Leversvikt ved kjemoterapi mot kreft

Det finnes ingen allment akseptert definisjon av leversvikt (LF). Mange klinikere forstår LF som et syndrom som utvikler seg ved akutte eller kroniske leversykdommer, den viktigste patogenetiske mekanismen er hepatocellulær svikt og portal hypertensjon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Medikamentindusert hepatitt av varierende alvorlighetsgrad utvikles hos 2–10 % av innlagte kreftpasienter.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Årsaker

Hos eldre pasienter øker den hepatotoksiske effekten av legemidler, noe som bidrar til utviklingen av leversvikt, dette skyldes en reduksjon i aktiviteten til enzymer involvert i biotransformasjonen av legemidler, en reduksjon i levervolum og en reduksjon i leverblodstrømmen.

[ 11 ]

Hvordan utvikler leversvikt seg under cellegiftbehandling?

Legemiddelmetabolismen i leveren kan deles inn, men noe betinget, i faser:

• Fase 1 – metabolisme som involverer den mikrosomale fraksjonen av hepatocytter, monooksygenaser, cytokrom C-reduktase og cytokrom P450. Den universelle kofaktoren i disse systemene er redusert NADP.
• Fase 2 - biotransformasjon, som legemidler eller deres metabolitter gjennomgår. Fasens essens er konjugering av metabolitter med endogene molekyler. Enzymsystemer som gir konjugering er ikke spesifikke for leveren, de finnes i ganske høye konsentrasjoner.
• Fase 3 - aktiv transport og utskillelse av biotransformerte produkter med galle og urin.

Det er flere hovedmekanismer for medikamentindusert leverskade:

• Forstyrrelse av metabolske prosesser i hepatocytter (spesielt acinussonen).
• Toksisk ødeleggelse av subcellulære strukturer.
• Induksjon av immunresponser.
• Karsinogenese.
• Forstyrrelse av blodtilførselen til hepatocytter.
• Forverring av eksisterende hepatocellulær skade.

Liste over hepatotoksiske legemidler

Symptomer på leversvikt under kreftkjemoterapi

Kliniske og morfologiske manifestasjoner av medikamentindusert leverskade klassifiseres i nekrose av hepatocytter i sone III og I av acini, mitokondrielle cytopatier, steatohepatitt, leverfibrose, vaskulær skade, akutt og kronisk hepatitt, overfølsomhetsreaksjoner, akutt og kronisk kolestase, kolangitt, gallestase.

Hepatocyttnekrose i III acinussone oppstår ved bruk av paracetamol, salisylater og kokain. Hepatocyttskade ved denne typen medikamentindusert leverskade er forårsaket av aktive medikamentmetabolitter som har høy polaritet. Disse mellomproduktene har en uttalt alkylerende eller acetylerende effekt, som er ledsaget av en reduksjon i intracellulær avgiftning og er preget av en betydelig reduksjon i innholdet av glutation (endogent peptid), et av de viktigste intracellulære avgiftningsmidlene. Det kliniske forløpet inkluderer skade på andre organer og systemer, spesielt nyrene, noe som uttrykkes ved en forstyrrelse av deres funksjoner, opp til utvikling av akutt nyresvikt.

Nekrose av hepatocytter i den første sonen av acinus er forårsaket av jernpreparater og organofosforforbindelser når de tas oralt i store doser. I det kliniske bildet er det ingen uttalte tegn på nyreinvolvering i prosessen, men skade på mage-tarmkanalen (gastritt og enteritt) observeres ofte.

Mitokondrielle cytopatier er assosiert med bruk av tetracyklinantibiotika (doksycyklin) og nukleosidanaloger for behandling av virusinfeksjoner (didanosin, zidovudin). Mekanismen for toksisk virkning skyldes blokkering av respirasjonskjedeenzymer i mitokondrier. Morfologiske trekk ved skade på leverparenkym er preget av hepatocyttnekrose, hovedsakelig i sone III. Fra et klinisk synspunkt observeres hyperammonemi, melkesyreacidose, hypoglykemi, dyspeptisk syndrom og polynevropatier.

