Diagnostisering av monogene lidelser

Monogene defekter (bestemt av ett gen) observeres oftere enn kromosomale. Diagnose av sykdommer starter vanligvis med analyse av kliniske og biokjemiske data, probandens stamtavle (personen der defekten først ble oppdaget) og arvemåte. Monogene sykdommer kan ha autosomalt dominante, autosomalt recessive og X-bundne arvemåter. For tiden er mer enn 4000 monogene lidelser identifisert.

Autosomalt dominante lidelser. Dominante lidelser er arvelige sykdommer som manifesterer seg i en heterozygot tilstand, dvs. i nærvær av bare ett unormalt gen (mutant allel). Følgende trekk er karakteristiske for sykdommer med en autosomalt dominant arvetype.

• Hver berørt person har én berørt forelder (med unntak av mutasjoner som oppsto de novo ).
• En berørt person som er gift med en frisk ektefelle har i gjennomsnitt halvparten av barna syke og den andre halvparten friske.
• De friske barna til den berørte personen har friske barn og barnebarn.
• Menn og kvinner rammes med like stor hyppighet.
• Sykdommen manifesterer seg i hver generasjon.

Autosomalt recessive lidelser manifesterer seg klinisk kun i homozygot tilstand, det vil si i nærvær av en mutasjon i begge allelene til et gitt genetisk lokus. Følgende trekk er karakteristiske for sykdommer med en autosomal recessiv arvemåte.

• Fødsel av et sykt barn av fenotypisk friske foreldre betyr at far og mor er heterozygote for det patologiske genet [en fjerdedel av barna deres vil bli rammet (homozygoter for det patologiske genet), tre fjerdedeler vil være friske (to fjerdedeler heterozygoter, en fjerdedel homozygoter for det normale genet)].
• Hvis en person med en recessiv sykdom gifter seg med en person med normal genotype, vil alle barna deres være fenotypisk friske, men heterozygote for det patologiske genet.
• Hvis en syk person og en heterozygot bærer gifter seg, vil halvparten av barna deres være syke og halvparten vil være friske, men heterozygote for det patologiske genet.
• Hvis to personer med samme recessive sykdom gifter seg, vil alle barna deres bli syke.
• Menn og kvinner rammes med like stor hyppighet.
• Heterozygote individer er fenotypisk normale, men bærer én kopi av det mutante genet.

X-bundne lidelser. Siden de defekte genene er lokalisert på X-kromosomet, varierer de kliniske manifestasjonene og alvorlighetsgraden av sykdommen hos menn og kvinner. Kvinner har to X-kromosomer, så de kan være heterozygote eller homozygote for det mutante genet, derfor avhenger sannsynligheten for å utvikle sykdommen hos dem av dens recessivitet/dominans. Menn har bare ett X-kromosom, så hvis de arver et patologisk gen, utvikler de sykdommen i alle tilfeller, uavhengig av recessiviteten eller dominansen til det defekte genet.

Følgende trekk er karakteristiske for X-bundet dominant arv.

• Berørte menn overfører sykdommen til alle døtrene sine, men ikke til sønnene sine.
• Heterozygote kvinner overfører sykdommen til halvparten av barna sine, uavhengig av kjønn.
• Homozygote kvinner overfører sykdommen til alle barna sine.

Følgende trekk er karakteristiske for X-bundet recessiv arv.

• Nesten utelukkende menn er rammet.
• Mutasjonen overføres alltid gjennom en heterozygot mor som er fenotypisk frisk.
• En syk mann overfører aldri sykdommen til sønnene sine.
• Alle døtre til en berørt mann vil være heterozygote bærere.
• En kvinnelig bærer overfører sykdommen til halvparten av sønnene sine, ingen av døtrene hennes vil bli syke, men halvparten av dem vil være bærere.

Direkte og indirekte DNA-diagnostikk brukes til å diagnostisere monogene arvelige sykdommer. Direkte diagnostiske metoder er bare mulige for klonede gener med en kjent nukleotidsekvens av fulllengdes kode-DNA. Ved bruk av direkte metoder (DNA-prober, PCR) er objektet for molekylær analyse selve genet, eller mer presist, mutasjonen av dette genet, hvis identifisering er hovedmålet med studien. Bruken av denne tilnærmingen er spesielt effektiv i nærvær av nøyaktig informasjon om art, frekvens og lokalisering av de vanligste (dominerende i frekvens) mutasjonene av de tilsvarende genene. Hovedfordelen med den direkte metoden er dens høye, opptil 100 %, diagnostiske nøyaktighet.

Det finnes imidlertid et stort antall monogene arvelige sykdommer der mutasjoner ikke er fastslått, eller der det ikke er funnet større (hovedsakelig hyppigste) mutasjoner i populasjonene som studeres. I tillegg finnes det i nesten alle monogene sykdommer, i tillegg til større mutasjoner, en rekke mindre (sjeldne) mutasjoner. Til slutt er det alltid en mulighet for at pasienten kan ha ukjente mutasjoner, noe som ikke tillater bruk av direkte metoder. I slike tilfeller brukes indirekte (indirekte) metoder for molekylærdiagnostikk. Den indirekte tilnærmingen er basert på deteksjon av genbundne polymorfe markører, som brukes til å identifisere kromosomer som bærer det mutante genet i høyrisikofamilier, dvs. pasientens foreldre og nærmeste slektninger.

De fleste av de vanligste monogene defektene manifesterer seg som metabolske forstyrrelser. Derfor har WHOs vitenskapelige gruppe utviklet og anbefalt for praktisk bruk følgende klassifisering av monogene arvelige metabolske sykdommer.

• Arvelige lidelser i aminosyremetabolismen.
• Arvelige lidelser i karbohydratmetabolismen.
• Arvelige lidelser i lipidmetabolismen.
• Arvelige lidelser i steroidmetabolismen.
• Arvelige lidelser i purin- og pyrimidinmetabolismen.
• Arvelige lidelser i bindevevsmetabolismen.
• Arvelige lidelser i hem- og porfyrinmetabolismen.
• Arvelige lidelser i metabolismen av røde blodlegemer.
• Arvelige lidelser i metallmetabolismen.
• Arvelige lidelser i bilirubinmetabolismen.
• Arvelige absorpsjonsforstyrrelser i mage-tarmkanalen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]