydelige på at behandling av primær HIV-infeksjon er basert på teoretiske vurderinger, og de potensielle fordelene beskrevet ovenfor må veies mot mulige risikoer, som inkluderer:

• bivirkninger på livskvaliteten forbundet med toksiske effekter av legemidler og egenskapene ved deres administrering;
• muligheten for å utvikle medikamentresistens hvis initial antiretroviral behandling ikke effektivt undertrykker virusreplikasjon, noe som begrenser fremtidige behandlingsalternativer;
• behovet for å utføre behandling av ubestemt varighet.

Antiretroviral behandling anbefales for alle pasienter med laboratoriebevis for akutt HIV-infeksjon, inkludert tilstedeværelse av HIV-RNA i plasma, bestemt ved en sensitiv PCR-analyse, eller bDNA, i kombinasjon med HIV-serologi (HIV-antistoffer). Selv om plasma-HIV-RNA er den foretrukne diagnostiske metoden, kan p24-antigentesting være passende hvis dette ikke er tilgjengelig.

Når legen og pasienten har bestemt seg for å starte antiretroviral behandling for primær HIV-infeksjon, bør de sikte på å undertrykke HIV RNA-nivåer i plasma til under deteksjonsterskelen. Nåværende erfaring tyder på at antiretroviral behandling for akutt HIV-infeksjon bør inkludere en kombinasjon av to NRTI-er og én potent PI. De samme legemidlene som brukes til å behandle etablert HIV-infeksjon kan brukes.

Fordi:

• Det endelige målet med terapien er å undertrykke virusreplikasjon under deteksjonsterskelen,
• Fordelene med terapi er hovedsakelig basert på teoretiske betraktninger og
• Fordi langsiktig klinisk nytte ennå ikke er vist, er ethvert regime som ikke forventes å resultere i maksimal undertrykkelse av virusreplikasjon ikke akseptabelt for personer med akutt HIV-infeksjon. Ytterligere kliniske studier er nødvendige for å utforske rollen til antiretroviral behandling ved primærinfeksjon ytterligere.

Plasmatelling av HIV RNA og CD4+ celletall, samt overvåking av toksisitet i den akutte fasen av HIV-infeksjon, bør utføres i henhold til vanlige retningslinjer, dvs. ved behandlingsstart, etter 4 uker, og deretter hver 3.–4. måned. Noen eksperter mener at det ikke er nødvendig å måle HIV RNA i uke 4 for å vurdere effektiviteten av behandlingen ved akutt infeksjon, fordi virusmengden kan avta (sammenlignet med toppen) selv uten behandling.

Mange eksperter mener også at behandling, i tillegg til pasienter med akutt HIV-infeksjon, også er nødvendig for personer med bekreftet serokonversjon de siste 6 månedene. Selv om det første "utbruddet" av viremi hos infiserte voksne vanligvis forsvinner innen to måneder, er behandling på dette tidspunktet begrunnet med det faktum at virusreplikasjonen i lymfoidvev de første 6 månedene etter infeksjon fortsatt ikke er maksimalt undertrykt av immunsystemet.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Antiretroviral behandling og pauser

Noen ganger, av en eller annen grunn (uutholdelige bivirkninger, legemiddelinteraksjoner, mangel på legemiddel osv.), avbrytes antiretroviral behandling. Det finnes ingen pålitelig informasjon om hvor mange dager, uker eller måneder ett legemiddel eller hele kombinasjonen kan seponeres uten konsekvenser. Hvis det er behov for å avbryte antiretroviral behandling i en lengre periode, er det teoretisk sett bedre å seponere alle legemidler enn å fortsette behandlingen med ett eller to antiretrovirale legemidler. Denne tilnærmingen gjør det mulig å minimere risikoen for fremvekst av resistente stammer av viruset.

En pause i antiviral behandling anbefales også av innenlandske forfattere. En pause er imidlertid bare mulig med kontroll over nivået av CD4-celler og virusmengde.

