Kryptokokk-meningitt

Betennelse i hjernehinnene kan ikke bare forårsakes av bakterier, virus og protister, men også av soppinfeksjoner. Kryptokokkmeningitt forårsakes av innkapslet gjærsopp Cryptococcus neoformans, som er en opportunistisk patogen hos mennesker. [ 1 ] Den ble kalt Busse-Buschkes sykdom på grunn av den første beskrivelsen av Otto Busse og Abraham Buschke i 1894. [ 2 ]

I følge ICD-10 er sykdomskoden G02.1 (i avsnittet om inflammatoriske sykdommer i sentralnervesystemet), og også B45.1 i avsnittet om mykoser (det vil si soppsykdommer).

Epidemiologi

Åtte av ti tilfeller av kryptokokkmeningitt forekommer hos personer smittet med hiv/aids.

Ifølge data publisert i The Lancet Infectious Diseases våren 2017, forårsaker soppen rundt 220 000 tilfeller av kryptokokkmeningitt hvert år blant personer med hiv eller aids, og mer enn 180 000 dør. De fleste tilfeller av kryptokokkmeningitt forekommer i Afrika sør for Sahara.

Ifølge WHO-statistikk ble det i 2017 registrert 165,8 tusen tilfeller av kryptokokkmeningitt i Afrika, 43,2 tusen i asiatiske land, 9,7 tusen i Nord- og Sør-Amerika og 4,4 tusen tilfeller av sykdommen i europeiske land.

Fører til kryptokokk-meningitt

Årsakene til denne typen hjernehinnebetennelse er infeksjon med soppen Cryptococcus neoformans (klasse Tremellomycetes, slekten Filobasidiella), som lever i miljøet: i jord (inkludert støv), på råtnende treverk, i avføring fra fugler (duer) og flaggermus, etc. Infeksjon skjer gjennom luften - ved å inhalere aerosolbasidiosporer av soppen, selv om C. neoformans hos de fleste med tilstrekkelig immunitet mot utviklingen av sykdommen ikke fører til sykdommen og forblir en fakultativ intracellulær opportunistisk mikroorganisme (som ikke kan infisere andre mennesker). Les også - Kryptokokker - forårsakende agenser for kryptokokkose [ 3 ]

Som regel utvikler kryptokokkmeningitt seg hos HIV-infiserte personer (i stadium IVB) – som en sekundær infeksjon, så vel som hos personer med et dårlig fungerende immunforsvar ved andre sykdommer ledsaget av langvarig immunsuppresjon. [ 4 ]

Kryptokokkmeningitt regnes som en cerebral eller ekstrapulmonal form for kryptokokkose, som utvikler seg etter hematogen spredning av C. neoformans fra luftveiene og lungene til hjernen og ryggmargen.[ 5 ]

Risikofaktorer

Faktorer som øker risikoen for å utvikle kryptokokkmeningitt inkluderer:

• nyfødtperiode (nyfødtperiode) og prematuritet hos spedbarn;
• svekkelse av immunforsvaret ved onkologiske sykdommer (inkludert leukemi, multippelt melanom, lymfosarkom), hos pasienter med HIV-infeksjon og AIDS;
• diabetes;
• viral hepatitt og andre immunkomplekssykdommer;
• sigdcelleanemi;
• cellegiftbehandling i nærvær av en onkologisk diagnose;
• overskridelse av det tillatte nivået av ioniserende stråling;
• lange kurer med antibiotika- eller steroidbehandling;
• installasjon av intravaskulære katetre og shunter;
• benmargstransplantasjon eller indre organtransplantasjon.

Patogenesen

Kryptokokker, beskyttet mot menneskelige immunceller av en polysakkaridkapsel (som hemmer fagocytose), skiller ut proteaser, urease, fosfolipase og nuklease – enzymer som er i stand til å ødelegge vertsceller. [ 6 ]

Og patogenesen til kryptokokkose ligger i det faktum at disse enzymene skader celler ved å lysere membraner, modifisere molekyler, forstyrre funksjonene til cellulære organeller og endre cytoskjelettet. [ 7 ]

Soppeserinproteaser ødelegger peptidbindingene i cellulære proteiner, spalter immunoglobuliner og proteiner i immuneffektorceller, og replikasjon av C. neoformans skjer i mononukleære fagocytter (makrofager), noe som letter spredningen deres. [ 8 ]

I tillegg, ved å passere gjennom endotelceller og ved å bli fraktet inn i infiserte makrofager, forstyrrer kryptokokker integriteten til blod-hjerne-barrieren (BBB). Soppen sprer seg gjennom blodet inn i cerebrospinalvæsken og deretter inn i hjernens myke membraner, og danner «kolonier» av soppceller i hjernevevet i form av geléaktige pseudocyster. [ 9 ]

Symptomer kryptokokk-meningitt

De første tegnene på kryptokokkmeningitt er feber (temperaturen stiger til +38,5–39 °C) og kraftig hodepine.

