Hodgkins lymfom (Hodgkins sykdom)

Hodgkins lymfom (Hodgkins sykdom) er en lokalisert eller spredt ondartet proliferasjon av celler i det lymforetikulære systemet, som hovedsakelig påvirker vevet i lymfeknuter, milt, lever og benmarg.

Symptomer inkluderer smertefri lymfadenopati, noen ganger med feber, nattesvette, gradvis vekttap, kløe, splenomegali og hepatomegali. Diagnosen er basert på lymfeknutebiopsi. Behandlingen er 75 % kurativ og består av cellegift og/eller strålebehandling.

I USA diagnostiseres omtrent 75 000 nye tilfeller av Hodgkins lymfom hvert år. Forholdet mellom menn og kvinner er 1,4:1. Hodgkins lymfom er sjeldent før 10 år og vanligst mellom 15 og 40 år.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Årsaker og patofysiologi ved Hodgkins lymfom

Hodgkins lymfom er et resultat av klonal transformasjon av B-celler, noe som fører til dannelsen av binukleære Reed-Sternberg-celler. Årsaken til sykdommen er ukjent, men det er en sammenheng med arv og miljøfaktorer (f.eks. yrker som trearbeid; behandling med fenytoin, strålebehandling eller cellegift; infeksjon med Epstein-Barr-virus, Mycobacterium tuberculosis herpesvirus type 6, HIV). Risikoen for sykdommen er økt hos individer med en viss type immunsuppresjon (f.eks. pasienter som har gjennomgått transplantasjon, som får immunsuppressiva), hos pasienter med medfødte immunsvikttilstander (f.eks. ataksi-telangiektasi, Klinefelter-, Chediak-Higashi-, Wiskott-Aldrich-syndromer), hos pasienter med visse autoimmune sykdommer (revmatoid artritt, ikke-tropisk sprue, Sjøgrens syndrom, SLE).

De fleste pasienter har en sakte progressiv svekkelse av cellulært immunitet (T-cellefunksjon), noe som fremmer utviklingen av bakterielle, atypiske sopp-, virus- og protozoinfeksjoner. Humoral immunitet (antistoffproduksjon) er også svekket hos pasienter med progressiv sykdom. Sepsis er ofte dødsårsaken.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptomer på Hodgkins sykdom

De fleste pasienter har smertefrie, forstørrede cervikale lymfeknuter. Imidlertid kan smerter i det berørte området oppstå etter å ha drukket alkohol, noe som er et av de tidlige tegnene på sykdommen, selv om smertemekanismen er uklar. En annen manifestasjon av sykdommen oppstår når svulsten sprer seg gjennom det retikuloendoteliale systemet til tilstøtende vev. Den er karakterisert ved tidlig forekomst av intens kløe. Vanlige symptomer inkluderer feber, nattesvette, spontan vekttap (>10 % av kroppsvekten over 6 måneder) og tegn på skade på indre lymfeknuter (mediastinal eller retroperitoneal), viscerale organer (lever) eller benmarg. Splenomegali er ofte tilstede, og hepatomegali kan utvikle seg. Noen ganger er Pel-Ebstein-feber tilstede (vekslende forhøyet og normal kroppstemperatur; høy kroppstemperatur oppstår i flere dager, og endres deretter til normal eller lav temperatur i løpet av de neste dagene eller ukene). Kakeksi oppstår etter hvert som sykdommen utvikler seg.

Beinaffeksjon er ofte asymptomatisk, men vertebrale osteoblastiske lesjoner (elefantvirvler) og, sjeldnere, smerter på grunn av osteolytiske lesjoner og kompresjonsfrakturer kan forekomme. Intrakranielle, mage- og kutane lesjoner er sjeldne og tyder på HIV-assosiert Hodgkins lymfom.

Lokale kompresjoner fra tumormasser forårsaker ofte symptomer som gulsott på grunn av intrahepatisk eller ekstrahepatisk gallegangsobstruksjon; ødem i bena på grunn av obstruksjon av lymfekar i lyskeregionen eller bekkenet; dyspné og piping i pusten med trakeobronkial kompresjon; lungeabscesser eller hulrom på grunn av infiltrasjon av lungeparenkym, noe som kan simulere lobær konsolidering eller bronkopneumoni. Epidural invasjon kan føre til kompresjon av ryggmargen og forårsake paraplegi. Horners syndrom og laryngeal lammelse kan være forårsaket av kompresjon av de sympatiske cervikale og tilbakevendende laryngeale nervene av forstørrede lymfeknuter. Nevralgi kan være et resultat av kompresjon av nerverøttene.