Det er mye diskusjon om behandlingspauser. Noen forfattere foreslår intermitterende behandling, andre anser det som tilrådelig å ta pauser i behandlingen. Intermitterende antiretroviral behandling anbefales for de pasientene hvis HIV-RNA faller under 500 kopier per ml, pauser anses som mulige fra 3 til 6 måneder. Det er mest lovende å ta disse pausene for de pasientene hvis virusmengde er under 50 kopier per ml, og CD4 er over 300 per mm3. Dybul M et al., 2001 anbefaler følgende intermitterende behandlingsregime: zerit og lamivudin, indinavir i 7 dager, 7 dagers pause, og denne behandlingen fortsetter i ett år. Forfatterne rapporterte et positivt resultat av bruk av dette regimet. I følge Faussi, 2001, hadde pasienter på intermitterende behandling mindre uttalt lipodystrofisyndrom, og en reduksjon i totale triglyserider og kolesterol ble observert.

Deretter analyserte Dybul et al. resultatene av behandlingen av 70 pasienter som fikk behandling i 8 uker og 4 uker uten behandling (intermitterende antiretroviral behandling). Ved hver seponering av legemidlet økte virusmengden med omtrent 20 %. Antallet CD4-celler sank, men ikke signifikant. Nivået av lipider i blodet sank også. I følge de nyeste anbefalingene anbefales antiretroviral behandling over lengre tid med en virusmengde over 30–50 kopier av RNA per ml og CD4-celler under 400. Avbrudd er imidlertid mulig, men bare i en situasjon der det er en stabil undertrykkelse av virusreplikasjon og en betydelig forbedring av immunologiske parametere. Pasienter som har en historie med CD4 under 200 og har registrert opportunistiske infeksjoner, bør systematisk få medikamentell behandling uten avbrudd.

Spesielle sveitsisk-spanske studier har vist at intermitterende antiretroviral behandling hos pasienter med HIV RNA-nivåer under 400 kopier per ml og CD4 over 300 per mm3 ^, som fikk svært aktiv antiretroviral behandling i fire sykluser med 8 ukers behandling og 2 ukers pauser, var vellykket. Behandlingen ble avsluttet etter 40 uker, og pasientene fikk ikke behandling inntil og med 52 uker. Antiretroviral behandling ble imidlertid foreskrevet dersom HIV RNA-nivået i plasma økte over 5000 kopier per ml.

Multisenterstudier utført av C. Fagard (2000), Lori et al. (2000-2002) i byer i Italia og USA viste muligheten og utsiktene for pauser i antiretroviral behandling. Bruk av et kompleks av 3-4 antivirale midler kan gi en midlertidig effekt ved HAART hos kroniske pasienter med HIV-infeksjon, men kan være ledsaget av en rebound-økning i virusmengde og en reduksjon i CD4-lymfocytter. I lys av dette foreslås det å bruke legemidler som øker cellulære immun-HIV-spesifikke Th1 T-celler og nivået av gammainterferon under pauser i behandlingen.

Derfor er antiretroviral behandling med avbrudd berettiget og tilrådelig. Samtidig krever de kontrollmålinger av CD4 og virusmengde minst månedlig eller bedre etter 2 uker etter seponering av HAART.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Endring av ineffektive antiretrovirale behandlingsregimer

Antiretroviral behandling kan være ineffektiv. Det oppstår på grunn av mange omstendigheter, som initial virusresistens mot ett eller flere midler, endret absorpsjon eller metabolisme av legemidler, bivirkninger av legemiddelfarmakokinetikk på nivået av terapeutiske midler, osv.

Hovedparameteren for å vurdere det terapeutiske resultatet er virusmengden. Kliniske komplikasjoner og endringer i antall CD4+ T-celler kan utfylle virusmengdetesten for å vurdere responsen på behandlingen.

