Non-Hodgkins lymfom

Ikke-Hodgkins lymfomer er en heterogen gruppe sykdommer karakterisert ved monoklonal proliferasjon av ondartede lymfoide celler i lymforetikulære soner, inkludert lymfeknuter, benmarg, milt, lever og mage-tarmkanalen.

Sykdommen presenterer seg vanligvis med perifer lymfadenopati. Imidlertid er det i noen former ingen forstørrelse av lymfeknutene, men det er unormale lymfocytter i det sirkulerende blodet. I motsetning til Hodgkins lymfom er sykdommen karakterisert ved spredning av prosessen på diagnosetidspunktet. Diagnosen er basert på resultatene av en lymfeknute- eller benmargsbiopsi. Behandlingen inkluderer stråling og/eller cellegift, stamcelletransplantasjon utføres vanligvis som salvage-terapi ved ufullstendig remisjon eller tilbakefall av sykdommen.

Non-Hodgkins lymfom er mer vanlig enn Hodgkins lymfom. Det er den sjette vanligste kreftformen i USA, med omtrent 56 000 nye tilfeller av non-Hodgkins lymfom rapportert hvert år på tvers av alle aldersgrupper. Non-Hodgkins lymfom er imidlertid ikke en enkelt sykdom, men en kategori av lymfoproliferative maligniteter. Forekomsten øker med alderen (medianalderen er 50 år).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsaker til ikke-Hodgkins lymfom

De fleste ikke-Hodgkin-lymfomer (80 til 85 %) stammer fra B-celler, mens resten stammer fra T-celler eller naturlige dreperceller. I alle tilfeller er kilden tidlige eller modne stamceller.

Årsaken til ikke-Hodgkin-lymfomer er ukjent, men som med leukemi finnes det sterke indikasjoner på viral opprinnelse (f.eks. humant T-celleleukemi/lymfomvirus, Epstein-Barr-virus, HIV). Risikofaktorer for utvikling av ikke-Hodgkin-lymfomer inkluderer immunsvikt (sekundær immunsuppresjon etter transplantasjon, AIDS, primære immunsykdommer, tørre øyne-syndrom, RA), Helicobacter pylori-infeksjon, eksponering for visse kjemikalier og tidligere behandling for Hodgkin-lymfom. Ikke-Hodgkin-lymfomer er den nest vanligste kreftformen hos HIV-infiserte pasienter, og mange pasienter med primært lymfom utvikler AIDS. C-myc-omorganiseringen er karakteristisk for noen AIDS-assosierte lymfomer.

Leukemi og ikke-Hodgkins lymfomer har mange fellestrekk, siden begge patologiene involverer proliferasjon av lymfocytter eller deres forløpere. Ved noen typer ikke-Hodgkins lymfomer er et klinisk bilde som ligner på leukemi med perifer lymfocytose og benmargsinvolvering tilstede hos 50 % av barn og 20 % av voksne. Differensialdiagnose kan være vanskelig, men lymfom diagnostiseres vanligvis hos pasienter med involvering av mange lymfeknuter (spesielt mediastinale), et lite antall sirkulerende unormale celler og blastdannelser i benmargen (< 25 %). Den leukemiske fasen utvikler seg vanligvis ved aggressive lymfomer, med unntak av Burkitts lymfom og lymfoblastiske lymfomer.

Hypogammaglobulinemi, forårsaket av en progressiv reduksjon i immunglobulinproduksjon, forekommer hos 15 % av pasientene og kan predisponere for utvikling av alvorlige bakterieinfeksjoner.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Symptomer på ikke-Hodgkins lymfom

Hos mange pasienter manifesterer sykdommen seg med asymptomatisk perifer lymfadenopati. Forstørrede lymfeknuter er elastiske og mobile, senere smelter de sammen til konglomerater. Hos noen pasienter er sykdommen lokalisert, men hos de fleste er det flere områder involvert. Mediastinal og retroperitoneal lymfadenopati kan forårsake kompresjonssymptomer i ulike organer. Ekstranodale lesjoner kan dominere det kliniske bildet (for eksempel kan mageaffeksjon simulere kreft; intestinalt lymfom kan forårsake malabsorpsjonssyndrom; hos pasienter med HIV er sentralnervesystemet ofte påvirket).

Hud og bein er initialt involvert hos 15 % av pasienter med aggressive lymfomer og hos 7 % med indolente lymfomer. Av og til utvikler pasienter med omfattende abdominal eller thorax sykdom kyløs ascites eller pleuraeffusjoner på grunn av obstruksjon av lymfekanalene. Vekttap, feber, nattesvette og asteni indikerer disseminert sykdom. Pasienter kan også ha splenomegali og hepatomegali.

