Glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Den vanligste enzymopatien er glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel, som finnes hos omtrent 300 millioner mennesker; på andreplass kommer pyruvatkinase-mangel, som finnes hos flere tusen pasienter i befolkningen; andre typer enzymatiske defekter i røde blodlegemer er sjeldne.

Utbredelse

Glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel er ujevnt fordelt mellom befolkningen i forskjellige land: den forekommer oftest hos innbyggere i europeiske land som ligger ved Middelhavskysten (Italia, Hellas), sefardiske jøder, samt i Afrika og Latin-Amerika. Glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel er mye registrert i de tidligere malariaområdene i Sentral-Asia og Transkaukasia, spesielt i Aserbajdsjan. Det er kjent at pasienter med tropisk malaria som har mangel på glukose-6-fosfat dehydrogenase, døde sjeldnere, siden erytrocytter med enzymmangel inneholdt færre malariaplasmodier enn normale erytrocytter. Blant den russiske befolkningen forekommer mangel på glukose-6-fosfat dehydrogenase-aktivitet hos omtrent 2 % av befolkningen.

Selv om mangel på dette enzymet er vanlig over hele verden, varierer alvorlighetsgraden av mangelen mellom etniske grupper. Følgende varianter av enzymmangel i røde blodlegemer er identifisert: A ⁺, A", B ⁺, B" og Canton-varianten.

• Glukose-6-fosfat dehydrogenase variant B ⁺ er normal (100 % G6PD-aktivitet), vanligst hos europeere.
• Variant av glukose-6-fosfat dehydrogenase B" - Middelhavsregionen; aktiviteten til røde blodlegemer som inneholder dette enzymet er ekstremt lav, ofte mindre enn 1 % av normen.
• Glukose-6-fosfat dehydrogenase variant A ⁺ - enzymaktiviteten i erytrocytter er nesten normal (90 % av aktiviteten til variant B ⁺ )
• Glukose-6-fosfat dehydrogenase DA-varianten er afrikansk, enzymaktiviteten i erytrocytter er 10-15% av normen.
• Kantonvarianten av glukose-6-fosfatdehydrogenase - hos innbyggere i Sørøst-Asia; enzymaktiviteten i erytrocytter er betydelig redusert.

Det er interessant å merke seg at det "patologiske" enzymet i variant A" er svært likt de normale variantene av glukose-6-fosfatdehydrogenase B ⁺ og A ⁺ når det gjelder elektroforetisk mobilitet og noen kinetiske egenskaper. Forskjellene mellom dem ligger i stabilitet. Det viste seg at i unge erytrocytter er aktiviteten til enzymet i variant A nesten ikke forskjellig fra variant B. I modne erytrocytter endrer bildet seg imidlertid dramatisk. Dette skyldes at halveringstiden til enzymet i variant A i erytrocytter er omtrent 5 ganger (13 dager) kortere enn for enzymene i variant B (62 dager). Det vil si at utilstrekkelig aktivitet av glukose-6-fosfatdehydrogenase i variant A" er et resultat av en betydelig raskere enn normal denaturering av enzymet i erytrocytter.

Hyppigheten av ulike typer glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel varierer i forskjellige land. Derfor varierer hyppigheten av personer som "responderer" med hemolyse på virkningen av provoserende faktorer fra 0 til 15 %, og når i noen områder 30 %.

Glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel arves recessivt og er knyttet til X-kromosomet. Kvinner kan enten være homozygote (ingen enzymaktivitet i røde blodlegemer) eller heterozygote (50 % enzymaktivitet). Hos menn er enzymaktiviteten vanligvis under 10/0, noe som forårsaker uttalte kliniske manifestasjoner av sykdommen.

Patogenesen av glukose-6-fosfatdehydrogenase

Glukose-6-fosfatdehydrogenase er det første enzymet i pentosefosfatglykolyse. Enzymets hovedfunksjon er å redusere NADP til NADPH, som er nødvendig for omdannelsen av oksidert glutation (GSSG) til redusert form. Redusert glutation (GSH) er nødvendig for å binde reaktive oksygenarter (peroksider). Pentosefosfatglykolyse forsyner cellen med energi.

Mangel på enzymaktivitet reduserer cellens energireserver og fører til utvikling av hemolyse, hvis alvorlighetsgrad avhenger av mengden og varianten av glukose-6-fosfatdehydrogenase. Avhengig av alvorlighetsgraden av mangelen, skilles det mellom tre klasser av G-6-PD-varianter. Glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel er knyttet til X-kromosomet og arves recessivt. Mannlige pasienter er alltid hemizygote, kvinnelige pasienter er homozygote.