Kliniske symptomer inkluderer også kvalme og oppkast, kramper, stivhet i nakken, økt lysfølsomhet i øynene og bevissthets- og atferdsforstyrrelser. [ 10 ]

Som eksperter bemerker, er utviklingen av meningeal syndrom langsommere enn ved bakteriell infeksjon i hjernehinnene.

Komplikasjoner og konsekvenser

Komplikasjoner og konsekvenser av sopphinnebetennelse forårsaket av kryptokokker er:

• betydelig økning i intrakranielt trykk;
• isolert skade på kranienerver med parese/lammelse av ansiktsnerven og atrofiske forandringer i synsnerven (som fører til oftalmologiske problemer);
• spredning av den inflammatoriske prosessen til vevet i subcortex og hjernehalvdelene - kryptokokkmeningoencefalitt;
• utvikling av hjerneabscess (kryptokokkom);
• effusjon i subduralrommet (under dura mater i hjernen);
• ryggmargsskade;
• mentale endringer og reduserte kognitive funksjoner.

Diagnostikk kryptokokk-meningitt

I tillegg til sykehistorie og fysisk undersøkelse inkluderer diagnosen av C. neoformans-infeksjon ved hjernehinnebetennelse nødvendigvis blodprøver: generelle kliniske og biokjemiske, blodserumanalyse for antistoffer mot C. neoformans-proteiner og blodkultur.

Det utføres en lumbalpunksjon, og det gjøresen analyse av cerebrospinalvæsken for antigen og en bakterioskopisk analyse (bakteriekultur) av cerebrospinalvæsken. [ 11 ]

Instrumentell diagnostikk utføres ved hjelp av røntgen av brystet og magnetisk resonansavbildning av hjernen.

Differensiell diagnose

Differensialdiagnose inkluderer meningitt og meningoencefalitt av bakteriell og viral etiologi, hjerneskade forårsaket av sopp som Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis eller amøber (inkludert Naegleria fowleri).

Behandling kryptokokk-meningitt

Etiologisk behandling er rettet mot å utrydde kryptokokker, som soppdrepende medisiner brukes til.

Behandlingsregimet inkluderer intravenøs administrering (drypp, via sentralt venekateter eller ved peritoneal infusjon) av det polyenbaserte soppdrepende antibiotikumet Amphotericin B (Amphocyl) i kombinasjon med det soppdrepende legemidlet Flucytosin (5-fluorocytosin) eller Flukonazol, som har en soppdrepende og fungistatisk effekt. Doseringen av disse legemidlene beregnes avhengig av pasientens kroppsvekt.

Konstant overvåking av pasientens tilstand er nødvendig, siden Amphotericin B har en toksisk effekt på nyrene, og bivirkningene av Flucytosin kan inkludere undertrykkelse av benmargens hematopoietiske funksjon, respirasjons- eller hjertestans, utvikling av hudlesjoner i form av epidermal nekrolyse, etc.

I følge anbefalingene publisert i IDSA-oppdateringen (Infectious Diseases Society of America) fra 2010, har behandlingen ikke endret seg på ti år. Førstelinjebehandling med soppdrepende midler er basert på induksjon, konsolidering og vedlikehold av følgende tre pasienttyper: [ 12 ]

HIV-relaterte sykdommer

• Induksjonsbehandling
  • Amfotericin B-deoksykolat (0,7–1,0 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag oralt) i 2 uker (Bevis A1)
  • Liposomal amfotericin B (3–4 mg/kg/dag) eller lipidkompleks amfotericin B (5 mg/kg/dag; overvåk nyrefunksjonen) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 2 uker (Evidens B2)
  • Amfotericin B-deoksykolat (0,7 til 1,0 mg/kg/dag) eller liposomalt amfotericin B (3 til 4 mg/kg/dag) eller amfotericin B-lipidkompleks (5 mg/kg/dag, for pasienter som ikke tolererer flucytosin) i 4 til 6 uker (Evidens B2)
• Alternativer til induksjonsbehandling
• Amfotericin B deoksykolat + flukonazol (Evidens B1)
• Flukonazol + flucytosin (Evidens B2)
• Flukonazol (bevis B2)
• Itrakonazol (bevis C2)
• Flukonazol (400 mg/dag) i 8 uker (data A1)
• Flukonazol (200 mg/dag) i 1 år eller mer (Evidens A1)
• Itrakonazol (400 mg/dag) i 1 år eller mer (Evidens C1)
• Amfotericin B-deoksykolat (1 mg/kg/uke) i 1 år eller mer (Evidens C1)
• Konsolideringsterapi
• Støttende terapi
• Alternativer til vedlikeholdsbehandling