To trekk er typiske ved NHL og er sjeldne ved Hodgkins lymfom: det kan være rødme og hevelse i ansikt og nakke på grunn av kompresjon av vena cava superior (vena cava superior syndrom eller mediastinal syndrom superior), kompresjon av urinlederen fra retroperitoneale og/eller bekkenlymfeknuter svekker urinstrømmen gjennom urinlederen og kan føre til sekundær nyresvikt.

Anemi forekommer initialt hos 33 % av pasientene og utvikler seg gradvis hos de fleste pasienter. Anemi kan skyldes følgende årsaker: blødning fra gastrointestinalt lymfom med eller uten trombocytopeni; hypersplenisme eller Coombs-positiv hemolytisk anemi; beinmargsinfiltrasjon av lymfomceller; myelosuppresjon forårsaket av cellegift eller strålebehandling.

T-cellelymfom/leukemi (HTLV-1-assosiert) har en akutt debut, et kraftig klinisk forløp med hudinfiltrasjon, lymfadenopati, hepatosplenomegali og leukemi. De leukemiske cellene er ondartede T-celler med endrede kjerner. Hyperkalsemi utvikles ofte, assosiert mer med humorale faktorer enn med beinlesjoner.

Pasienter med anaplastisk storcellet lymfom har raskt progressive hudlesjoner, adenopati og affeksjon av viscerale organer. Sykdommen kan forveksles med Hodgkins lymfom eller metastase fra udifferensiert kreft.

Stadieinndeling av ikke-Hodgkins lymfomer

Selv om lokaliserte ikke-Hodgkin-lymfomer av og til forekommer, er sykdommen vanligvis disseminert ved diagnose. Stadieinndelingstester inkluderer CT av bryst, abdominal og bekken, PET og benmargsbiopsi. Definitiv stadieinndeling av ikke-Hodgkin-lymfomer, som ved Hodgkin-lymfom, er basert på kliniske og histologiske funn.

Klassifisering av ikke-Hodgkins lymfomer

Klassifiseringen av ikke-Hodgkin-lymfomer fortsetter å utvikle seg, noe som gjenspeiler ny kunnskap om den cellulære naturen og det biologiske grunnlaget for disse heterogene sykdommene. Den mest brukte er WHO-klassifiseringen, som gjenspeiler immunofenotypen, genotypen og cytogenetikken til cellene; andre systematiseringer av lymfomer finnes (f.eks. Lyon-klassifiseringen). De viktigste nye typene lymfom som er inkludert i WHO-klassifiseringen er slimhinneassosierte lymfoide svulster; mantelcellelymfom (tidligere diffust småcellet kløyvet cellelymfom); og anaplastisk storcellet lymfom, en heterogen sykdom med T-celleopprinnelse hos 75 %, B-celleopprinnelse hos 15 % og uklassifiserbar hos 10 %. Til tross for mangfoldet av lymfomtyper er behandlingen ofte den samme, bortsett fra individuelle typer T-cellelymfom.

Lymfomer deles vanligvis inn i indolente og aggressive. Indolente lymfomer utvikler seg sakte og responderer på behandling, men er uhelbredelige. Aggressive lymfomer utvikler seg raskt, men responderer på behandling og er ofte kurerbare.

Hos barn er ikke-Hodgkins lymfomer nesten alltid aggressive. Follikulære og andre indolente lymfomer er svært sjeldne. Behandling av aggressive lymfomer (Burkitts, diffust storcellet B-celle-lymfom og lymfoblastisk lymfom) krever spesielle tilnærminger på grunn av involvering av områder som mage-tarmkanalen (spesielt i terminal ileum); hjernehinner og andre organer (som hjerne, testikler). Det er også nødvendig å ta hensyn til mulig utvikling av bivirkninger av behandlingen, som sekundære maligniteter, kardiorespiratoriske komplikasjoner og behovet for å bevare fertiliteten. For tiden er forskningen rettet mot å løse disse problemene, samt studere utviklingen av tumorprosessen på molekylært nivå, prognostiske faktorer for barnelymfom.