Den viktigste funksjonen til pentosesyklusen er å sikre tilstrekkelig dannelse av redusert nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADP) for å omdanne den oksiderte formen av glutamin til redusert form. Denne prosessen er nødvendig for fysiologisk deaktivering av oksiderende forbindelser som hydrogenperoksid som akkumuleres i de røde blodcellene. Når nivået av redusert glutation eller aktiviteten til glukose-6-fosfatdehydrogenase, som er nødvendig for å opprettholde den i redusert form, synker, skjer oksidativ denaturering av hemoglobin og membranproteiner under påvirkning av hydrogenperoksid. Denaturert og utfelt hemoglobin finnes i de røde blodcellene i form av inneslutninger - Heinz-Ehrlich-legemer. Erytrocytten med inneslutninger fjernes raskt fra det sirkulerende blodet enten ved intravaskulær hemolyse, eller Heinz-legemene med deler av membranen og hemoglobinet fagocytiseres av celler i det retikuloendoteliale systemet, og erytrocytten får et "bitt" utseende (degmacyt).

Symptomer på glukose-6-fosfat dehydrogenase

Sykdommen kan oppdages hos barn i alle aldre. Fem kliniske former for manifestasjon av glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel i erytrocytter er identifisert.

1. Hemolytisk sykdom hos nyfødte som ikke er assosiert med serologisk konflikt (gruppe- eller Rh-inkompatibilitet).

Assosiert med glukose-6-fosfat dehydrogenase B (Middelhavs) og Canton-varianter.

Forekommer oftest hos nyfødte av italienere, grekere, jøder, kinesere, tadsjikere og usbekere. Mulige utløsende faktorer for sykdommen er inntak av vitamin K hos mor og barn; bruk av antiseptiske midler eller fargestoffer ved behandling av navlestrengen; bruk av bleier behandlet med møllkuler.

Hos nyfødte med glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel observeres hyperbilirubinemi med trekk ved hemolytisk anemi i røde blodceller, men tegn på serologisk konflikt mellom mor og barn er vanligvis fraværende. Alvorlighetsgraden av hyperbilirubinemi kan variere, og bilirubinencefalopati kan utvikle seg.

2. Kronisk ikke-sfærocytisk hemolytisk anemi

Den finnes hovedsakelig blant innbyggere i Nord-Europa.

Observert hos eldre barn og voksne med prostatainfeksjon; økt hemolyse observeres under påvirkning av interkurrente infeksjoner og etter bruk av medisiner. Klinisk observeres konstant moderat blekhet i huden, mild ikterus og mindre splenomegali.

3. Akutt intravaskulær hemolyse.

Forekommer hos tilsynelatende friske barn etter inntak av medisiner, sjeldnere i forbindelse med vaksinasjon, virusinfeksjon, diabetisk acidose.

For tiden er 59 potensielle hemolytika identifisert for glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel. Gruppen av legemidler som nødvendigvis forårsaker hemolyse inkluderer: antimalariamidler, sulfonamider, nitrofuraner.

Akutt intravaskulær hemolyse utvikler seg vanligvis 48–96 timer etter at pasienten tar et legemiddel med oksiderende egenskaper.

Legemidler som forårsaker hemolyse hos personer med mangel på glukose-6-fosfat dehydrogenaseaktivitet i erytrocytter

Legemidler som forårsaker klinisk signifikant hemolyse	Legemidler som i noen tilfeller har en hemolytisk effekt, men som ikke forårsaker klinisk signifikant hemolyse under «normale» forhold (f.eks. i fravær av infeksjon)
Smertestillende og febernedsettende midler
Acetanilid	Fenacetin, acetylsalisylsyre (høye doser), antipyrin, aminopyrin, para-aminosalisylsyre
Antimalariamedisiner
Pentaquine, pamaquine, primaquine, quinocid	Kinakrin (atabrin), kinin, klorokin (delagyl), pyrimethamin (daraprim), plasmakin
Sulfanilamidlegemidler
Sulfanilamid, sulfapyridin, sulfacetamid, salazosulfapyridin, sulfametoksypyridazin (sulfapyridazin), sulfacylnatrium, sulfametoksazol (bactrim)	Sulfadiazin (sulfazin), sulfatiazol, sulfamerazin, sulfazoksazol
Nitrofuraner
Furacillin, furazolidon, furadonin, furagin, furazolin, nitrofurantoin
Sulfoner
Diaminodifenylsulfon, tiazolfon (promizol)	Sulfoksin
Antibiotika
	Levomycetin (kloramfenikol), novobiocin-natriumsalt, amfotericin B
Tuberkulostatiske legemidler
	Natriumpara-ammonosalicylat (PAS-natrium), isonikotinsyrehydrazid, dets derivater og analoger (isoniazid, rimifon, ftivazid, tubazid)
Andre medisiner
Naftoler (naftalen), fenylhydrazin, toluidinblått, trinitrotoluen, neosalvarsan, nalidoksinsyre (nevigramon)	Askorbinsyre, metylenblått, dimerkaprol, vitamin K, kolkisin, nitritter
Plantebaserte produkter
	Bredbønner (Vicia fava), hybridverbena, åkerert, hannbregne, blåbær, blåbær