Stadieinndeling av Hodgkins sykdom

Når diagnosen er stilt, bestemmes valg av behandling av sykdomsstadiet. Det vanligste stadiesystemet er Ann Arbor-stadiesystemet, som er basert på følgende data: ekstern medisinsk undersøkelse; resultater av instrumentelle studier, inkludert CT av brystkasse, bukorganer og bekken; benmargsbiopsi. Laparotomi er ikke en forutsetning. Andre undersøkelser for å bestemme sykdomsstadiet kan omfatte PET-skanning, funksjonelle hjerte- og lungetester.

Cotswold-modifikasjon av NN RBOR-stadiesystemet for Hodgkin- og ikke-Hodgkin-lymfomer

Scene	Kriterier
Jeg	Lesjon av en lymfoid sone
II	Lesjon av 2 eller flere lymfoide soner på den ene siden av diafragma
III	Involvering av lymfeknuter, milt eller begge deler på hver side av mellomgulvet
IV.	Ekstranodale lesjoner (benmarg, lunger, lever)

Underkategori E indikerer involvering av ekstranodale områder ved siden av de berørte lymfeknutene (f.eks. involvering av mediastinale lymfeknuter, lungehilum med infiltrasjon av tilstøtende områder av lungevev klassifiseres som stadium HE). Kategorien klassifisert som "A" indikerer fravær av systemiske symptomer, "B" indikerer tilstedeværelse av systemiske symptomer (vekttap, feber eller nattesvette). Systemiske symptomer finnes vanligvis i stadium III eller IV (20–30 % av pasientene); "X" brukes til å indikere størrelsen på lesjonen, som er større enn 10 cm i maksimal dimensjon eller større enn 1/3. brystdiameter på røntgenbildet.

Bokstaven A indikerer på ethvert stadium fravær av systemiske kliniske manifestasjoner hos pasienten. Bokstaven B indikerer tilstedeværelsen av minst ett systemisk symptom i pasientens sykehistorie. Tilstedeværelsen av systemiske symptomer korrelerer med responsen på behandlingen.

Diagnose av Hodgkins lymfom

Hodgkins lymfom mistenkes hos pasienter med smertefri lymfadenopati eller mediastinal adenopati oppdaget ved rutinemessig røntgen av thorax. Slik lymfadenopati kan skyldes infeksiøs mononukleose, toksoplasmose, cytomegalovirusinfeksjon, ikke-Hodgkins lymfom eller leukemi. Utseendet på røntgen av thorax ligner på lungekreft, sarkoidose eller tuberkulose.

Røntgen av thorax etterfølges vanligvis av lymfeknutebiopsi hvis CT- eller PET-skanning bekrefter funnene. Hvis bare mediastinalnutene er forstørrede, utføres mediastinoskopi eller en Chamberlain-prosedyre (en begrenset øvre venstre torakotomi som tillater biopsi av en mediastinalnule ved hjelp av et medianoskop). CT-veiledet biopsi kan også anbefales for å diagnostisere lymfom.

Fullstendig blodtelling, ESR, alkalisk fosfatase, lever- og nyrefunksjonstester bør utføres. Andre tester bør utføres avhengig av indikasjonene (f.eks. MR for ryggmargssymptomer, beinskanning for ossalgi).

Biopsi avslører Reed-Sternberg-celler (store binokulære celler) i et karakteristisk heterogent cellulært infiltrat bestående av histiocytter, lymfocytter, monocytter, plasmaceller og eosinofiler. Klassisk Hodgkin-lymfom har fire histologiske subtyper; det finnes også en lymfocytt-dominant type. Visse antigener på Reed-Sternberg-celler kan bidra til å differensiere Hodgkin-lymfom fra NHL og klassisk Hodgkin-lymfom med en lymfocytt-dominant type.

Unormaliteter i andre tester kan oppdages, men de har liten diagnostisk verdi. En generell blodprøve kan vise en lett polymorfonukleær leukocytose. Lymfopeni ses noen ganger tidlig, og blir mer alvorlig etter hvert som sykdommen utvikler seg. Eosinofili og trombocytose kan være tilstede hos 20 % av pasientene. Anemi, ofte mikrocytisk, utvikler seg vanligvis etter hvert som sykdommen utvikler seg. Anemi er karakterisert ved nedsatt jerngjenbruk og lave serumjernnivåer, lav jernbindingskapasitet og forhøyet jern i benmargen. Pancytopeni utvikler seg med benmargsinfiltrasjon, som er typisk for lymfoid deplesjonstypen. Hypersplenisme kan forekomme hos pasienter med markert splenomegali. Serum alkalisk fosfatase kan være forhøyet, men dette indikerer ikke alltid lever- eller benmargsinvolvering. Økte nivåer av leukocytt alkalisk fosfatase, serumhaptoglobin, ESR og andre akuttfaseindikatorer gjenspeiler vanligvis sykdomsaktivitet.