Undertyper av ikke-Hodgkins lymfom (WHO-klassifisering)

B-celletumorer

T- og NK-celletumorer

Fra B-celleforløpere B-celleforløper lymfoblastisk leukemi/lymfom Fra modne B-celler B-celle kronisk lymfatisk leukemi/lite lymfatisk lymfom. B-celle prolymfocytisk leukemi. Lymfoplasmacytisk lymfom. B-celle lymfom i miltens marginale sone. Hårcelleleukemi. Plasmacellemyelom/plasmacytom. Ekstranodalt marginalt sone lymfoidvev B-celle lymfom (MALT-lymfom). B-celle lymfom i nodal marginalsone. Follikulært lymfom. Mantelcellelymfom. Diffuse store B-celle lymfomer (inkludert mediastinalt store B-celle lymfom, primært ekssudativt lymfom). Burkitts lymfom

Fra T-celleforløpere T-celleforløper lymfoblastisk leukemi/lymfom. Fra modne T-celler T-celle prolymfocytisk leukemi. T-celleleukemi av store granulære leukocytter. Aggressiv NK-celleleukemi. Voksen T-celleleukemi/lymfom (HTLV1-positiv). Ekstranodalt I-MKD-cellelymfom, nasal type. Hepatosplenisk T-celle lymfom. Subkutant pannikulittlignende T-cellelymfom. Mycosis fungoides/Sezary syndrom. Anaplastisk storcellet lymfom av T/NK-celler, primær kutan type. Perifert T-cellelymfom, uspesifikt. Angioimmunoblastisk T-celle lymfom

MALT - slimhinneassosiert lymfoidvev.

NK - naturlige mordere.

HTLV 1 (humant T-celleleukemivirus 1) - humant T-celleleukemivirus 1.

Aggressiv.

Lat.

Lat, men raskt progressiv.

[ 9 ]

Diagnose av ikke-Hodgkins lymfomer

Non-Hodgkins lymfom mistenkes hos pasienter med smertefri lymfadenopati eller når mediastinal adenopati oppdages på rutinemessig røntgen av thorax. Smertefri lymfadenopati kan være et resultat av infeksiøs mononukleose, toksoplasmose, cytomegalovirusinfeksjon eller leukemi.

Røntgenfunn kan ligne lungekreft, sarkoidose eller tuberkulose. Sjeldnere oppdages sykdommen på grunn av lymfocytose i perifert blod og uspesifikke symptomer. I slike tilfeller inkluderer differensialdiagnose leukemi, Epstein-Barr-virusinfeksjon og Duncan syndrom.

Røntgen av thorax tas dersom det ikke er gjort tidligere, og lymfeknutebiopsi tas dersom lymfadenopati bekreftes ved CG- eller PET-skanning. Dersom mediastinale lymfeknuter er forstørret, bør pasienten gjennomgå en lymfeknutebiopsi under kontroll av CG- eller mediastinoskopi. Følgende tester utføres rutinemessig: fullstendig blodtelling, alkalisk fosfatase, nyre- og leverfunksjonstester, LDH, urinsyre. Andre tester utføres basert på foreløpige data (f.eks. MR for symptomer på ryggmargskompresjon eller CNS-avvik).

Histologiske kriterier for biopsi inkluderer forstyrrelse av den normale lymfeknutestrukturen og kapselinvasjon, samt påvisning av karakteristiske tumorceller i tilstøtende fettvev. Immunofenotyping bestemmer cellenes natur, identifiserer spesifikke subtyper og bidrar til å bestemme prognosen og behandlingen av pasienten; disse studiene bør også utføres på perifere blodceller. Tilstedeværelsen av pan-leukocytt-antigen CD45 bidrar til å utelukke metastatisk kreft, som ofte oppdages i differensialdiagnosen av udifferensierte kreftformer. Bestemmelse av vanlig leukocytt-antigen og genomorganisering (dokumenterer B- eller T-celleklonalitet) er obligatorisk på fiksert vev. Cytogenetiske studier og flowcytometri krever ferske biopsier.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Behandling av ikke-Hodgkins lymfomer

Behandling av ikke-Hodgkins lymfom varierer betydelig avhengig av celletypen til lymfomet, og det finnes mange behandlingsprogrammer, noe som ikke tillater oss å se på dem i detalj. Tilnærminger til behandling av lokaliserte og spredte stadier av lymfom, samt aggressive og indolente lymfomer, er fundamentalt forskjellige.

Lokalisert ikke-Hodgkins lymfom (stadium I og II)

Indolent lymfom diagnostiseres sjelden i det lokaliserte stadiet, men når lokal sykdom er tilstede, kan regional strålebehandling resultere i langvarig remisjon. Sykdommen kan imidlertid komme tilbake mer enn 10 år etter strålebehandling.

Omtrent halvparten av pasienter med aggressive lymfomer diagnostiseres i lokalisert stadium, og i så fall er polykjemoterapi med eller uten regional strålebehandling vanligvis effektivt. Pasienter med lymfoblastiske lymfomer eller Burkitt-lymfom, selv med lokalisert sykdom, bør behandles med intensive polykjemoterapiregimer med CNS-profylakse. Vedlikeholdsbehandling kan være nødvendig (for lymfoblastisk lymfom), men fullstendig bedring er mulig.