Alvorlighetsgraden av hemolyse varierer avhengig av graden av enzymmangel og dosen av legemidlet som tas.

Klinisk sett er barnets allmenntilstand alvorlig under en akutt hemolytisk krise, med kraftig hodepine og feber. Huden og senehinnene er bleke og ikteriske. Leveren er oftest forstørret og smertefull; milten er ikke forstørret. Gjentatt oppkast med galle og intenst farget avføring observeres. Et typisk symptom på akutt intravaskulær hemolyse er tilstedeværelsen av urin i fargen av svart øl eller en sterk løsning av kaliumpermanganat. Ved svært intens hemolyse kan akutt nyresvikt og DIC-syndrom utvikles, noe som kan føre til død. Etter seponering av legemidlene som forårsaker krisen, stopper hemolysen gradvis.

4. Favisme.

Forbundet med å spise favabønner (Vicia fava) eller innånding av pollen fra noen belgfrukter. Favisme kan oppstå ved første kontakt med bønnene eller observeres hos personer som tidligere har spist disse bønnene, men ikke har hatt noen symptomer på sykdommen. Gutter dominerer blant pasientene. Favisme rammer oftest barn i alderen 1 til 5 år; hos små barn er prosessen spesielt alvorlig. Tilbakefall av sykdommen er mulig i alle aldre. Tidsintervallet mellom å spise favabønner og utviklingen av en hemolytisk krise varierer fra flere timer til flere dager. Utviklingen av krisen kan innledes av prodromale symptomer: svakhet, frysninger, hodepine, døsighet, smerter i korsryggen, magen, kvalme, oppkast. En akutt hemolytisk krise er preget av blekhet, gulsott, hemoglobinuri, som vedvarer i opptil flere dager.

5. Asymptomatisk form.

Laboratoriedata

Hemogrammet til pasienter med glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel viser normokrom hyperregenerativ anemi av varierende alvorlighetsgrad. Retikulocytose kan være betydelig, i noen tilfeller opp til 600-800 %, og normocytter vises. Anisopoikilocytose, basofil punktering av erytrocytter, polykromasi observeres, noen ganger kan erytrocyttfragmenter (schistocytter) observeres. Helt i begynnelsen av den hemolytiske krisen, så vel som i perioden med hemolysekompensasjon etter spesiell farging av blodutstryket, kan Heinz-Ehrlich-legemer finnes i erytrocyttene. Under krisen observeres i tillegg leukocytose med en forskyvning av leukocyttformelen til venstre.

Biokjemisk observeres en økning i konsentrasjonen av bilirubin på grunn av indirekte bilirubin, en kraftig økning i nivået av fritt plasmahemoglobin og hypohaptoglobinemi.

Ved benmargspunktur avsløres en skarp hyperplasi av erytroidkimen, antallet erytroide celler kan nå 50-75% av det totale antallet myelokaryocytter, og tegn på erytrofagocytose oppdages.

For å bekrefte mangelen på glukose-6-fosfatdehydrogenase i erytrocytter, brukes metoder for direkte bestemmelse av enzymaktivitet i erytrocytten. Studien utføres i perioden med hemolysekompensasjon.

For å bekrefte sykdommens arvelige natur, må aktiviteten til glukose-6-fosfatdehydrogenase også bestemmes hos pasientens slektninger.

Differensialdiagnose

Det utføres med viral hepatitt, andre enzymmangler og autoimmun hemolytisk anemi.

Glukose-6-fosfat dehydrogenasebehandling

Det er nødvendig å utelukke inntak av legemidler som fremkaller hemolyse. Det anbefales å ta folsyre.

Når hemoglobinkonsentrasjonen faller under 60 g/l, utføres erstatningsterapi med rød blodcellemasse (kvalitetskrav og beregning av volumet av rød blodcellemasse presenteres nedenfor).

Splenektomi brukes kun ved utvikling av sekundær hypersplenisme, siden operasjonen ikke fører til opphør av hemolyse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]