Ved behandlingssvikt er kriteriene for endring av antiretroviral behandling:

• reduksjon i HIV RNA i plasma etter 4–8 uker fra behandlingsstart med mindre enn 0,5–0,7 log|n;
• manglende evne til å redusere virusmengden til et uoppdagbart nivå innen 4–6 måneder fra behandlingsstart;
• gjenopptakelse av virusdeteksjon i plasma etter initial undertrykkelse til uoppdagbare nivåer, noe som bekrefter utviklingen av resistens;
• tredobling eller mer økning i HIV RNA i plasma;
• ikke-detekterbar viremi hos pasienter som får dobbel NRTI-kombinasjonsbehandling (pasienter som får dobbel NRTI-er og som oppnår målet om ikke-detekterbar virusmengde, har valget mellom å fortsette den behandlingen eller bytte til en behandling med høyere prioritet. Tidligere erfaring viser at flere pasienter som forblir på dobbel NRTI-behandling til slutt opplever virologisk svikt sammenlignet med pasienter som bruker behandlinger med høyere prioritet);
• vedvarende nedgang i CD4+ T-celletall bekreftet av minst to separate studier;
• klinisk forverring.

Antiretroviral behandling bør endres i tre pasientkategorier:

• personer som tar én eller to NRTI-er med påvisbar eller ikke-påvisbar virusmengde:
• personer på potent kombinasjonsbehandling, inkludert IP, med tilbakevendende nevremi etter initial undertrykkelse til udetekterbare nivåer;
• personer på kraftig kombinasjonsbehandling, inkludert AI-er, hvis virusmengde aldri har falt til uoppdagbare nivåer.

Det modifiserte regimet for alle pasienter bør undertrykke virusaktiviteten så mye som mulig; for den første kategorien mennesker er imidlertid valget av nye kombinasjoner mye bredere, siden de ikke tok IP.

Diskusjon av alternative regimer bør ta hensyn til styrken på erstatningsregimet, legemiddeltoleranse og pasientens etterlevelse av regimet.

Anbefalinger for modifisering av behandling (Retningslinjer for behandling av HIV-infeksjon hos voksne og ungdommer, US Department of Health, mai 1999).

Anbefalinger for endringer i behandlingen varierer avhengig av indikasjonene for endringene. Hvis den ønskede reduksjonen i virusmengde er oppnådd, men pasienten utvikler toksisitet eller intoleranse, bør det aktuelle stoffet erstattes med et annet stoff fra samme klasse med en annen toksisitets- og toleranseprofil. På det syvende europeiske symposiet om HIV-terapi «For Life», Budapest, 1.–3. februar 2002, var følgende problemstillinger innen HIV-behandling relevante: hva man skal gjøre etter første mislykket behandling, hvordan man velger andrelinjebehandling, og hvordan man prøver å finne et regime som kan undertrykke HIV-RNA til <50 kopier så mye som mulig. I dette tilfellet anbefales det å utføre:

• Analyse av sykehistorien – valg av antiretroviralt legemiddel basert på ekspertvurdering og standardbehandlingshensyn
• Resistensanalyse: genotypisk og/eller fenotypisk, kryssresistens.
• Nøye vurdering av toleranse/toksisitet.
• Når man bestemmer konsentrasjonen av legemidler i kroppen, bør man ta hensyn til følgende:
  • etterlevelse av behandling;
  • legemiddelinteraksjoner - IP, i kombinasjon med deres forsterkning av ritonavir, tatt i betraktning toksisitet og spesielt mitokondriell hypertoksisitet;
  • overvåking av legemiddelkonsentrasjoner;
  • farmakokinetikken til legemidler.

