Immundysreguleringssyndrom, polyendokrinopatier, enteropatier (IPEX)

Immunodysregulering, polyendokrinopati og enteropati (X-bundet - IPEX) er en sjelden, alvorlig lidelse. Den ble først beskrevet for over 20 år siden i en stor familie der kjønnsbundet arv ble identifisert.

Patogenesen til X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati

Det har blitt vist at IPEX utvikles som et resultat av svekket regulering av CD4+ cellefunksjoner i form av økt T-celleaktivitet og cytokinhyperproduksjon. IPEX-modellen er "Scurfy"-mus (sf). Sykdommen hos dem er X-bundet og er karakterisert av hudlesjoner, utviklingsforsinkelse, progressiv anemi, trombocytopeni, leukocytose, lymfadenopati, hypogonadisme, infeksjoner, diaré, tarmblødning, kakeksi og tidlig død. Immunologiske studier har avdekket økt CD4+ celleaktivitet, hyperproduksjon av cytokiner (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y og TNF-a). I 2001 ble en mutasjon i f0xp3-genet oppdaget hos mus. Dette genet koder for scurfinproteinet, som er involvert i reguleringen av gentranskripsjon.

F0xp3-genet som er ansvarlig for IPEX-utvikling er kartlagt til Xp11.23-Xq13.3 nær WASP-genet. Det uttrykkes spesifikt av CD4+CD25+ regulatoriske T-celler. Mutasjoner i dette genet er identifisert hos pasienter med IPEX.

Normalt sett gjennomgår autoreaktive T- og B-celler rask eliminering under modning. Sammen med passive mekanismer for selvtoleranse deltar regulatoriske CD4+ T-celler (T-celler) i denne prosessen, og opprettholder perifer selvtoleranse ved å undertrykke aktiveringen og ekspansjonen av autoreaktive T-lymfocytter. De fleste CD4+ T-celler uttrykker konstitusjonelt CD25.

F0xp3-genet som koder for scurfin-proteinet, som hemmer transkripsjon, uttrykkes spesifikt på CD25+ CD4+ T-celler i thymus og periferi. CD25+ CD4+ T-celler er en populasjon av funksjonelt modne lymfocytter som gjenkjenner et bredt spekter av "selv"- og "fremmede" antigener. Fraværet av T-celler i thymus fører til utvikling av autoimmune sykdommer. Det har blitt vist at CD25+ CD4+ T-celler i perifert blod uttrykker f0xp3 og er i stand til å undertrykke aktiveringen og ekspansjonen av andre T-celler. Aktivering av CD25-CD4+ T-celler gjennom TCR-stimulering induserer f0xp3-ekspresjon, og f0xp3+ CD25-CD4+ T-celler har samme undertrykkende aktivitet som CD25+ CD4+ T-celler. CD25-Tr-celler kan bli CD25+ ved antigenstimulering.

Symptomer på X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati

De viktigste symptomene på X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati er endokrinopati, cøliaki-negativ enteropati, eksem, autoimmun hemolytisk anemi. Kliniske manifestasjoner utvikler seg vanligvis i den perinatale perioden eller de første månedene av livet. Isolerte tilfeller av "sen debut" av IPEX (etter det første leveåret og til og med hos voksne) er beskrevet.

Vanligvis er de første symptomene på X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati diabetes mellitus type 1 og enteropati, representert ved sekretorisk diaré eller ileus. Hos pasienter med diabetes er det vanskelig å oppnå en tilstand av euglykemi til tross for bruk av insulin. Årsaken til diabetes ved IPEX er ødeleggelse av øyceller på grunn av betennelse, og ikke deres agenesi, som tidligere antatt. Diaré utvikler seg noen ganger før starten av mating, og øker alltid ved mating, noe som ofte fører til umulighet av enteral ernæring. Bruk av agliadin-diett er i de fleste tilfeller ineffektiv. Diaré er ofte ledsaget av tarmblødning.