Transplantasjonsrelaterte sykdommer

• Induksjonsbehandling
  • Liposomal amfotericin B (3–4 mg/kg/dag) eller lipidkompleks amfotericin B (5 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 2 uker (Bevis B3)
• Alternativer til induksjonsbehandling
• Liposomalt amfotericin B (6 mg/kg/dag) eller lipidkompleks amfotericin B (5 mg/kg/dag) i 4–6 uker (Evidens B3)
• Amfotericin B-deoksykolat (0,7 mg/kg/dag) i 4–6 uker (bevis B3)
• Flukonazol (400 til 800 mg/dag) i 8 uker (Evidens B3)
• Flukonazol (200 til 400 mg/dag) i 6 måneder til 1 år (Evidens B3)
• Konsolideringsterapi
• Støttende terapi

Ikke-HIV/transplantasjonsrelatert sykdom

• Induksjonsbehandling
  • Amfotericin B-deoksykolat (0,7 til 1,0 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 4 uker eller mer (Evidens B2)
  • Amfotericin B-deoksykolat (0,7–1,0 mg/kg/dag) i 6 uker (bevis B2)
  • Liposomal amfotericin B (3–4 mg/kg/dag) eller lipidkompleks amfotericin B (5 mg/kg/dag) i kombinasjon med flucytosin, 4 uker (Evidens B3)
  • Amfotericin B-deoksykolat (0,7 mg/kg/dag) + flucytosin (100 mg/kg/dag) i 2 uker (bevis B2)
• Konsolideringsterapi
• Flukonazol (400 til 800 mg/dag) i 8 uker (Evidens B3)
• Flukonazol (200 mg/dag) i 6–12 måneder (Evidens B3)
• Støttende terapi

Kombinasjonen av amfotericin B og flucytosin har vist seg å være mest effektiv for å eliminere infeksjonen og har vist en større overlevelsesfordel enn amfotericin alene. På grunn av kostnaden er flucytosin imidlertid ofte utilgjengelig i ressursbegrensede miljøer der sykdomsbyrden er høy. Kombinasjoner av amfotericin B og flukonazol har blitt studert og har vist bedre resultater sammenlignet med amfotericin B alene. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Uten behandling utvikler det kliniske forløpet seg til forvirring, anfall, redusert bevissthetsnivå og koma.

Hodepine som ikke er resistent mot smertestillende midler kan behandles med spinal dekompresjon etter tilstrekkelig nevroavbildningsvurdering med CT eller MR. Det sikre maksimale volumet av CSF som kan dreneres med en enkelt lumbalpunksjon er uklart, men opptil 30 ml fjernes ofte med trykkkontroll etter hver 10 ml fjerning.[ 16 ]

Forebygging

Forebygging av infeksjon med soppen Cryptococcus neoformans er først og fremst nødvendig ved svekket immunforsvar. [ 17 ] Det anbefales å unngå støvete steder og arbeid med jord, og HIV-infiserte personer bør få kontinuerlig antiretroviral behandling.

Prognose

Uten behandling er prognosen for sopphinnebetennelse dårlig.

Den første prognosen avhenger av dødelighetsprediktorer som følgende [ 18 ], [ 19 ]:

• Åpningstrykket i cerebrospinalvæsken er mer enn 25 cm H2O.
• Lavt antall hvite blodlegemer i cerebrospinalvæsken
• Sensorisk svekkelse
• Sen diagnose
• Forhøyede antigentitre i cerebrospinalvæske
• Smittefjerningsrate
• Mengden gjær i cerebrospinalvæsken overstiger 10 mm3 ⁽ vanlig praksis i Brasil) [ 20 ]
• Ikke-HIV-relaterte pasienter og prognostiske faktorer hos disse pasientene, i tillegg til de som allerede er nevnt:
  • Markører for en svak inflammatorisk respons
  • Ingen hodepine
  • Primær hematologisk malignitet
  • Kronisk nyre- eller leversykdom

Dødeligheten varierer fra land til land avhengig av ressurssituasjonen. Den er fortsatt høy i USA og Frankrike, med dødelighetsrater etter 10 uker som varierer fra 15 % til 26 %, og enda høyere hos HIV-uinfiserte pasienter på grunn av sen diagnose og dysfunksjonelle immunresponser. I ressursfattige land øker dødeligheten derimot fra 30 % til 70 % etter 10 uker på grunn av sen presentasjon og manglende tilgang til medisiner, blodtrykksmålere og optimal overvåking.