Dersom den ønskede reduksjonen av virusmengden er oppnådd, men pasienten har fått et ikke-prioritert regime (to NRTI-er eller monoterapi), kan den påbegynte behandlingen fortsettes under nøye overvåking av virusmengdenivået, eller et annet legemiddel kan legges til det nåværende regimet i henhold til intensive terapeutiske regimer. De fleste eksperter mener at bruk av ikke-intensive regimer ender med å mislykkes og anbefaler prioriterte regimer. Det finnes bevis som bekrefter at terapeutisk potente regimer, inkludert PI-er, mislykkes på grunn av utviklingen av kryssresistente HIV-stammer, spesielt hvis virusreplikasjonen ikke har blitt fullstendig undertrykt. Slike fenomener er mest karakteristiske for PI-klassen. Det er åpenbart at virusstammer som har blitt resistente mot en av PI-ene, blir mindre følsomme for de fleste eller alle PI-er. Dermed kan suksessen til en PI + to NNRTI-kombinasjon være begrenset, selv om alle komponenter er forskjellige fra det forrige regimet. I så fall er en endring til to PI-er mulig. Mulige kombinasjoner av to PI-er er for tiden under aktiv studie.

Endring av behandlingsregime på grunn av terapeutisk svikt bør ideelt sett innebære å erstatte alle komponenter med legemidler som ikke tidligere har blitt brukt av pasienten. Vanligvis brukes to nye NRTI-er og én ny PI, to PI-er med én eller to nye NRTI-er, eller en PI i kombinasjon med en NNRTI. Dosejusteringer kan være nødvendige på grunn av legemiddelinteraksjoner når proteasehemmere eller PI-er + NNRTI-er brukes.

Ulike antivirale behandlingsregimer er underbygget. Antiretroviral behandling - monoterapi med lokale legemidler - timazid 0,2x3 ganger, fosfazid 0,4x3 ganger daglig anbefales i de tidlige stadiene av HIV-infeksjon med et CD4-tall under 500 og/eller med en virusmengde på 20 000 til 100 000 kopier av HIV RNA. Bi-antiretroviral behandling med revers transkriptasehemmere er indisert ved kliniske manifestasjoner og ved ineffektivitet av monoterapi, tatt i betraktning CD4-celletallet og virusmengdenivået. Forfatterne anser det imidlertid mulig å foreskrive kombinasjonsbehandling kun i henhold til kliniske indikasjoner i mangel av laboratoriedata.

Den ledende forskeren på dette området, B. Gazzard (1999), maler et pessimistisk bilde av fremtidens behandling av HIV-infeksjon. Standard høyaktiv antiretroviral behandling, inkludert to NRTI-er i kombinasjon med proteasehemmere eller NNRTI-er, reduserer virusmengden til et nivå som ikke kan påvises med de mest sensitive metodene. Slik antiretroviral behandling er standarden for behandling av pasienter som ikke tidligere har fått antiretroviral behandling.

For det første sår imidlertid langsiktige, 3-årige kliniske studier tvil om behandlingens effektivitet. For det andre er kostnaden for kombinasjonsbehandling i et år ganske høy. For det tredje krever studier som inkluderer bekvemmelighet, toksisitet, farmakologiske interaksjoner, resistens og mangel på effekt nye ideer for antiretroviral behandling.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Overholdelse av HIV-behandlingsregime

Svært aktiv antiretroviral behandling har nødvendiggjort overholdelse av behandlingsregimet for å oppnå gode resultater. Konsekvensen av manglende overholdelse av det foreskrevne behandlingsregimet er risikoen for at legemidlet ikke vil ha effekt. Hovedfaren er at en utilstrekkelig dose av et antiretroviralt legemiddel på grunn av manglende overholdelse av behandlingsregimet kan føre til en økning i mengden DNA i plasmaet, utvikling av legemiddelresistens og negative konsekvenser når det gjelder sykdomsprogresjon og død. Faktorer som påvirker nøyaktigheten av legemiddelinntaket hos pasienten er:

• sykdomsstadiet, må pasienten være klar over faren som sykdommen utgjør og tro at overholdelse av behandlingsregimet vil redusere denne faren;
• Behandlingsregimet må innebære at pasienten forstår kompleksiteten, varigheten, sikkerheten og kostnadene ved behandlingsregimet som er foreslått ham;
• I forholdet mellom pasienten og helsepersonellet må legen overvåke behovet for å konsekvent følge den foreskrevne behandlingsforløpet med tanke på fordelen for pasienten og sykdomsforløpet.