Andre kliniske symptomer på X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati, forekommer hovedsakelig hos pasienter over tre år. Som nevnt ovenfor inkluderer disse eksem (eksfoliativ eller atopisk dermatitt), trombocytopeni, Coombs-positiv hemolytisk anemi, autoimmun nøytropeni, lymfadenopati og hypotyreose. Hos pasienter uten diabetes mellitus utvikles ofte polyartritt, astma, ulcerøs kolitt, membranøs glomerulonefropati og interstitiell nefritt, sarkoidose og perifer polynevropati.

Infeksiøse manifestasjoner (sepsis, inkludert kateterassosiert sepsis, peritonitt, lungebetennelse, septisk artritt) er ikke alltid en komplikasjon av immunsuppressiv behandling. De viktigste infeksjonspatogenene er Enterococcus og Staphylococcus aureus. Årsakene til økt mottakelighet for infeksjoner kan være immunforstyrrelser og/eller nøytropeni. Tilstedeværelsen av enteropati og hudlesjoner bidrar til infeksjon.

Vekststans kan begynne før fødselen, og kakeksi er et vanlig trekk ved IPEX-syndrom. OCA utvikler seg på grunn av flere årsaker: enteropati, dårlig kontrollert diabetes mellitus, økt cytokinfrigjøring.

De vanligste dødsårsakene hos pasienter er blødning, sepsis, ukontrollert diaré og komplikasjoner av diabetes. Dødelige utfall er ofte forbundet med vaksinasjon, virusinfeksjoner og andre eksogene immunstimulerende effekter.

Laboratoriefunn av X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati

CD4+/CD8+-forholdet i perifere blod-T-lymfocyttsubgrupper er normalt hos de fleste pasienter. Antallet HLA-DR+ og CD 25+ T-celler er økt. Den proliferative responsen til lymfocytter på mitogener er noe redusert eller normal. Stimulering av lymfocytter med mitogener in vitro fører til økt uttrykk av IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 og redusert uttrykk av INF-y. Hos de fleste pasienter er serumimmunoglobulinkonsentrasjonene IgA, IgG og IgM normale, bare i isolerte tilfeller ble hypogammaglobulinemi, redusert produksjon av spesifikke antistoffer etter vaksinasjon og redusert proliferativ aktivitet av T-celler påvist. IgE-konsentrasjonen er økt. Eoinofili påvises ofte. Autoantistoffer finnes hos de fleste pasienter; disse er antistoffer mot pankreatiske øyceller, insulin, glutaminsyredekarboksylase (GAD), glatt muskulatur, erytrocytter, tarmepitel, gliadin, nyreantigener, skjoldbruskkjertelhormoner og keratinocytter.

Histologisk undersøkelse avslører atrofi av tarmslimhinnen, infiltrasjon av lamina propria og submukosallaget av inflammatoriske celler. Inflammatorisk infiltrasjon er tilstede i mange organer. I bukspyttkjertelen - betennelsesfokus og en reduksjon i antall eller fravær av øyceller; i leveren - kolestase og fettdegenerasjon; i huden - infiltrasjon av immunceller og endringer karakteristiske for psoriasisdysplasi; i nyrene - tubulointerstitiell nefritt, fokal tubulær aplasi, membranøs glomerulopati og granulære immunavleiringer i basalmembranene i glomeruli og tubuli.

Behandling av X-bundet immun dysreguleringssyndrom, polyendokrinopati og enteropati

Kronisk immunsuppressiv behandling, inkludert ciklosporin A, takrolimus, kortikosteroider, infliksimab og rituksimab, har en positiv effekt hos noen pasienter. Langvarig bruk av takrolimus er begrenset på grunn av toksisitet. I de fleste tilfeller, til tross for behandling, fortsetter sykdommen å utvikle seg jevnt.

Stamcelletransplantasjon har bare blitt utført på et fåtall pasienter, og de tilgjengelige resultatene lar oss ikke bedømme effektiviteten ved IPEX-syndrom.