Steatohepatitt forårsakes av bruk av syntetiske østrogener, kalsiumionantagonister og antimalariamedisiner. Klinisk presenteres lesjonen svært vidt, fra asymptomatisk økning i transaminaseaktivitet til utvikling av fulminant leversvikt (2–6 % av tilfellene av medikamentindusert skade av denne typen), og utvikling av kolestatisk syndrom er også mulig.

Leverfibrose er assosiert med bruk av cytostatika, retinoider og arsenforbindelser. Fibrose av varierende alvorlighetsgrad som en morfologisk prosess utvikler seg med skade på leverparenkym av praktisk talt alle typer. Imidlertid er dette morfologiske trekket det viktigste i noen varianter av medikamentindusert leverskade, der fibrøst vev primært dannes i perisinusoidale rom, noe som forårsaker nedsatt blodstrøm i sinusoidene og, i mye mindre grad, nedsatt hepatocyttfunksjon. Klinisk manifestasjon - ikke-cirrhotisk portalhypertensjon.

Vaskulære lesjoner er representert ved peliose, veno-okklusiv sykdom og utvidelse av sinusoider. Undersøkelse av pasienten viser forstørret lever, ascites, uttalt cytolyse og lett gulsott i initialt stadium.

• Utvidelsen av sinusoidene er hovedsakelig lokalisert i sone I av acinus; prosessen observeres ved bruk av prevensjonsmidler, anabole steroider og azatioprin.
• Peliose er en morfologisk variant av medikamentindusert leverskade, der det dannes store hulrom fylt med blod. Denne leverskaden er forårsaket av bruk av prevensjonsmidler, androgener, anabole steroider, antiøstrogenmedisiner (tamoksifen) og antigonadotrope legemidler.
• Veno-okklusiv sykdom er oftest assosiert med bruk av cytostatika (cyklofosfamid, ureaderivater) og er karakterisert ved skade på de små levervenene i den tredje sonen av acinus, som er spesielt følsomme for giftige stoffer.

Akutt hepatitt er beskrevet ved bruk av antituberkulosemidler (isoniazid), aminoglykosider, soppdrepende midler (ketokonazol, flukonazol), androgener (flutamid). Det er umulig å forutsi utviklingen av akutt hepatitt. Leverskade oppdages omtrent 5–8 dager etter at medisineringen startet. Den pre-ikteriske perioden er preget av uspesifikke symptomer på anoreksi, dyspepsi og adynami. I den ikteriske perioden observeres achola, mørkfarging av urin og hepatomegali, korrelert med en økning i transaminaseaktivitet. Når medisineringen som antagelig forårsaket sykdommen seponeres, skjer regresjon av kliniske symptomer raskt, men fulminant leversvikt kan utvikle seg. Det er umulig å klinisk og morfologisk skille leverskade av denne typen fra akutt viral hepatitt. Alvorlighetsgraden av inflammatorisk infiltrasjon varierer, og nekrose utvikler seg ofte.

Kronisk hepatitt ligner på autoimmun hepatitt i symptomene: det finnes ingen markører for virusinfeksjon, og i noen tilfeller kan autoantistoffer oppdages. Kronisk medikamentindusert hepatitt oppdages ofte tilfeldig, uten en tidligere diagnostisert episode av akutt hepatitt. Det morfologiske bildet er hovedsakelig preget av acinær og periportal lokalisering av lesjoner, tilstedeværelsen av et stort antall plasmaceller i infiltratet, og noen ganger av uttalt fibrose. Av legemidlene som kan forårsake leverskade av denne typen, kan isoniazid, nitrofuraner og antibiotika nevnes.

Overfølsomhetsreaksjoner forårsakes av sulfonamider, NSAIDs, antityreoideamidler og antikonvulsiva midler. Det morfologiske bildet er "spraglete" nekrose, involvering av gallegangene i prosessen, betydelig eosinofil infiltrasjon av leverparenkym, dannelse av granulomer. Det kliniske bildet av leverskade er variert fra manifestasjoner av vanlig akutt hepatitt med moderat aktivitet til svært aktive former med alvorlig gulsott, leddgikt, kutan vaskulitt, eosinofili og hemolyse.