Innledende antiretroviral behandling bør velges nøye med tanke på pasientens ønsker og livsstil. Involvering av en farmakolog som har detaljerte farmakologiske egenskaper ved legemidlet er ekstremt viktig. Farmasøyten bør diskutere med pasienten antall tabletter som skal tas per dag, muligheten for å velge praktiske behandlingsalternativer, nødvendigheten av å overholde intervaller mellom doser, kostholdsbehov og kostholdsrestriksjoner. Det er spesielt viktig å vurdere bivirkninger, samt muligheten for legemiddelinteraksjoner (se vedlegg). Det er også nødvendig å ta hensyn til begrensningene i oppbevaringsforholdene for legemidler. Noen legemidler oppbevares under spesielle forhold, noe som bør tas i betraktning for de som tar legemidler utenfor hjemmet. Noen pasienter har problemer med å svelge, og for dem bør legemidler i flytende form velges.

Et av de viktigste aspektene er alliansen mellom pasienten og helsepersonellet, basert på respekt for partene og ærlig informasjonsutveksling (forståelse – «compliance»). For å forbedre etterlevelsen av behandlingsregimet er det nødvendig å ta hensyn til de individuelle behovene til hver enkelt pasient, forklare de foreskrevne instruksjonene og gi påminnelser om etterlevelse av regimet og behandlingsplanen. Det anbefales å sjekke hva pasienten har husket etter hver konsultasjon. Under påfølgende observasjoner er det tilrådelig å ha nær kontakt med pasienten, muligheten til å besøke eller ringe pasienten for å avklare vanskeligheter med å ta medisiner og følge behandlingsregimet. Det er nødvendig å følge regelen: gi den beste medisinen for en gitt pasient, med tanke på hans eller hennes livsstil. En farmasøyt, som diskuterer alle problemer knyttet til medisinen som tas med pasienten, kan spille en viktig rolle og hjelpe den hiv-smittede personen med å oppnå best mulig behandlingsresultat.

Årsaker til lav etterlevelse av APT:

• problemet med pasientens psykologiske tilstrekkelighet (depresjon, rusavhengighet, psykotrope bivirkninger av legemidler),
• et betydelig antall tabletter å ta daglig (noen ganger rundt 40),
• flere doser medisiner per dag,
• vanskelige forhold for å ta medisiner forbundet med:
  • tid på dagen,
  • tilstedeværelsen, arten og tidspunktet for matinntaket,
  • tar andre medisiner,
  • særtrekkene ved administrering (for eksempel må indinavir drikkes med minst 1,5 liter væske, som med 3 doser tilsvarer 4,5 liter daglig),
  • store tabletter og kapsler,
  • ubehagelig smak av legemidler (ritonavir smaker for eksempel som en blanding av alkohol og ricinusolje),
  • alvorlige bivirkninger (spesielt fra sentralnervesystemet, lygudystrofi, hyperglykemi, melkesyreacidose, hyperlipidemi, blødning, osteoporose, utslett, etc.),
  • fortsatt bruk av narkotika.

Lav etterlevelse av terapi fører til:

• en økning i virusmengde, forverring av tilstanden og en økning i dødelighet,
• utvikling av resistens,
• en kraftig reduksjon i effektiviteten.

Utilstrekkelig etterlevelse av behandling er hovedårsaken til nedgangen i effektiviteten av ART. De vanligste årsakene til dårlig etterlevelse er: pasienter er veldig opptatte eller glemske (52 %), borte fra hjemmet (46 %), livsstilsendringer (45 %), depresjon (27 %), mangel på medisiner (20 %) osv. Det vil si at forekomsten av brudd på det foreskrevne behandlingsregimet varierer fra 23 % til 50 %. En reell måte å forbedre etterlevelsen på er å bruke enklere medikamentregimer, helst med én gang daglig administrering, for eksempel ddl (videx) 400 mg, lamivudin (epivir) 300 mg, zerit (stavudin) 1,0 per dag, osv.

