Pathogenese av bronkial astma

I henhold til moderne ideer morfologisk basis bronkial astma er en kronisk betennelse i bronkialvegger med økt antall aktiverte eosinofiler, mastceller, T-lymfocytter i bronkiale mucosa, fortykning av basalmembran og påfølgende utvikling av subepitele fibrose. Som et resultat av disse inflammatoriske endringene utvikler bronkial hyperreaktivitet og bronkial obstruktivt syndrom.

Utviklingen av allergisk (atopisk, immunologisk) astma forårsaket av type I allergiske reaksjoner (umiddelbar allergisk reaksjon) i henhold til Gell og Coombs, som involverte IgE og IgG,. Denne prosessen fremmes ved mangel på T-suppressor-funksjon av lymfocytter.

I patogenesen av allergisk bronkial astma er det fire faser: immunologisk, patokjemisk, patofysiologisk og betinget refleks.

I immunologisk fase, under påvirkning av allergenet, utskiller B-lymfocytter spesifikke antistoffer som overveiende tilhører IgE-klassen (reaktive antistoffer). Det er det som følger.

Mottatt i luftveiene allergen fanges opp av makrofager, behandles (spaltet til fragmenter), glykoproteiner bundet til klasse II hovedhistokompatibilitetskompleks (HLA) og transporteres til celleoverflaten til makrofagen. De beskrevne hendelsene har fått navnet på behandlingen. Videre presenteres den komplekse "antigen + molekyler av HLA klasse II" (presenteres) for T-lymfocytter-hjelpere (allergisk spesifikk). Etter dette aktiveres en subpopulasjon av T-hjelpere (Th2), som produserer et antall cytokiner involvert i implementeringen av type I allergisk reaksjon:

• interleukiner 4, 5, 6 stimulerer proliferasjon og differensiering av B-lymfocytter, bytter syntese av immunoglobuliner i B-lymfocytter på IgE og IgG4;
• interleukin-5 og GM-SF (granulocyt makrofagstimulerende faktor) - aktiverer eosinofiler.

Aktivering og Th2 subpopulasjon utvalg av disse cytokinene fører til aktivering og sammensmelting av B-lymfocytter IgE og IgG4, aktivering og differensiering av mastceller og eosinofile celler.

Den resulterende IgE og IgG4 er festet på overflaten av målceller på allergi I (mastceller og basofiler) og II-ordens (eosinofiler, neutrofiler, makrofager, trombocytter) av cellulære Fc-reseptorer. De fleste mastceller og basofiler er i submukosalaget. Når stimulert av et allergen, øker antallet med en faktor på 10.

Sammen med aktivering av Th2 hemmer subpopulasjonen av T-lymfocytter-hjelpere-Th. Som kjent er hovedfunksjonen til Th utviklingen av forsinket overfølsomhet (type IV allergisk reaksjon i henhold til Gell og Coombs). Thl-lymfocytter secernerer gamma-interferon, som hemmer syntesen av reaktanter (IgE) i B-lymfocytter.

Immunochemical (pathochemical) trinnet er karakterisert ved at når det kommer inn allergenet i pasientens kropp den samvirker med det antistoff-reagin (spesielt IgE) på overflaten av målcellene av allergi. Når dette skjer degranulering av mastceller og basofile celler, eosinofile aktivering vscheleniem med et stort antall av mediatorer for allergi og betennelse, som fører til utvikling av patofysiologiske stadium patogenese.

Det patofysiologiske stadiet av bronkial astma er preget av utvikling av bronkospasme, ødem i slimhinnet og infiltrering av bronkialvegen av cellulære elementer, betennelse, hypersekretjon av slim. Alle disse manifestasjoner av patofysiologiske trinn på grunn av virkningen av mediatorer for allergi og betennelse, som frigjøres fra mastceller, basofile celler, eosinofile, blodplater, neutrofiler, lymfocytter.

Under det patofysiologiske stadiet utmerker to faser: tidlig og sent.