Tubulær kolestase utvikles når man tar hormonelle legemidler (androgener, østrogener) som inneholder en cyklopentanperhydrofenantrenring. I tillegg er denne leverpatologien forårsaket av anabole steroider, cyklosporin A. Patofysiologien til prosessen er basert på en reduksjon i gallestrømmen, som ikke er avhengig av gallesyrer, en reduksjon i fluiditeten til sinusoidmembraner og kontraktiliteten til peritubulære mikrofilamenter, og et brudd på tettheten av intercellulære kontakter. Det morfologiske tegnet er den bevarte leverarkitektonikken, den kolestatiske komponenten påvirker hovedsakelig III-sonen av acinus med utviklingen av en svakt uttrykt cellulær reaksjon. De viktigste kliniske manifestasjonene inkluderer hudkløe med et ubetydelig nivå av bilirubin, en forbigående økning i transaminaseraktiviteten, mens en økning i alkalisk fosfatase (AP)-aktivitet ikke alltid registreres, den forblir ofte innenfor normale verdier.

Ved parenkymatøs-tubulær kolestase observeres mer betydelig skade på hepatocytter. De viktigste legemidlene som forårsaker denne typen leverskade er sulfonamider, penicilliner, makrolider (erytromycin). Det morfologiske bildet er representert av en kolestatisk komponent, hovedsakelig i sone III og I av acinus, med en uttalt cellulær reaksjon lokalisert hovedsakelig portalt, mens eosinofiler finnes i store mengder i infiltratet, og granulomdannelse er også mulig. Et klinisk særegent trekk er et langvarig kolestatisk syndrom (flere måneder eller år, til tross for seponering av legemidlet).

Intraduktal kolestase. Kanaler og tubuli er fylt med klumper som inneholder bilirubin og konsentrert galle, uten en inflammatorisk reaksjon i det omkringliggende vevet. Denne medikamentinduserte leverskaden er svært sjelden (en lignende reaksjon er beskrevet ved bruk av kun benoksyprofen, som behandling med for tiden er forbudt).

Galleslam karakteriserer forstyrrelser i gallepassasjen gjennom de ekstrahepatiske kanalene. Dette fenomenet er forårsaket av forstyrrelser i gallesyretransporten i leveren og utskillelse av lipider med galle. Endringer i gallens fysikalsk-kjemiske egenskaper kombineres med en økning i innholdet av kalsiumsalter i legemidler. De viktigste legemidlene, hvis bruk er assosiert med utviklingen av slamsyndrom, er cefalosporinantibiotika (ceftriakson, ceftazidim). Klinisk er slam ofte asymptomatisk, men noen pasienter utvikler et anfall av gallekolikk.

Skleroserende kolangitt utvikler seg når antitumormidler (5-fluorouracil, cisplatin) administreres direkte i leverarterien, røntgenbehandling med bestråling av nedre del av magen. Det kliniske bildet er preget av vedvarende og vedvarende kolestase. Hovedtegnet som kan skilles fra primær skleroserende kolangitt er intaktheten til bukspyttkjertelkanalene.

Diagnostikk

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Laboratorieforskning

For å vurdere skade på hepatocytter brukes kliniske og biokjemiske studier av celleintegritet, utskillelseskapasitet og kolestase, leverfunksjon, mesenkymal aktivitet og immunrespons.

Studie av celleintegritet

Kliniske symptomer uttrykkes ved rus og gulsott av varierende alvorlighetsgrad. Enzymtester er svært sensitive indikatorer på hepatocytcytolyse, noe som bestemmer deres rolle i den primære diagnostikken av akutt hepatitt av ulike etiologier. AST/ALT-forholdet beregnes, normalt nær 1. En reduksjon til mindre enn 0,7 bekrefter i tillegg leverskade, og en økning til mer enn 1,3 - ikke-leverrelatert genese av hyperenzymemi. En spesielt signifikant reduksjon i forholdet anses som en indikator på alvorlig leverskade. For å vurdere arten av hyperenzymemi, dens hepatogene avhengighet, brukes studier av aktiviteten til de såkalte leverspesifikke enzymene - sorbitoldehydrogenase (SDH), fruktose-1-fosfataldolase, urokinase og noen andre. Mer alvorlig skade på levercellen oppstår på grunn av ødeleggelse av mitokondrier og er ledsaget av en økning i nivået av glutamatdehydrogenase (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Studie av utskillelseskapasitet og kolestase

