Mesangioproliferativ glomerulonefritt

Mesangioproliferativ glomerulonefritt er karakterisert ved proliferasjon av mesangialceller, ekspansjon av mesangiet og avsetning av immunkomplekser i mesangiet og under endotelet.

Mesangioproliferativ glomerulonefritt er en ganske vanlig morfologisk type glomerulonefritt, som oppfyller (i motsetning til de tidligere variantene) alle kriteriene for glomerulonefritt som en immuninflammatorisk sykdom. Hovedsymptomene på mesangioproliferativ glomerulonefritt er proteinuri, hematuri og i noen tilfeller nefrotisk syndrom og arteriell hypertensjon. Forløpet av mesangioproliferativ glomerulonefritt er relativt gunstig. I våre tidlige observasjoner var 10-års overlevelsesraten (før debut av terminal nyresvikt) 81 %. For tiden er det en tendens til å skille mellom forskjellige kliniske og morfologiske varianter avhengig av klassen av immunglobuliner som er utbredt i glomerulære avleiringer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Årsaker og patogenese av IgA nefropati

Årsakene til og patogenesen til IgA-nefropati er under intensiv forskning. Én hypotese antyder unormal glykosylering av IgA, som fører til avsetning i glomeruli og forårsaker leukocyttaktivering og en inflammatorisk kaskade.

Virale (og andre infeksiøse), mat- og endogene antigener diskuteres som mulige etiologiske faktorer. Blant virus studeres den mulige rollen til respiratoriske virus, cytomegalovirus og Epstein-Barr-virus. UHF-bestråling av mandlene (muligens stimulerende ARVI) forårsaker forverring av urinanalysen, spesielt hos pasienter som har en historie med makrohematuri.

Det finnes rapporter om mykotoksins etiologiske rolle. Det antas at mykotoksin, som trenger inn i tarmen og forstyrrer funksjonen til immunsystemet i slimhinnen, kan være årsaken til IgA-H hos mennesker.

Blant matantigener har glutens rolle blitt bevist hos noen pasienter. I serum hos IgA-H-pasienter er IgA-AT-titrene mot gliadin og andre matproteiner økte. Rollen til endogene antigener, inkludert varmesjokkproteiner, er mulig.

Genetiske faktorer er også viktige. Det er beskrevet assosiasjoner mellom IgA-nefritt og HLA-BW35, samt med HLA-DR4-antigen. Familiære tilfeller er mulige. Det finnes indikasjoner på en sammenheng mellom IgA-H-progresjon og ACE-genpolymorfisme.

Nyreskade kjennetegnes av fokal eller diffus mesangioproliferativ glomerulonefritt eller andre typer proliferativ glomerulonefritt. For tiden er det en tendens til å klassifisere andre morfologiske typer glomerulonefritt med IgA-avsetning i nyrene som IgA-H. Morfologisk vurderes IgA-H-aktivitet med de samme tegnene som aktiviteten til andre morfologiske typer.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Symptomer på IgA nefropati

Symptomer på IgA-nefropati utvikler seg i ung alder, oftere hos menn. Hos 50 % av pasientene observeres tilbakevendende makrohematuri, som oppstår ved febrile luftveissykdommer i de første dagene eller til og med timene av sykdommen ("synfaryngeal makrohematuri"), sjeldnere etter andre sykdommer, vaksinasjon eller tung fysisk anstrengelse. Makrohematuri er ofte ledsaget av lavintensitets, dumpe smerter i korsryggen, forbigående hypertensjon og noen ganger feber. Episoder med makrohematuri kan oppstå ved forbigående oligurisk akutt nyresvikt, antagelig forårsaket av blokkering av tubuli av erytrocyttavleggere.

I de fleste tilfeller går disse episodene sporløst over, men det finnes beskrivelser av pasienter der nyrefunksjonen ikke ble fullstendig gjenopprettet etter akutt nyresvikt.

Hos andre pasienter er IgA-nefritt latent, med mikrohematuri, ofte med lett proteinuri. Hos 15–50 % av pasientene (vanligvis eldre og/eller med mikrohematuri) kan nefrotisk syndrom oppstå i sene stadier (i våre observasjoner hos 25 % av pasientene), og hos 30–35 % – arteriell hypertensjon. Blant våre pasienter med mikrohematuri ble det ofte observert systemiske symptomer: artralgi, muskelsmerter, Raynauds syndrom, polynevropati, hyperurikemi.

