Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom

Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS) er en sykdom som er forårsaket av medfødte defekter i Fas-mediert apoptose. Den ble beskrevet i 1995, men siden 1960-tallet har en sykdom med en lignende fenotype vært kjent som CanaLe-Smith syndrom.

Sykdommen er karakterisert av kronisk ikke-malign lymfoproliferasjon og hypergammaglobulinemi, som kan kombineres med ulike autoimmune lidelser.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogenesen

Apoptose, eller fysiologisk celledød, er en av de viktigste mekanismene for å opprettholde kroppens homeostase. Apoptose utvikler seg som et resultat av aktivering av ulike signalmekanismer. Apoptose mediert av aktivering av Fas-reseptorer (CD95) under deres interaksjon med den tilsvarende liganden (Fas-ligand, FasL) spiller en spesiell rolle i reguleringen av hematopoiesesystemet og immunsystemet. Fas er tilstede på ulike hematopoietiske celler; høy ekspresjon av Fas-reseptoren er karakteristisk for aktiverte lymfocytter. Fasl uttrykkes hovedsakelig av CD8+ T-lymfocytter.

Aktivering av Fas-reseptoren innebærer en rekke sekvensielle intracellulære prosesser som resulterer i desorganisering av cellekjernen, denaturering av DNA og endringer i cellemembranen som fører til at den brytes ned i en rekke fragmenter uten frigjøring av lysosomale enzymer i det ekstracellulære miljøet og uten å indusere betennelse. En rekke enzymer kalt caspaser, inkludert caspase 8 og caspase 10, deltar i overføringen av det apoptotiske signalet til kjernen.

Fas-mediert apoptose spiller en viktig rolle i elimineringen av celler med somatiske mutasjoner, autoreaktive lymfocytter og lymfocytter som har oppfylt sin rolle i den normale immunresponsen. Svekket T-lymfocytt-apoptose fører til ekspansjon av aktiverte T-celler, samt såkalte dobbeltnegative T-lymfocytter som uttrykker T-cellereseptoren med a/b-kjeder (TCRa/b), men verken har CD4- eller CD8-molekyler. Defekt programmert B-celledød i kombinasjon med økte interleukin 10 (IL-10)-nivåer fører til hypergammaglobulinemi og økt overlevelse av autoreaktive B-lymfocytter. Kliniske konsekvenser inkluderer overdreven akkumulering av lymfocytter i blodet og lymfoide organer, økt risiko for autoimmune reaksjoner og tumorvekst.

Til dags dato er det identifisert flere molekylære defekter som fører til apoptosesvikt og utvikling av ALL. Dette er mutasjoner i Fas-, FasL-, caspase 8- og caspase 10-genene.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomer autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

ALPS er preget av stor variasjon i spekteret av kliniske manifestasjoner og alvorlighetsgraden av forløpet, og alderen på klinisk manifestasjon kan også variere avhengig av alvorlighetsgraden av symptomene. Det er kjente tilfeller av debut av autoimmune manifestasjoner i voksen alder, da ALPS ble diagnostisert. Manifestasjoner av lymfoproliferativt syndrom er tilstede fra fødselen av i form av en økning i alle grupper av lymfeknuter (perifere, intrathorakale, intraabdominale), en økning i størrelsen på milten og ofte leveren. Størrelsen på lymfoide organer kan endre seg i løpet av livet, noen ganger observeres økningen deres ved interkurrente infeksjoner. Lymfeknutene har en normal konsistens, noen ganger tette; smertefrie. Det er kjente tilfeller av alvorlige manifestasjoner av hyperplastisk syndrom, som imiterer lymfom, med en økning i perifere lymfeknuter, noe som fører til deformasjon av nakken, hyperplasi av de intrathorakale lymfeknutene opp til utvikling av kompresjonssyndrom og respirasjonssvikt. Lymfoide infiltrater i lungene er beskrevet. Imidlertid er manifestasjonene av hyperplastisk syndrom i mange tilfeller ikke så dramatiske, og de forblir ubemerket av leger og foreldre. Graden av splenomegali er også ganske variabel.