Indekser for bilirubinmetabolisme supplerer den kliniske vurderingen av gulsott betydelig og bestemmer graden av skade på leverparenkymet. Resultatene av separat kvantitativ bestemmelse av frie og bundne fraksjoner av bilirubin i blodet er mer informative. Bilirubinindeksen karakteriserer forholdet mellom den bundne fraksjonen og dens totale innhold ved viral hepatitt og når 50–60 %, mens den bundne fraksjonen under fysiologiske forhold er fraværende eller innholdet ikke overstiger 20–25 %. Avklaring av gulsottens natur (overvekt av cytolyse eller kolestase) er viktig for å underbygge pasientens behandlingsplan og velge de mest rasjonelle terapeutiske midlene. Kolestase er et funksjonelt konsept som karakteriserer et brudd på galleutstrømningen. Følgelig akkumuleres ikke bare gallepigmenter (bilirubinglukuronider), som ved cytolytisk gulsott, men også andre komponenter av galle (gallesyrer, kolesterol, utskillelsesenzymer, dvs. alkalisk fosfatase, leucinaminopeptidase (LAP), y-glutamyltranspeptidase (SGT), og ved langvarig kolestase, kobber) i leveren og blodet. Forekomsten av gulsott i seg selv indikerer ikke utvikling av kolestase. Tegn på nedsatt galleutstrømning er mye mindre vanlige ved anicteriske former for leversvikt. Kriteriet for kolestase i dette tilfellet er ultralyddata av leveren, påvisning av utvidede galleganger.

Leverfunksjonstester

Ved omfattende skade på leverparenkymet, eller fulminant PN, reduseres syntesen av nesten alle plasmaproteiner. En reduksjon i nivået av albumin, kolinesterase (ChE) og koagulasjonsfaktorer i plasmaet følger med kroniske leversykdommer.

Studie av mesenkymal aktivitet

Studien utføres ved å bestemme nivåene av y-globuliner, immunoglobuliner og prokollagen-III-peptid. Kroniske leversykdommer er ledsaget av økte nivåer av y-globuliner, IgA, IgG og IgM. I tillegg indikerer immunoglobulinemi uttalte autoimmune prosesser.

Evaluering av immunresponsen

Denne metoden brukes til differensialdiagnose og vurdering av forløpet av leversykdommer.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentell forskning

For å bekrefte resultatene av ulike kliniske og biokjemiske studier brukes instrumentelle studier som CT, leverscintigrafi, ultralyd og laparoskopi.

Behandling av leversvikt under cellegiftbehandling

Behandlingsprogrammet bør være omfattende og omfatte to hovedområder (etiotropisk og patogenetisk terapi). Etiotropisk terapi har som mål å korrigere antitumorbehandling, og utføres i henhold til WHOs anbefalinger, som skiller mellom fem intensitetsgrader av bivirkninger av antitumormedisiner og manifestasjoner av hepatotoksisitet fra 0 - ingen manifestasjoner til 4 - hepatisk koma. Med dette i betraktning er det utviklet en justering av cytostatikadoser avhengig av leverfunksjonen. Hvis laboratorieparametrene fortsetter å avvike fra det normale nivået, anbefales det å seponere antitumorbehandlingen.

Redusere dosen av antracykliner med 50 %, andre cytostatika med 25 % med en økning i nivået av totalt bilirubin med 1,26–2,5 ganger, transaminaser med 2–5 ganger.

Reduksjon av dosen av antracykliner med 75 %, andre cytostatika med 50 % med en økning i nivået av totalt bilirubin med 2,6–5 ganger, transaminaser med 5,1–10 ganger.