Behandlingen med én daglig dose, som vist av N. Nelson (2002), er effektiv og godt tolerert. Redusering av antall tabletter forenkler administreringen, forbedrer etterlevelsen og har derfor potensiell terapeutisk suksess.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Antiretroviral behandling: bivirkninger

I henhold til klassifiseringen (Antiretrovirale retningslinjer, 2002) skilles det mellom klassespesifikke bivirkninger (karakteristiske for en legemiddelklasse) og de som er karakteristiske for spesifikke legemidler innenfor en klasse.

Klassespesifikke bivirkninger av NRTI-er: hyperlaktatemi med mulig leversteatose, i sjeldne tilfeller - lipodystrofi (Lenzon, 1997).

Klassespesifikke bivirkninger av intraperitoneale p-piller inkluderer gastrointestinale lidelser, hyperlipidemi, lipodystrofi og redusert følsomhet i perifert vev for insulin. Metabolske forstyrrelser forårsaket av intraperitoneale p-piller korrelerer med varigheten av bruken. Forstyrrelser i lipidmetabolismen kan være en risikofaktor i utviklingen av hjerte- og karsykdommer.

Tilnærminger for å redusere bivirkningene av APT: valg av legemiddelkombinasjoner med minimale bivirkninger, optimalisering av legemiddeldoser (bruk av overvåking), mulighet for behandlingsavbrudd, senere oppstart av behandling eller alternerende administrering av forskjellige regimer, bruk av nye, mindre giftige legemidler eller mindre giftige doseringsformer.

Bruk av proteasehemmere har ført til utviklingen av lipodystrofisyndrom, som kjennetegnes av en omfordeling av fettavleiringer: tap av fettvev i ansiktet og fettavleiring i magen og nakken (Buffalo hump) med brystforstørrelse, samt diabetes og risiko for hjerte- og karsykdommer. Revers transkriptasehemmere er mindre involvert i dette syndromet. Forfatteren gir en beskrivelse av dette syndromet med hensyn til annen litteraturdata. Fysiske og metabolske forstyrrelser ved lipodystrofisyndrom

A. Ett eller flere av følgende symptomer mens du tar proteasehemmere.

1. Reduksjon eller tap av fett i ansikt, armer, ben.
2. Opphopning av fett på magen, baksiden av nakken («Buffalo hump») og brystet hos kvinner.
3. Tørr hud og lepper.

B. Metabolske forstyrrelser

Hyperlipidemi er en spesifikk effekt av proteasehemmere. Varigheten av proteasehemmerbehandlingen er en betydelig risikofaktor for utvikling av metabolske forstyrrelser. Hyperkolesterolemi utvikles hos 26 % av pasientene som tok proteasehemmere i 1 år, hos 51 % etter 2 år og hos 83 % etter 3 år. Lipodystrofi utvikles hos mer enn 60 % av pasientene som tok proteasehemmere (Saag M.. 2002). Slike pasienter har økt risiko for hjerte- og karsykdommer. Symptomer er ikke en grunn til å seponere proteasehemmere. Det er nødvendig å bestemme seg for å bytte til naefavirenz eller foreskrive proteasehemmeren atazanavir, som ikke forårsaker lipopolydystrofi og til og med er i stand til å korrigere syndromet.

Legemidler for behandling av dyslipidemi:

• Statiner - hemmer kolesterolsyntesen.

Fibrater - stimulerer aktiviteten til LP-lipase. Galleabsorberende harpikser - øker fjerningen av kolesterol og lipider fra kroppen.

Lipostat (pravastatinnatrium). Hver tablett inneholder 10 eller 20 mg pravastatinnatrium. Hjelpestoffer: laktose, povidon, mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose og magnesiumstearat.

Lipostat tilhører klassen HMG-CoA-reduktasehemmere, nye hypolipidemiske midler som reduserer kolesterolbiosyntesen. Disse midlene er konkurrerende hemmere av 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A (HMG-CoA) reduktase, et enzym som katalyserer den innledende fasen av kolesterolbiosyntesen, nemlig omdannelsen av HMG-CoAM til mevalonat, som bestemmer hastigheten på prosessen som helhet.