Vanlig form for ikke-Hodgkins lymfom (stadium III og IV)

Det finnes ulike tilnærminger til behandling av indolente lymfomer. En «watch-and-wait»-tilnærming, behandling med et enkelt alkylerende middel eller en kombinasjon av 2 eller 3 cellegiftmidler kan brukes. Valg av behandlingsstrategi er basert på en rekke kriterier, inkludert alder, funksjonsstatus, sykdomsomfang, tumorstørrelse, histologisk variant og forventet respons på behandling. Rituximab (anti-CD20-antistoff mot B-celler) og andre biologiske midler er effektive, brukt i kombinasjon med cellegift eller som monoterapi. Nyere rapporter om antistoffer konjugert til radioisotoper er lovende. Selv om overlevelse kan måles i år, er den langsiktige prognosen dårlig på grunn av forekomsten av sene tilbakefall.

For pasienter med aggressive B-cellelymfomer (f.eks. diffust storcellet B-cellelymfom) er standardkombinasjonen R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon). Fullstendig sykdomsregresjon forekommer hos mer enn 70 % av pasientene og avhenger av risikokategorien (definert av IPI). Mer enn 70 % av pasienter med fullstendig respons på behandling blir friske, tilbakefall 2 år etter fullført behandling er sjeldne.

Bruk av autolog transplantasjon i førstelinjebehandling studeres. I følge IPT kan høyrisikopasienter bli selektert for doseintensive behandlingsregimer. Hvorvidt denne behandlingsstrategien forbedrer sjansene for helbredelse studeres for tiden. Utvalgte pasienter med mantelcellelymfom kan også være kandidater for denne typen behandling.

Tilbakefall av aggressivt lymfom

Det første tilbakefallet etter førstelinjebehandling behandles nesten alltid med autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Pasientene må være yngre enn 70 år, ha god funksjonsstatus, respondere på standard kjemoterapi og ha det nødvendige antallet CD34+ stamceller samlet inn (fra perifert blod eller benmarg). Konsoliderende myeloablativ terapi inkluderer kjemoterapi med eller uten strålebehandling. Bruk av immunterapi (f.eks. rituximab, vaksinasjon, IL-2) etter fullført kjemoterapi er under utredning.

Ved allogen transplantasjon samles stamceller inn fra en kompatibel donor (bror, søster eller kompatibel, ubeslektet donor). Allogen transplantasjon gir en dobbel effekt: gjenoppretting av normal hematopoiese og en «transplantat versus sykdom»-effekt.

Det forventes bedring hos 30–50 % av pasienter med aggressive lymfomer behandlet med myeloablativ behandling. Ved indolente lymfomer er bedring etter autolog transplantasjon tvilsom, selv om remisjon kan oppnås oftere enn med palliativ behandling alene. Pasientdødeligheten etter bruk av myeloablativ behandling varierer fra 2 til 5 % etter autolog transplantasjon, og omtrent 15 % etter allogen transplantasjon.

Konsekvensene av standard og høydose kjemoterapi er sekundære svulster, myelodysplasi og akutt myeloid leukemi. Kjemoterapi i kombinasjon med strålebehandling øker denne risikoen, selv om forekomsten av disse komplikasjonene ikke overstiger 3 %.

Prognose for ikke-Hodgkins lymfomer

Prognosen for pasienter med T-cellelymfom er generelt dårligere enn for pasienter med B-cellelymfomer, selv om nyere intensive behandlingsprogrammer forbedrer prognosen.

Overlevelse avhenger også av mange faktorer. Den internasjonale prognostiske indeksen (IPI) brukes ofte for aggressive lymfomer. Den er basert på 5 risikofaktorer: alder over 60 år, dårlig funksjonsstatus [ifølge ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], forhøyet LDH, ekstranodal sykdom, stadium III eller IV. Behandlingseffektiviteten forverres med en økning i antall risikofaktorer; den faktiske overlevelsen avhenger også av svulstens celletype, for eksempel ved storcellet lymfom er 5-års overlevelsen hos pasienter med 0 eller 1 risikofaktor 76 %, mens den hos pasienter med 4 eller 5 risikofaktorer bare er 26 %. Vanligvis bør pasienter med > 2 risikofaktorer gjennomgå mer aggressiv eller eksperimentell behandling. For indolente lymfomer brukes en modifisert follikulær lymfom internasjonal prognostisk indeks (FLIPI).