Det patogenetiske terapiprogrammet skiller mellom grunnleggende og uspesifikk terapi.

Grunnleggende terapi er et sett med tiltak som ikke er forbundet med bruk av medisiner, og som tar sikte på å sikre et beskyttende regime og tilstrekkelig terapeutisk ernæring.

Uspesifikk medikamentell behandling inkluderer normalisering av aminosyre- og elektrolytthomeostase, oppnåelse av positiv nitrogenbalanse, forebygging og behandling av lungeemboli, samt avgiftning og metabolsk terapi.

Medikamentell behandling

Medikamentell behandling innebærer bruk av legemidler med målrettet effekt på leverskader, legemidler som reduserer opptaket av ammoniakk dannet i tykktarmen, og legemidler som forbedrer dannelsen av ammoniakk i leveren.

Legemidler som reduserer dannelsen og absorpsjonen av ammoniakk og andre giftstoffer som dannes i tykktarmen.

Laktulose 10–30 ml 3 ganger daglig, laktitol 0,3–0,5 g/kg per dag. Dosen velges individuelt, det er optimalt hvis bløt avføring oppnås 2–3 ganger daglig ved foreskrivelse.

Antibiotika (rifaximin, ciprofloksacin, metronidazol). Effektiviteten til antibiotika er lik den til laktulose. I tillegg lindrer antibiotika PE-symptomer raskere og tolereres bedre enn laktulose. En betydelig ulempe med antibiotikabehandling er den begrensede varigheten av bruken (5–7 dager).

Arsenalet av legemidler med målrettet virkning mot leverskader er lite. Disse inkluderer ademetionin, ursodeoksykolsyre (UDCA), essensielle fosfolipider, flumecinol og metadoksin.

Ademetionin er tilgjengelig i hetteglass med lyofilisat til injeksjon og tabletter i enterisk drasjering. Legemidlet foreskrives initialt parenteralt med 5–10 ml (400–800 mg) intravenøst eller intramuskulært i 10–14 dager, deretter 400–800 mg (1–2 tabletter) 2 ganger daglig. Behandlingsvarigheten er 30 dager. Om nødvendig er det mulig å forlenge eller gjenta forløpet. Pasienter i faresonen trenger konstant inntak av ademetionin gjennom hele cellegiftbehandlingen. Det er ingen kontraindikasjoner for bruk av ademetionin.

Indikasjoner for bruk:

• forekomsten av gulsott og hyperfermentemi (økning i transaminaser med 5 ganger eller mer) med giftig eller viral hepatitt, med kolestase,
• pasienter som først var infisert med hepatitt B- og C-virus,
• forebygging av hepatotoksisitet hos pasienter med en historie med leverskade fra tidligere polykjemoterapikurer,
• reduksjon av allerede utviklede manifestasjoner av hepatopati,
• planlagt høydose polykjemoterapi,
• benmargstransplantasjon.

UDCA er en tertiær gallesyre som dannes i hepatocytter og tarmen, hydrofil og ikke-giftig. Ved forskrivning av legemidler tas følgende mekanismer i betraktning: koleretisk, immunmodulerende, koleretisk, antifibrotisk virkning, samt cytoprotektiv effekt, som er rettet mot hepatocytter og galleganger. Foreskrevet med 10-15 mg / kg per dag inntil kolestasen er opphørt. Koleretiske midler bidrar til å opprettholde gallesekresjon og forhindre gallefortykning. Det anbefales å bruke legemidler kun etter at fullstendig akoli er opphørt, ellers kan stimulering av gallesekresjon provosere biliær hypertensjon og bidra til progresjon av kolestase.

Koleretiske galleholdige legemidler galle (brukes etter måltider), immortelleblomster, maissilke, koleretiske infusjoner, flacumin, tanacehol, nypeekstrakt, fettløselige vitaminer retinol + vitamin E, vitamin E, retinol.