Den tidlige fasen eller den tidlige astmatiske reaksjonen er preget av utviklingen av bronkospasmen, uttrykt ved utandningsdyspné. Denne fasen begynner på 1-2 minutter, når maksimum på 15-20 minutter og varer ca. 2 timer. Hovedcellene involvert i utviklingen av en tidlig astmatisk reaksjon er mastceller og basofiler. I prosessen med degranulering av disse cellene frigis et stort antall biologisk aktive stoffer - mediatorer av allergi og betennelse.

Mastceller frigjøre histamin, leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandin E ulike proteolytiske enzymer. I tillegg til disse mediatorer fra mastceller blir også tildelt interleukiner 3, 4, 5, 6, 7, 8, nøytrofile og eosinofile kjemotaktiske faktorer trombotsitoakgiviruyuschy faktor, granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor, og tumornekrosefaktor.

Degranulering av basofiler er ledsaget vscheleniem histamin, leukotrien LTD4 eosinofil og neutrofile kjemotaktiske faktorer, blodplateaktiverende faktor, leukotrien B, (bevirker kjemotakse av nøytrofile celler), heparin, kallikrein (spalter kininogen for å produsere bradykinin).

Drivtannhjulet tidlig astmatisk reaksjon er bronkospasmer, som er forårsaket av påvirkning av mediatorer histamin, langsomt reagerende anafylaksi bestående av leukotrienene C4, D4, E4 prostaglandin D "bradykinin, blodplateaktiverende faktor.

Den sene astmatiske respons utvikler seg etter omtrent 4-6 timer, finne sted høyst dens manifestasjoner innen 6-8 timer, reaksjonstiden er 8-12 timer. Hoved patofysiologiske manifestasjoner av sene astmatiske reaksjon er betennelse, bronkial mucosa ødem, slim hypersekresjon. I utviklingen av den sene astmatiske reaksjon er involvert mastceller, eosinofiler, nøytrofiler, makrofager, blodplater, T-celler som akkumuleres i bronkialtreet påvirket utskilles av mastceller av mediatorer og cytokiner. Mediatorer utskilt av disse celler som bidrar til utviklingen av inflammatoriske endringer i de bronkiale, kronisk betennelse og dannelse av påfølgende forverring irreversible morfologiske forandringer.

Nøkkelcellen i utviklingen av en sen astmatisk reaksjon er eosinofil. Det produserer et stort antall biologisk aktive stoffer:

• hovedproteinet - aktiverer mastceller, skader epitelet av bronkiene;
• kationisk protein - aktiverer mastceller, skader epitel av bronkiene;
• eosinofilt protein X - har en nevrotoksisk effekt, hemmer kulturen av lymfocytter;
• blodplateaktiverende faktor - som forårsaker bronkospasme og blodkar, den bronkiale mucosa ødem, slim hypersekresjon, forbedrer blodplate-aggregering og frigivelse av serotonin induserer dem aktiverer neutrofiler og mastceller, fremmer mikrosirkulasjonsforstyrrelser;
• leukotrien C4 - forårsaker krampe av bronkier og kar, øker vaskulær permeabilitet;
• prostaglandin D2 og F2a - forårsaker bronkospasme, økt vaskulær permeabilitet og blodplateaggregering;
• prostaglandin E2 - forårsaker vasodilasjon, hypersekretjon av mucus, senker inflammatoriske celler;
• tromboxan A2 - forårsaker krampe av bronkier og kar, øker blodplateaggregeringen
• kjemotaktisk faktor - forårsaker kjemosensitivitet av eosinofiler;
• cytokiner - granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (aktiverer inflammatoriske celler, fremmer granulocytdifferensiering); interleukin-3 (aktiverer inflammatoriske celler og differensiering av granulocytter); interleukin-8 (aktiverer kjemotaks og degranulering av phanulocytene);
• proteolytiske enzymer (arylsulfatase, beta-glukuronidase - forårsake hydrolyse av glykosaminoglykaner og glukuronsyre, kollagenase - forårsaker hydrolyse av kollagen);
• peroksidase - aktiverer mastceller.

Biologisk aktive stoffer som utskilles av eosinofiler bidra til utvikling av bronkospasme, markert betennelse deri, skade på bronkialepitelet, forstyrrelse av mikrosirkulasjonen, hypersekresjon av slim og utvikling av bronkial hyperreaktivitet.