Sykdommens alvorlighetsgrad bestemmes hovedsakelig av autoimmune manifestasjoner som kan utvikle seg i alle aldre. Oftest forekommer ulike immunhemopatiformer - nøytropeni, trombocytopeni, hemolytisk anemi, som kan kombineres i form av to- og trelinjers cytopeni. En enkelt episode med immuncytopeni kan forekomme, men de er ofte kroniske eller tilbakevendende.

Andre, sjeldnere autoimmune manifestasjoner kan omfatte autoimmun hepatitt, leddgikt, sialadenitt, inflammatorisk tarmsykdom, erythema nodosum, pannikulitt, uveitt og Guiltain-Barré syndrom. I tillegg kan man observere forskjellige hudutslett, hovedsakelig urtikarielt, subfebrilt eller med feber uten sammenheng med en infeksjonsprosess.

Pasienter med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom har økt forekomst av ondartede svulster sammenlignet med den generelle befolkningen. Tilfeller av hemoblastoser, lymfomer og solide svulster (lever- og magekreft) er beskrevet.

[ 8 ]

Skjemaer

I 1999 ble det foreslått en arbeidsklassifisering av autoimmunt lymfoproliferativt syndrom basert på typen apoptosedefekt:

• ALP5 0 - fullstendig mangel på CD95, som følge av en homozygot nullmutasjon (homozygot nuLl-mutasjon) i Fas/CD95-genet;
• ALPS I - defekt i signaltransduksjon gjennom Fas-reseptoren.
  • I dette tilfellet er ALPS la en konsekvens av en defekt i Fas-reseptoren (heterozygot mutasjon i Fas-genet);
  • ALPS lb er en konsekvens av en defekt i Fas-liganden (FasL) assosiert med en mutasjon i det tilsvarende genet - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic er resultatet av en nylig identifisert homozygot mutasjon i FA5LG/CD178-genet;
• ALPS II - en defekt i intracellulær signaloverføring (mutasjon i caspase 10-genet - ALPS IIa, i caspase 8-genet - ALPS IIb);
• ALPS III - molekylær defekt ikke identifisert.

Type arv

ALPS type 0, en fullstendig mangel på CD95, er beskrevet hos bare noen få pasienter. Siden heterozygote familiemedlemmer ikke har ALPS-fenotypen, er et autosomalt recessivt arvemønster foreslått. Imidlertid er upubliserte data fra en familie med ALPS type 0 ikke helt i samsvar med denne antagelsen. Forskere har funnet ut at mange, om ikke alle, mutasjoner er dominante, og at når de er homozygote, resulterer de i en mer alvorlig sykdomsfenotype.

Ved ALPS type I er arvemønsteret autosomalt dominant, med ufullstendig penetrans og variabel ekspressivitet. Spesielt ved ALPS1a er det beskrevet tilfeller av homozygositet eller kombinert heterozygositet, der ulike mutasjoner av Fas-genet bestemmes i begge alleler. Disse tilfellene ble karakterisert av et alvorlig forløp med prenatal eller neonatal manifestasjon (føtal hydrops, hepatosplenomegali, anemi, trombocytopeni). I tillegg ble det funnet en korrelasjon mellom alvorlighetsgraden av kliniske symptomer og typen mutasjon i Fas-genet; et mer alvorlig forløp er karakteristisk for en mutasjon i det intracellulære domenet. Totalt er mer enn 70 pasienter med ALPS la beskrevet over hele verden. FasL-mutasjonen ble først beskrevet hos en pasient med kliniske manifestasjoner av systemisk lupus erythematosus og kronisk lymfoproliferasjon. Den ble kategorisert som ALPS lb, selv om fenotypen ikke fullt ut oppfylte kriteriene for klassisk autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (dobbeltnegative T-celler og splenomegali var fraværende). Den første homozygote mutasjonen A247E i FasL-genet (ekstracellulært domene) ble beskrevet nylig, i 2006, av Del-Rey M et al. hos en pasient med ikke-letal ALPS, noe som indikerer en viktig rolle for det terminale domenet til FasL C0OH i Fas/FasL-interaksjonen. Forfatterne foreslår å inkludere ALPS Ic-undergruppen i den nåværende klassifiseringen av autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

ALPS type II arves autosomalt recessivt, og mange pasienter med denne typen sykdom har typisk klinisk og immunologisk ALPS, inkludert svekket Fas-mediert apoptose, der både caspase 8 (involvert i de tidlige stadiene av intercellulær signalering på nivået av TCR- og BCR-interaksjoner) og caspase 10 (involvert i den apoptotiske kaskaden på nivået av alle kjente reseptorer som induserer lymfocyttapoptose) er involvert.

