Mitokondriesykdommer som skyldes defekter i oksidativ fosforylering

Mitokondrielle sykdommer forårsaket av defekter i elektrontransport og oksidativ fosforylering

Populasjonsfrekvensen for denne sykdomsgruppen er 1:10 000 levendefødte, og sykdommer forårsaket av en defekt i mitokondrielt DNA er omtrent 1:8000.

Årsaker. Mitokondrielle sykdommer forårsaket av defekter i elektrontransport og oksidativ fosforylering er preget av genetisk heterogenitet, som skyldes dualiteten i genetisk kontroll (kjerne- og mitokondrielt DNA) av elektrontransportprosesser. De aller fleste tilstander forårsaket av kjernemutasjoner i stamtavlen arves autosomalt recessivt, med unntak av Menkes trikopolydystrofi.

Sykdommer som er forårsaket av mutasjoner i mitokondrielt DNA arves gjennom morslinjen (cytoplasmatisk arv). Deletjoner finnes som regel sporadisk i stamtavlen. Forstyrrelser i intergenomisk interaksjon - kjernekodede multiple mitokondrielle mutasjoner og deplesjoner (reduksjon i antall DNA-kopier) - kan ha en autosomal dominant eller autosomal type arvelig overføring.

I patogenesen til denne gruppen av sykdommer spiller hovedrollen genetisk betinget mangel på enzymkomplekser i respirasjonskjeden, oksidativ fosforylering, samt en defekt i strukturelle mitokondrielle proteiner og forstyrrelser i transmembran transport av spesifikke proteiner. Som et resultat forstyrres hele vevsrespirasjonssystemets funksjon, oksidasjons-reduksjonsprosesser i celler lider, og underoksiderte produkter akkumuleres i mitokondrier og cytoplasma, og melkesyreacidose utvikler seg.

Symptomer. Et karakteristisk trekk ved sykdommer assosiert med en defekt i respirasjonskjeden og oksidativ fosforylering er deres progressive forløp og et bredt aldersspekter av kliniske symptomer som manifesterer seg - fra nyfødtperioden til voksen alder. I nyfødtperioden eller i de første 3 månedene av livet utvikles medfødt melkesyreacidose, Pearson syndrom, dødelig og godartet infantil myopati, Menkes trikopolydystrofi, i 1-2 leveår - Leigh sykdom og Alpers sykdom. Etter 3 år og senere - Kearns-Sayre syndrom, MELAS, MERRF, Leber optisk nevropati, progressiv ekstern oftalmoplegi, mitokondriell myopati, myoneurogastrointestinal encefalopati, etc.

Følgende symptomer kommer i forgrunnen i et fremskreden stadium av sykdommen: respiratorisk og nevrodistresssyndrom, forsinket psykomotorisk utvikling, kramper, ataksi, oftalmoplegi, redusert toleranse for fysisk aktivitet, myopatisk syndrom. I tillegg kommer ofte tegn på skade på andre organer og systemer: kardiovaskulære (kardiomyopati, nedsatt hjerteledningsevne), endokrine (diabetes mellitus og insipidus, skjoldbruskdysfunksjon, hypoparatyreoidisme), syns- og hørselsorganer (atrofi av synsnervene, pigmentretinitt, grå stær, hørselstap), nyrer (tubulære lidelser), lever (forstørrelse). Pasienter har ofte nedsatt fysisk og seksuell utvikling.

Laboratorietester avslører tegn som er karakteristiske for mitokondrielle sykdommer - metabolsk acidose, økte nivåer av melkesyre og pyrodruesyre i blodet, ketonemia, ofte oppdaget først etter karbohydratbelastning, reduserte nivåer av total karnitin, økt utskillelse av organiske syrer i urinen (melkesyre, dikarboksylsyre, 3-metylglutakonsyre, trikarboksylsyre i Krebs-syklusen, etc.). Noen ganger observeres en økning i ammoniakkinnholdet i blodet og hypoglykemi. I leukocytter eller fibroblaster bestemmes en reduksjon i aktiviteten til enzymkomplekser i respirasjonskjeden.

I muskelvevsbiopsier avslører lysmikroskopi det karakteristiske RRF-fenomenet og histokjemiske tegn på mitokondriell insuffisiens (redusert aktivitet av respirasjonskjedeenzymer). Elektronmikroskopi avslører ofte unormale mitokondrier og endringer i antallet deres.

Det absolutte kriteriet for mtDNA-skade er påvisning av mitokondrielle DNA-mutasjoner (punktmutasjoner, enkle og multiple delesjoner, duplikasjoner osv.), som kan påvises ved hjelp av moderne molekylærgenetiske analysemetoder i muskelvevsbiopsier. Fravær av en mitokondriell mutasjon utelukker imidlertid ikke diagnosen mitokondriell sykdom fullstendig, da dette kan skyldes tilstedeværelsen av sjeldne mutasjoner hos pasienter, mosaikkcelle- og vevsskade, og muligheten for skade på kjerne-DNA.

Differensialdiagnostikk utføres ved nevromuskulære sykdommer, myasteni, sykdommer med nedsatt β-oksidasjon av fettsyrer, organiske acidemier, kardiomyopatier, diabetes mellitus, multippel sklerose, konsekvenser av perinatal skade på nervesystemet, etc.

Behandling av barn som lider av mitokondrielle sykdommer forårsaket av defekter i elektrontransport og oksidativ fosforylering, bør være flerkomponentbehandling med forskrivning av et tilstrekkelig kosthold og ulike medisiner. Kombinert bruk av legemidler som påvirker ulike stadier av energimetabolismen ulikt har en positiv effekt sammenlignet med monoterapi med individuelle medisiner.

Det særegne ved diettterapi er reduksjonen av karbohydratinnholdet i kosten til 10 g/kg, siden høyt inntak av lett fordøyelige karbohydrater med nedsatt respirasjonskjedefunksjon forverrer den eksisterende defekten i cellulær energimetabolisme.

For å korrigere prosessene med svekket elektrontransport foreskrives koenzym Q-10 (90–200 mg/dag i minst 6 måneder), ravsyre (5 mg/kg per dag, i intermitterende kurer på 3–4 dager og en total varighet på 3 måneder) og cytokrom C (4 ml intramuskulært eller intravenøst daglig, 3–4 kurer med 10 injeksjoner per år).

Elektrontransportkorrigerende midler kombineres med kofaktorbehandling som forbedrer de enzymatiske reaksjonene i cellulær energimetabolisme (nikotinamid 60–100 mg/dag, vitamin B1, _B2, _B6 10–20 mg/dag, biotin 1–5 mg/dag), tioktsyre 50–100 mg/dag, levokarnitinpreparater 25–30 mg/kg per dag). For å bekjempe acidose brukes dimefosfon (30 mg/kg eller 1 ml 15 % løsning per 5 kg kroppsvekt 3 ganger daglig i 1 måned). Antioksidanter foreskrives: vitamin E (100–200 mg/dag), askorbinsyre (500 mg/dag).

Dermed er det nå samlet mye erfaring med å studere mitokondriell patologi og metoder for å korrigere de identifiserte mitokondrielle dysfunksjonene, en ny retning har blitt dannet - mitokondriell medisin, og informasjonen som presenteres i denne delen gjenspeiler bare en liten del av kunnskapen innen det store feltet menneskelig patologi. Det er fortsatt mange ubesvarte spørsmål som kompliserer utviklingen av effektive metoder for diagnostisering og behandling av disse sykdommene, noe som er spesielt viktig for pediatrisk praksis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]