IgA nefropati

Hovedplassen blant variantene av mesangioproliferativ glomerulonefritt inntar glomerulonefritt med avsetning av immunoglobulin A i glomeruli - IgA-nefritt, IgA-nefropati (IgA-H), Bergers sykdom. Den ble beskrevet av J. Berger et al. i 1967 som tilbakevendende benign hematuri. I de påfølgende årene, med langvarig observasjon, ble det fastslått at hos 20-50 % av voksne pasienter forverres nyrefunksjonen over tid. Det regnes nå som en vedvarende eller sakte progressiv sykdom.

For tiden utvides omfanget av IgA-H betydelig. En rekke forskere inkluderer andre typer nefritt i denne gruppen, der IgA påvises i glomeruli. Samtidig erstattes begrepene "IgA-nefritt" eller oftere "IgA-nefropati" gradvis av begrepet "mesangioproliferativ glomerulonefritt", selv om det nevnes at IgA-H tilhører en stor gruppe mesangioproliferativ nefritt, som inkluderer glomerulonefritt med C3- og IgG-avleiringer, samt glomerulonefritt med IgM-avleiringer.

Problemet kompliseres ytterligere av den uklare sammenhengen mellom IgA-H og hemoragisk vaskulitt (Schonlein-Henoch purpura), der serum-IgA-nivåene også er forhøyede og IgA-avleiringer finnes i nyrene, noe som fører til muligheten for at IgA-H er en monoorganform av hemoragisk vaskulitt.

Hyppigheten av IgA-nefritt blant andre typer glomerulonefritt er omtrent 30 % i Asia og 10–12 % i Europa og Australia. I noen land (Japan) har IgA-nefritt blitt utbredt (25–50 %) blant alle tilfeller av kronisk glomerulonefritt. Ifølge vår klinikk ble det påvist i 12,7 % av 1218 morfologisk bekreftede tilfeller av glomerulonefritt (8,5 % av alle biopsier).

Diagnose av IgA nefropati

I blodserumet hos 35–60 % av pasientene er IgA-innholdet forhøyet, med polymere former som dominerer. Graden av IgA-forhøyelse gjenspeiler ikke sykdommens kliniske forløp og påvirker ikke prognosen. Høye titere av IgA-holdige immunkomplekser påvises også i serumet, som i noen tilfeller inneholder antistoffer mot bakterielle, virale og matantigener. Serumkomplementet er vanligvis normalt.

Differensialdiagnostikk av IgA-nefropati utføres ved urolithiasis, nyresvulster, IgA-nefritt ved hemorragisk vaskulitt og kronisk alkoholisme, Alports syndrom og tynn basalmembransykdom.

Tynn basalmembransykdom (benign familiær hematuri) er en sykdom med god prognose, som oppstår ved mikrohematuri; vanligvis arvet autosomalt dominant; det er ingen IgA-avleiringer i nyrene; for endelig bekreftelse av diagnosen er det nødvendig å måle tykkelsen på basalmembransykdommen ved elektronmikroskopi, som er 191 nm ved tynnmembransykdom og 326 nm ved IgA-H.

Forløpet av IgA-H er relativt gunstig, spesielt hos pasienter med makrohematuri. Nyresvikt utvikler seg etter 10–15 år hos 15–30 % av pasientene, og progredierer sakte.

Faktorer som forverrer prognosen for IgA-nefropati:

• alvorlig mikrohematuri;
• uttalt proteinuri;
• arteriell hypertensjon;
• nyresvikt;
• alvorlighetsgraden av morfologiske forandringer (glomerulær sklerose, interstitium);
• avsetning av IgA i veggene til perifere kar;
• mannlig kjønn;
• høyere alder ved sykdomsdebut.

L. Frimat et al. (1997) identifiserte i en prospektiv studie tre kliniske hovedfaktorer for dårlig prognose: mannlig kjønn, daglig proteinurinivå over 1 g og serumkreatininnivå over 150 mmol/l.

IgA-H kommer ofte tilbake i transplantatet, hos 50 % av mottakerne innen 2 år. Imidlertid har nyretransplantasjon fra kadaver bedre transplantatoverlevelse enn andre nyresykdommer. Transplantasjon fra HLA-identiske søsken anbefales ikke.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Behandling av mesangioproliferativ glomerulonefritt og IgA-nefropati

For tiden er behandling for mesangioproliferativ glomerulonefritt og IgA-nefropati ikke utviklet. Dette kan delvis forklares med den høye variasjonen i sykdomsutfall (terminal nyresvikt utvikler seg bare hos noen pasienter, og med ulik hastighet) og vanskeligheten med å forutsi prognosen for hver enkelt pasient, selv med tanke på de allerede etablerte kliniske og morfologiske prognostiske faktorene. De fleste studier som er utført hittil, og som konkluderer med at proteinuri avtar eller funksjonen stabiliserer seg som et resultat av behandling, er basert enten på individuelle observasjoner eller på retrospektiv dataanalyse.