En stor rolle i utviklingen av tidlige og sene astmatiske reaksjoner spille alveolære og bronkial makrofager. Som et resultat av kontakt allergener og Fc-reseptorer på makrofager aktiveres, noe som fører til mellem produksjon - blodplate-aktiverende faktor, leukotrien B4 (små mengder av C4 og D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy syre - produkt lipoksygenase oksydasjon av arakidonsyre) lysosomale enzymer, nøytrale proteaser, betaglyukuronidazy, PGD2.

I de senere år har det blitt fastslått at adhesjon av celler til endotelet spiller en stor rolle i mekanismen for å tiltrekke eosinofiler og andre inflammatoriske celler inn i bronkiene. At limet er forbundet med utseendet av endotelceller adhesjonsmolekyler (E-selektin og ICAM-1 intracellulære) og på eosinofiler og andre inflammatoriske celler - som samsvarer med reseptorer for adhesjonsmolekyler. Ekspresjonen av adhesjonsmolekyler på endotelet forsterkes ved virkningen av cytokiner - tumornekrosefaktor (TFN-alfa) og interleukin-4, som er fremstilt av mastceller.

Nå er det kjent at epitelet av bronkiene i seg selv spiller en stor rolle i utviklingen av betennelse i bronkus og bronkospasmen. Det bronkiale epitelet utskiller inflammatoriske cytokiner som fremmer tilstrømningen av inflammatoriske celler i bronkiene og aktiverer T-lymfocytter og monocytter involvert i utviklingen av immuninflammasjon. I tillegg produserer bronkialepitelet (så vel som endotelet) endotelet som har en bronko- og vasokonstriktiv effekt. Sammen med dette genererer bronkialepitelet nitrogenoksyd (NO), som har en bronkodilaterende effekt og funksjonelt motveier effekten av mange bronkospastiske faktorer. Sannsynligvis øker mengden av NO betydelig i luften som utåndes av pasienten med bronkial astma, som tjener som en biologisk markør for denne sykdommen.

I utviklingen av allergisk bronkial astma spilles hovedrollen av hyperproduksjon av IgE-antistoffer klasse (IgE-avhengig bronkial astma). Ifølge data fra VI Pytkiy og AA Goryachkina (1987) er det imidlertid 35% av pasientene med bronkialastma, en økning i produksjonen av ikke bare IgE, men også IgG. (IgE-IgG4-avhengig bronkial astma). Det er preget av sykdomsutbruddet i en senere alder (over 40 år), langvarige anfall og mindre effektiv behandling.

Mindre vanlig i patogenesen av allergisk astma spiller en ledende rolle Stip allergisk reaksjon (immunkompleks type). Dette produserer antistoffer som hører primært til immunoglobuliner av klasse G og M. Videre dannede antigen-antistoff-kompleks, patofysiologisk effekt som er realisert ved aktivering av komplement, frigjøring av lysosomale enzymer og mediatorer prageoliticheskih fra makrofager, neutrofiler, blodplater aktivering av kinin og koagulasjon systemer. Konsekvensen av disse prosessene er utvikling av bronkospasme og ødem og bronkial inflammasjon.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Nitrogenoksydets rolle i utviklingen av det patofysiologiske stadiet av bronkial astma

Nitrogenoksyd (NO) er en endotelavslappende faktor, og gjennom aktivering av guanylatesyklase og syntese av cGMP forårsaker avslapping av glatte muskler av karene og følgelig deres ekspansjon. Nitrogenoksid dannes fra aminosyren arginin under påvirkning av enzymet NO-syntetase (NOS). Det er to isoformer av NO synthase - constitutive (cNOS) og inducerbare (iNOS). Konstitutiv NOS (cNOS) er i cytoplasma, er kalsium- og kalmodulinavhengig og fremmer frigjøringen av en liten mengde NO i en kort periode.

Inducible NOS (iNOS) er kalsium- og calmodulin-avhengig, bidrar til syntesen av store mengder NO i lang tid. Det dannes i inflammatoriske celler som respons på virkningen av endotoksiner og cytokiner.

Nå er det kjent at NO-syntetase er tilstede i nevroner, endotelcytter, hepatocytter, Kupffer-celler, fibroblaster, glatte myocytter, nøytrofiler, makrofager.