Mer enn 30 pasienter hadde et moderat klinisk bilde av ALPS, inkludert hypergammaglobulinemi og forhøyede nivåer av dobbeltnegative T-celler i blodet, og aktiverte lymfocytter fra pasienter med ALPS type III (som dette syndromet ble kalt) viste normal aktivering av den Fas-medierte signalveien in vitro, og ingen molekylære defekter ble funnet. Det er mulig at sykdommen er forårsaket av forstyrrelser i andre apoptotiske signalveier, slik som de som medieres av Trail-R, DR3 eller DR6. Av interesse er observasjonen av R. Qementi av N252S-mutasjonen i perforin-genet (PRF1) hos en pasient med ALPS type III, som hadde en signifikant reduksjon i NK-aktivitet. Forfatteren bemerker at den signifikante forskjellen mellom hyppigheten av N252S-deteksjon hos pasienter med ALPS (2 av 25) og hyppigheten av deteksjon i kontrollgruppen (1 av 330) antyder en sammenheng med utviklingen av ALPS i den italienske befolkningen. På den annen side bemerker F. Rieux-Laucat at han oppdaget denne varianten av PRF1-mutasjonen hos 18 % av friske individer og hos 10 % av pasienter med ALPS (upubliserte data). I tillegg fant han, sammen med N252S-polymorfismen, en mutasjon av Fas-genet hos en pasient med ALPS og hans friske far, noe som ifølge F. Rieux-Laucat indikerer at den heterozygote mutasjonen N252S i perforin-genet, beskrevet noe tidligere av R. Qementi hos en pasient med ALPS (Fas-mutasjon) og storcellet B-lymfom, ikke er patogen. Dermed er spørsmålet om årsakene til ALPS type III fortsatt åpent i dag.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostikk autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

Et av tegnene på lymfoproliferativt syndrom kan være absolutte lymfocytter i perifert blod og benmarg. Lymfocyttinnholdet øker på grunn av B- og T-lymfocytter, i noen tilfeller - bare på grunn av en av subpopulasjonene,

En økning i innholdet av dobbeltnegative lymfocytter med CD3+CD4-CD8-TCRa/b-fenotypen i perifert blod er karakteristisk. Disse samme cellene finnes i benmarg, lymfeknuter og lymfocytiske infiltrater i organer.

Redusert uttrykk av CD95 (Fas-reseptor) på lymfocytter er ikke et diagnostisk kriterium for autoimmunt lymfoproliferativt syndrom, siden nivået kan forbli innenfor normalområdet ved noen Fas-defekter med mutasjon i det intracellulære domenet, så vel som ved ALPS type II og III.

Et typisk tegn på autoimmunt lymfoproliferativt syndrom er hyperimmunoglobulinemi, som skyldes en økning i nivået av både alle og individuelle klasser av immunoglobuliner. Graden av økning kan variere.

Det finnes isolerte tilfeller av autoimmunt lymfoproliferativt syndrom med hypoimmunoglobulinemi, hvis natur er uklar. Immunsvikt er mer typisk for pasienter med ALPS IIb, selv om det også er beskrevet ved ALPS type 1a.

Pasienter kan ha ulike autoantistoffer: antistoffer mot blodceller, ANF, antistoffer mot naturlig DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antistoffer mot koagulasjonsfaktor VIII.

Forhøyede serumtriglyserideminivåer er rapportert hos pasienter med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom; hypertriglyseridemi antas å være sekundært til økt produksjon av cytokiner som påvirker lipidmetabolismen, spesielt tumornekrosefaktor (TNF). Signifikante økninger i TNF-nivåer finnes hos de fleste pasienter med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom. Hos noen pasienter korrelerer hypertriglyserideminivåene med sykdomsforløpet og øker under eksaserbasjoner.