Histologiske subtyper av Hodgkins lymfom (WHO-klassifisering)

Histologisk type	Morfologiske trekk	Immunofenotype	Møte
Klassisk
Nodulær sklerose	Tett fibrøst vev rundt Hodgkins knuter	CD15, CD30	67 %
Blandet celle	Moderat antall Reed-Sternberg-celler med blandet infiltrat	CD30	25 %
Lymfoid overvekt	Få Reed-Sternberg-celler, mange B-celler, retikulær sklerose	CD30
Lymfoid uttømming	Tallrike Reed-Sternberg-celler og intens fibrose	CD30	Sjelden
Nodulær lymfoid overvektstype
	Få neoplastiske celler (L- og H-celler), mange små B-celler, nodulære trekk	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Behandling av Hodgkins lymfom

Behandling av pasienter med stadium IA, IIA, IB eller IIB av sykdommen utføres vanligvis ved hjelp av cellegift i kombinasjon med strålebehandling. Slik behandling fører til bedring hos 80 % av pasientene. Hos pasienter med tilstedeværelse av hovedtumormassen i mediastinum kan cellegiftbehandlingens varighet være lengre, og ulike cellegiftregimer brukes før oppstart av strålebehandling.

Stadium IIIA behandles vanligvis med kombinasjonskjemoterapi, med eller uten strålebehandling av den primære lesjonen. Helbredelse oppnås i 75–80 % av tilfellene.

Stadium IIIB krever polykjemoterapi, noen ganger i kombinasjon med strålebehandling. Bruk av strålebehandling alene fører ikke til helbredelse. Bedring oppnås i 70–80 % av tilfellene.

I stadium IVA eller IVB brukes polykjemoterapi i henhold til ABVD-regimet [doksorubicin (Adriamycin), bleomycin, vinblastin, dakarbazin], noe som fører til fullstendig remisjon hos 70–80 % av pasientene, med 10–15 års sykdomsfri overlevelse hos 50 % av pasientene. MOPP-regimet [mekloretamin, vinkristin (Oncovin), prokarbazin, prednisolon] brukes ikke lenger på grunn av bivirkninger, inkludert sekundær anemi. Følgende legemidler er også effektive: nitrosourea, ifosfamid, cisplatin eller karboplatin, etoposid. En lovende kombinasjon av legemidler er Stanford V, et 12-ukers cellegiftregime. Pasienter som ikke oppnår fullstendig remisjon eller som får tilbakefall av sykdommen innen 12 måneder har dårlig prognose. Hos pasienter med tilbakefallende eller refraktær sykdom som har respondert på cellegift, kan autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon være effektiv.

Komplikasjoner av behandling av Hodgkins sykdom

Kjemoterapi med MORR-lignende regimer øker risikoen for sekundær leukemi, som vanligvis utvikler seg etter 3 år. Kjemoterapi og strålebehandling øker risikoen for ondartede solide svulster (f.eks. brystkreft, mage-tarmkanalen, lungekreft, bløtvevssarkom). Mediastinal bestråling øker risikoen for koronar aterosklerose. Risikoen for brystkreft øker hos kvinner 7 år etter fullført strålebehandling av nærliggende lymfeknuter.

Hodgkins lymfom. Oppfølging etter fullført behandling

Karakter	Program
Medisinsk undersøkelse, fullstendig blodtelling, blodplater, ESR, blodkjemi	De første 2 årene - etter 3–4 måneder, 3–5 år - etter 6 måneder, > 5 år - etter 12 måneder
Røntgen av thorax ved hvert besøk hvis CT av thorax ikke ble utført	De første 2 årene - etter 3 måneder, 3–5 år - etter 6 måneder, > 5 år - etter 12 måneder
CT-skanning av brystorganene	De første 2 årene – etter 6–8 måneder, 3–5 år – etter 12 måneder, > 5 år hvis det oppdages avvik på røntgenbilde
KG i bukhulen og bekkenorganene	Stadier I og II: de første 5 årene årlig, andre stadier: de første 2 årene hver 6. måned, fra 3 til 5 år - årlig
Nivåer av skjoldbruskkjertelhormoner	Hver 6. måned etter bestråling av nakken
Årlig mammografi 7 år etter behandling	Ved bestråling over diafragma hos pasienter under 30 år
Årlig mammografi fra 37 år	For bestråling over diafragma hos pasienter over 30 år

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prognose for Hodgkins lymfom

Ved Hodgkins lymfom anses fravær av tilbakefall av sykdommen i 5 år som en kur; tilbakefall etter 5 år er ekstremt sjeldent. Kjemoterapi med eller uten strålebehandling muliggjør en kur hos mer enn 75 % av nydiagnostiserte pasienter. Valg av behandling er ganske komplekst og avhenger av sykdomsstadiet.