Eliminering av infeksjonsfokus, tonsillektomi

Effektiviteten av andre tiltak som tar sikte på å forhindre forverring av infeksjon, nemlig fjerning av infeksjonskilden (tonsillektomi) og langvarig antibiotikabehandling, er fortsatt under debatt. Tonsillektomi reduserer antall makrohematuriepisoder, og noen ganger også proteinuri og nivået av IgA i serum. Det finnes bevis for en mulig hemmende effekt av tonsillektomi på progresjonen av nyreprosessen. I denne forbindelse kan tonsillektomi anbefales til pasienter med hyppige forverringer av tonsillitt.

Noen forfattere mener at kortvarig antibiotikabehandling av akutte luftveis- eller gastrointestinale infeksjoner er berettiget, spesielt når infeksjonen fremkaller episoder med makrohematuri.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glukokortikosteroider og cytostatika

Det finnes ingen bevis for en signifikant effekt av immunsuppressive midler (glukokortikoider eller deres kombinasjon med cytostatika) på forløpet av sakte progressive former av sykdommen.

En stor multisenter italiensk studie som vurderte effekten av glukokortikoider (alternerende regime) hos pasienter med høy risiko for progresjon - proteinurinivå på 1–3,5 g/dag, bekreftet en reduksjon i proteinuri og stabilisering av nyrefunksjonen.

I våre observasjoner var cytostatisk behandling effektiv hos 59 % av pasientene med mesangioproliferativ glomerulonefritt. I en randomisert prospektiv studie var effektiviteten av pulsbehandling med cyklofosfamid den samme som ved oral administrering, men det var betydelig færre bivirkninger.

Cyklofosfamid, dipyridamol, warfarin (fenylin)

Denne trekomponentmetoden (cyklofosfamid i 6 måneder, de to andre legemidlene i 3 år) reduserte proteinuri og stabiliserte nyrefunksjonen i en kontrollert studie fra Singapore. En gjentatt vurdering av pasienter i Singapore-studien etter 5 år viste imidlertid ingen forskjell i progresjonsraten for nyresvikt hos behandlede og ubehandlede pasienter.

Ciklosporin i en dose på 5 mg/kg x dag) reduserte i en randomisert studie proteinuri, serum-IgA-konsentrasjon og uttrykk av interleukin-2-reseptorer på T-celler. V. Chabova et al. (1997) behandlet 6 pasienter med IgA-nefropati med proteinuri over 3,5 g/dag (gjennomsnitt 4,66 g/dag) og kreatininnivå mindre enn 200 μmol/l med ciklosporin A; proteinuri minket etter 1 måned til 1,48 og etter 12 måneder til 0,59 g/dag. Komplikasjoner: hypertensjon (4 pasienter), hypertrikose (2 pasienter), oppkast (1 pasient). I våre studier forårsaket ciklosporin A remisjon hos 4 av 6 pasienter med resistent eller steroidavhengig MPGN med nefrotisk syndrom.

Fiskeolje som inneholder omega-3 flerumettede fettsyrer (som hemmer syntesen av inflammatoriske prostaglandiner) var ineffektiv hos pasienter med IgA-nefritt i tre kontrollerte studier og bremset utviklingen av nyresvikt i én kontrollert studie hos pasienter med moderat nedsatt funksjon (kreatinin <3 mg %) gitt 12 g/dag fiskeolje i 2 år.

Basert på alvorlighetsgraden av prognosen for ulike varianter av IgA-nefropati, kan følgende terapeutiske tilnærminger derfor anbefales:

• Aggressiv behandling er ikke indisert for pasienter med isolert hematuri (spesielt ved episoder med synfaryngeal makrohematuri), mild proteinuri (<1 g/dag) og normal nyrefunksjon. ACE-hemmere (for nefrobeskyttende formål) og dipyridamol kan foreskrives;
• Pasienter med risiko for progresjon (proteinuri >1 g innen 24 timer, arteriell hypertensjon, normal eller moderat redusert nyrefunksjon eller morfologiske tegn på sykdomsaktivitet) kan forskrives:
  • ACE-hemmere: langvarig bruk selv med normalt blodtrykk;
  • fiskeolje: 12 g/dag i 2 år (effektiviteten fortsatt tvilsom);
  • kortikosteroider: oral administrering av prednisolon annenhver dag, startende med 60 mg/dag i 3 måneder med gradvis dosereduksjon;
• Pasienter med alvorlig proteinuri (>3 g/dag) eller nefrotisk syndrom er indisert for aktiv behandling - glukokortikoider, cytostatika (inkludert i form av CFA-pulsbehandling).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]