Behovet for differensialdiagnostikk ved maligne lymfomer bestemmer indikasjonene for åpen biopsi av lymfeknuten. Morfologisk og immunhistokjemisk undersøkelse av lymfeknuten avslører hyperplasi av de parakortikale sonene og i noen tilfeller follikler, infiltrasjon av T- og B-lymfocytter, immunoblaster, plasmaceller. I noen tilfeller finnes histiocytter. Lymfeknutens struktur er vanligvis bevart, i noen tilfeller kan den være noe visket ut på grunn av uttalt blandet cellulær infiltrasjon.

Hos pasienter som har gjennomgått splenektomi for kroniske immunhematopatier, påvises blandet lymfoid infiltrasjon, inkludert celler fra den dobbeltnegative populasjonen.

En spesifikk metode for å diagnostisere autoimmunt lymfoproliferativt syndrom er studiet av apoptose av perifere mononukleære celler (PMN) hos pasienten in vitro, med induksjon av monoklonale antistoffer mot Fas-reseptoren. Ved ALPS er det ingen økning i antall apoptotiske celler når PMN inkuberes med anti-FasR-antistoffer.

Molekylære diagnostiske metoder tar sikte på å identifisere mutasjoner i Fas-, caspase 8- og caspase 10-genene. Ved normale resultater av PMN-apoptose og tilstedeværelse av et fenotypisk bilde av ALPS, er en studie av FasL-genet indisert.

[ 11 ], [ 12 ]

Differensiell diagnose

Differensialdiagnose av autoimmunt lymfoproliferativt syndrom utføres med følgende sykdommer:

• Infeksjonssykdommer (virusinfeksjoner, tuberkulose, leishmaniasis, etc.)
• Ondartede lymfomer.
• Hemofagocytisk lymfohistiocytose.
• Lagringssykdommer (Gauchers sykdom).
• Sarkoidose.
• Lymfadenopati ved systemiske bindevevsinfeksjoner.
• Andre immunsvikttilstander (vanlig variabel immunsvikt, Wiskott-Aldrich syndrom).

Behandling autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

Ved isolert lymfoproliferativt syndrom er behandling vanligvis ikke nødvendig, bortsett fra i tilfeller av alvorlig hyperplasi med mediastinalt kompresjonssyndrom og utvikling av lymfoide infiltrater i organer. I dette tilfellet brukes immunsuppressiv behandling (glukokortikoider, ciklosporin A, cyklofosfamid).

Behandling av autoimmune komplikasjoner utføres i henhold til de generelle prinsippene for behandling av de tilsvarende sykdommene - ved hemopatier foreskrives (metyl)prednisolon i en dose på 1-2 mg/kg, eller i pulsbehandlingsmodus med påfølgende overgang til vedlikeholdsdoser; ved utilstrekkelig eller ustabil effekt brukes en kombinasjon av kortikosteroider med andre immunsuppressive midler, for eksempel: mykofenolatmofetil, ciklosporin A, azatioprin, monoklonale antistoffer mot anti-CD20 (rituximab). Terapi med høye doser intravenøst immunglobulin (IVIG) gir som regel en utilfredsstillende eller ustabil effekt. På grunn av tendensen til kronisk eller tilbakevendende forløp er langvarig behandling med vedlikeholdsdoser nødvendig, som velges individuelt. Ved utilstrekkelig effekt av medikamentell behandling og behov for høye doser medikamenter, kan splenektomi være effektivt.

Ved alvorlig forløp eller forventet progresjon av sykdommen er hematopoietisk stamcelletransplantasjon indisert, men erfaring med transplantasjon ved autoimmunt lymfoproliferativt syndrom er begrenset på verdensbasis.

Prognose

Prognosen avhenger av sykdommens alvorlighetsgrad, som oftest bestemmes av alvorlighetsgraden av autoimmune manifestasjoner. Ved alvorlige, terapiresistente hemopatier er et ugunstig utfall sannsynlig.

Med alderen kan alvorlighetsgraden av lymfoproliferativt syndrom avta, men dette utelukker ikke risikoen for manifestasjon av alvorlige autoimmune komplikasjoner. Uansett bidrar en adekvat prognose til å utvikle en optimal terapeutisk tilnærming til hver pasient.

[ 13 ]