Fosfolipider, eller fosfoglyserider, tilhører klassen av høyspesialiserte lipider, de er estere av glyserofosforsyre. Hovedfunksjonen deres er å danne et dobbelt lipidlag i cellemembraner. Anbefalt doseringsregime for fosfolipider + multivitaminer er 2 kapsler 2–4 ganger daglig i minst 2–3 måneder, fosfolipider - 2–4 ampuller på 5 ml i 4–6 uker (1 ampulle inneholder 250 mg essensielle fosfolipider), kapslene foreskrives 3 ganger daglig, 4–6 uker (før måltider). Ved forskrivning av legemidler i denne gruppen er det mulig å oppnå klinisk signifikante effekter:

• reduksjon i nivået av indikatorleverenzymer i blodplasma,
• reduksjon av lipidperoksidasjon,
• redusere alvorlighetsgraden av membranskader,
• akselerasjon av hepatocyttregenerering,
• forbedring av metabolske prosesser som forekommer i leveren.

Flumecinol klassifiseres som en fenobarbital-type induser. Når det administreres, observeres en betydelig økning i det totale innholdet av nøkkelenzymet i monooksygenasesystemet cytokrom P450, og aktiviteten til levermikrosomal enzymet glutation-B transferase øker også. Flumecinol er indisert for pasienter som initialt er infisert med hepatitt B- og C-virus, og for pasienter med en historie med betydelige leverreaksjoner på tidligere behandling. Anbefalt doseringsregime for flumecinol er 10 mg / kg kroppsvekt (men ikke mer enn 800 mg) 1 gang per uke. For å redusere de allerede utviklede manifestasjonene av hepatopati - 1-2 doser av legemidlet, for å forhindre manifestasjoner av hepatotoksisitet, er konstant administrering av legemidlet nødvendig gjennom hele cellegiftbehandlingen.

Metadoksin er et ionepar av pyridoksin og pyrrolidonkarboksylsyre. Legemidlet foreskrives initialt oralt med 5–10 ml (300–600 mg) intravenøst eller intramuskulært i 10–14 dager, og deretter med 500–1000 mg (1–2 tabletter) 2 ganger daglig. For intravenøs administrering fortynnes den nødvendige dosen av legemidlet i 500 ml isotonisk natriumkloridløsning eller 5 % glukoseløsning og administreres dråpevis over 1,5 timer. Behandlingsvarigheten er 30 dager. Om nødvendig kan forløpet forlenges eller gjentas. Bruk av metadoksin forbedrer pasientens subjektive tilstand og reduserer tegn på depresjon. Bruk av metadoksin er indisert:

• pasienter med en historie med alkoholisk leversykdom,
• pasienter med tidligere polykjemoterapikurer som har hatt toksiske leverreaksjoner,
• under planlagt høydose polykjemoterapi,
• under benmargstransplantasjon.

Ornitin aspartat, et legemiddel som forbedrer dannelsen av ammoniakk i leveren, påvirker visse ledd i nedsatt levermetabolisme og patogenesen til PE. Granulatet løses opp i 200 ml væske og tas etter måltider, mens infusjonskonsentratet løses opp i 500 ml infusjonsløsning. Pasienter med kronisk leversvikt i remisjonsperioden anbefales å ta kurdoser av ornitin på 9–18 g per dag.

Ordning for bruk av ornitin

Granulat	Konsentrat til infusjoner
Kronisk hepatitt av ulik opprinnelse (inkludert viral, alkoholisk toksisk), fettdegenerasjon	Kronisk hepatitt av ulik opprinnelse (inkludert viral, alkoholisk toksisk), fettdegenerasjon
Ved alvorlige symptomer, 3 ganger 2 poser granulat per dag	Ved alvorlige nevrologiske symptomer (høy dosering) opptil 4 ampuller per dag
Ved moderate symptomer, 2–3 ganger, 1 pose granulat per dag	Levercirrose med moderate symptomer 1–4 ampuller per dag
Levercirrose med alvorlige symptomer på PE 3 ganger 1-2 poser granulat per dag avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad	Levercirrose med alvorlige symptomer på PE med bevissthetsforstyrrelser (prekom) eller komatøs tilstand opptil 8 ampuller per dag