Behandling med Lipostat bør vurderes som én komponent i en intervensjon for å håndtere flere risikofaktorer hos individer med økt risiko for aterosklerotisk karsykdom på grunn av hyperkolesterolemi.

Lipostat bør brukes i tillegg til en diett med begrenset innhold av mettet fett og kolesterol i tilfeller der responsen på diett og annen ikke-medikamentell behandling er utilstrekkelig.

Administrasjonsmåte og dosering. Før behandling med lipostat oppstart, bør pasienten foreskrives en standard diett for å senke kolesterolet. Under behandling med legemidlet bør pasienten fortsette å følge denne dietten. Anbefalt dose lipostat er 10 til 40 mg, én gang daglig før leggetid. Vanlig startdose er 10–20 mg. Hvis serumkolesterolkonsentrasjonen er betydelig forhøyet (for eksempel totalkolesterol er mer enn 300 mg/dl), kan startdosen økes til 40 mg per dag. Lipostat kan tas uavhengig av måltider, og den daglige dosen kan deles inn i flere doser. Siden maksimal effekt av den foreskrevne dosen manifesterer seg innen fire uker, bør lipidnivåene måles regelmessig i denne perioden, og dosen bør justeres deretter, tatt hensyn til pasientens respons på legemidlet og de etablerte behandlingsreglene.

Alvorlige komplikasjoner inkluderer osteopeni, osteoporose og osteonevrose. Pasienter med bein- eller leddsmerter anbefales å gjennomgå røntgenundersøkelser. Behandlingen utføres med kalsium-fosfor- og vitaminpreparater. Kirurgisk behandling er indisert for osteonekrose og patologiske frakturer.

Retningslinjer for integrert bruk av legemidler

1. Forvent avvik fra behandlingsregimet. Gå alltid ut fra at behandlingsregimet ikke vil bli fulgt.
2. Vurder behandling fra pasientens perspektiv. Helsepersonell bør forstå situasjonen til hver enkelt pasient. Legen bør være klar over pasientens forventninger, mål, følelser og synspunkter angående sykdommen og behandlingen.
3. Utvikle et partnerskap mellom pasient og lege. Ansvaret for beslutninger som tas bør deles likt mellom pasient og lege. Dette betyr at pasienten bør motta tilgjengelig og forståelig informasjon for å kunne ta tilstrekkelige beslutninger angående behandling.
4. Ta en pasientorientert posisjon. Pasienttilfredshet er hovedkriteriet. Pasientens spørsmål, ønsker og følelser bør danne utgangspunktet for terapien. Eventuelle avvik bør diskuteres.
5. Individualiser behandlingen. Alle aspekter ved terapien og alle nødvendige hjelpemidler for terapien bør diskuteres individuelt. Universelle løsninger bør unngås.
6. Involver familien i det felles arbeidet. Familie og nære venner bør involveres i behandlingsprosessen for å gi støtte. Pasienten bør få hjelp til ikke å forlate det sosiale miljøet mens han kjemper mot sykdommen.
7. Sørg for varighet og tilgjengelighet. Pasienten må være helt sikker på behandlingens varighet og tilgjengelighet.
8. Vurder tjenestene til andre sosial- og helsepersonell. En lege kan bare tilby én del av den profesjonelle hjelpen i bekjempelsen av sykdommen. Andre spesialister må involveres.
9. Gjenta alt. Det må gjøres kontinuerlige forsøk på å oppnå samarbeid innenfor det terapeutiske forholdet gjennom hele behandlingen.
10. Ikke gi opp. Spørsmålet om etterlevelse er ekstremt komplekst og mangesidig. Holdningen til sykdom og død er et grunnleggende tema i livet, spesielt i forholdet mellom lege og pasient. Bare i et nært og konstant samarbeid kan lege og pasient oppnå suksess.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]