I lungene syntetiseres NO under påvirkning av cNOS i endotelceller i lungearterien og venen, i nevronene til det ikke-adrenerge, ikke-kolinergiske nervesystemet.

Under påvirkning av iNOS syntetiseres NO av makrofager, nøytrofiler, mastceller, endotel- og glatte muskelceller, bronkiale epitelceller.

NEI i bronkopulmonale systemet spiller følgende positive rolle:

• bidrar til vasodilatasjon i en liten sirkulasjon av blodsirkulasjonen, derfor motvirker en økning i NO-produksjon utviklingen av pulmonal hypertensjon i kronisk obstruktiv lungesykdom;
• økningen i NO-produksjon fremmer bronkodilasjon og forbedring av funksjonen av det cilierte epitelet av bronkiene; NO betraktes som en nevrotransmitter av bronkodilator nerver, motvirker påvirkning av bronkokonstriktor nerver;
• deltar i ødeleggelsen av mikroorganismer og tumorceller;
• reduserer aktiviteten til inflammatoriske celler, hemmer aggregering av blodplater, forbedrer mikrosirkulasjonen.

Sammen med dette kan NEI ikke spille en negativ rolle i bronkopulmonært system.

INOS uttrykkes i luftveiene som respons på inflammatoriske cytokiner, endotoksiner, oksidanter, lungeirritanter (ozon, sigarettrøyk, etc.). Oksidet som produseres under påvirkning av iNOS-nitrogen, samhandler med produktet av delvis reduksjon av oksygen akkumulert i det inflammatoriske fokus-superoksidet. Som et resultat av en slik interaksjon, en mediator av peroxynitrite, noe som fører til skade på celler, proteiner, lipider, cellemembraner, vaskulære epitel skader, forbedrer blodplate-aggregering, stimulere den inflammatoriske prosessen i bronkopulmonale system.

Med bronkial astma øker iNOS-aktiviteten, NO-innholdet i bronkialepitelet øker, og NO-konsentrasjonen i utåndingsluften øker. Intensiv syntese av NO under påvirkning av iNOS kan spille en rolle i dannelsen av bronkialobstruksjon hos pasienter med moderate og alvorlige former for bronkial astma.

Det økte innholdet av nitrogenoksid i utåndet luft er en biologisk markør for bronkial astma.

Pathogenese av infeksjonsavhengig bronkial astma

I rapporten "Bronchial astma. Global strategi. Behandling og forebygging "(WHO, National Heart, Lung, and Blood, USA), den russiske enighet om astma (1995), russiske nasjonale programmet" Astma hos barn "(1997), er luftveisinfeksjoner anses som faktorer som bidrar til eller forverring av forløpet av bronkial astma. Sammen med dette, den største spesialisten innen bronkial astma, prof. GB Fedoseev foreslår isolering av en separat klinisk patogenetisk variant av sykdommen - infeksjonsavhengig bronkial astma. Dette begrunnes, først av alt, fra et praktisk synspunkt, siden det ofte er nok ikke bare til den første kliniske manifestasjon eller forverring av astma forbundet med påvirkning av infeksjon, men også en betydelig forbedring av pasientene oppstår etter eksponering for smittestoffet.

I patogenesen av den smittsomme, avhengige varianten av bronkial astma, er følgende mekanismer involvert:

1. forsinket hypersensitivitet, tilhører den viktigste rolle som til utvikling av T-lymfocytter. I gjentatte kontakter med infeksiøs allergen gapersensibilziruyutsya og føre de til isolering av mediatorer av forsinket reaksjon: faktorer kjemotaksen til neutrofiler, eosinofiler, lymfotoksin, Faktor blodplateaggregering. Mediatorer med forsinket virkning fører i målceller (mastceller, basofiler, makrofager) frigivelse av prostaglandiner (PGD2, F2a, leukotriener (LTC4, LTD4, LTK4) et al., For derved å utvikle bronkokonstriksjon. I tillegg rundt bronchus dannet inflammatorisk infiltrat innehold neygrofily, lymfocytter, eosinofiler. Dette innfiltreringsmiddel er en kilde til mediatorer for umiddelbar type (leukotrienene, gastamin) forårsaker bronkial spasme og betennelse. På grunn av eosinofile granuler fordeles som proteiner, skade direkte cilierte epitel av bronkiene, noe som gjør sputum evakuering vanskelig;
2. en allergisk reaksjon av umiddelbar type med dannelsen av IgE-reagin (tilsvarende atonisk astma). Det utvikles sjelden, i løpet av de tidlige stadier av infeksjonen-avhengige bronkial astma, hovedsakelig ved neysserialnoy sopp- og astma, så vel som respiratorisk syncytialt virus infeksjon, pneumokokk og Hib bakterielle infeksjoner;
3. ikke-immunologiske reaksjoner - toksisitetsskader på binyrene og en reduksjon i glukokortikoidfunksjon, dysfunksjon av ciliaryepitel og nedsatt beta2-adrenerg reseptoraktivitet;
4. aktivering av komplement på den alternative og klassiske vei med frigjøring av C3- og C5-komponenter, som bestemmer isolasjonen av andre mediatorer av mastceller (med pneumokokkinfeksjon);
5. frigjøring av histamin og andre mediatorer av allergi og betennelse fra mastceller og basofiler under påvirkning av peptidoglykaner og endotoksiner av mange bakterier, samt en lectin-mediert mekanisme;
6. syntese av histamin ved hjelp av en hemofil stang ved hjelp av histidin-dekarboksylase;
7. skade på epitelet av bronkiene med tap av sekresjon av bronkerelaksende faktorer og produksjon av proinflammatoriske mediatorer: interleukin-8, tumor nekrosefaktor etc.

Pathogenese av glukokortikoidvarianten av bronkial astma

Glukokortikoidinsuffisiens kan være en av årsakene til utvikling eller forverring av bronkial astma. Glukokortikoidhormoner har følgende effekt på bronkial tilstand:

• øke antallet og følsomheten av beta-adrenerge reseptorer til adrenalin og følgelig øke dets bronkodilatoreffekt;
• hemme degranuleringen av mastceller og basofiler og frigjøring av histamin, leukotriener og andre mediatorer av allergi og betennelse;
• er fysiologiske antagonister bronkokonstriktor stoffer inhiberer endotelin-1-produkt som har proinflammatorisk og bronkokonstriktoreffekten men også føre til utvikling av subepitele fibrose;
• redusere syntesen av reseptorer gjennom hvilken bronkospastisk virkning av substans P utføres;
• aktivere produksjonen av nøytral endopeptidase, som ødelegger bradykinin og endotelin-1;
• hemmer ekspresjonen av klebende molekyler (ICAM-1, E-selektin);
• redusert produksjon av proinflammatoriske cytokiner (interleukin lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, og tumornekrosefaktor) og aktiverer cytokin-syntese, har en anti-inflammatorisk effekt (interlevkin 10);
• hemmer dannelsen av metabolitter av arakidonsyre - bronkokonstriktive prostaglandiner;
• gjenoppretter skadd bronkialepitelet struktur og hemmer utskillelse av bronkiale epitel inflammatoriske cytokin interleukin-8 og vekstfaktorer (blodplate, insulin, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

I forbindelse med nærvær av de ovennevnte egenskapene, hemmer glukokortikoider utviklingen av betennelse i bronkiene, reduserer deres hyperreaktivitet, har anti-allergiske og anti-astmatiske effekter. Tvert imot kan glukokortikoidinsuffisiens i noen tilfeller underbygges utviklingen av bronkial astma.

Følgende mekanismer er kjent for dannelsen av glukokortikoidinsuffisiens i bronkial astma:

• Krenkelse av kortisolsyntese i fibrene i binyrene under påvirkning av langvarig forgiftning, hypoksi;
• brudd på forholdet mellom de viktigste glukokortikoidhormonene (redusert kortisolsyntese og en økning i kortikosteron, som har mindre utprøvde antiinflammatoriske egenskaper enn kortisol);
• økt kortisolbinding til plasmotranscortin og en reduksjon i sin frie, biologisk aktive fraksjon;
• en nedgang i bronkiene av mengden eller sensitiviteten til membranreseptorer til kortisol, noe som naturlig reduserer effekten av glukokortikoider på bronkiene (tilstanden av kortisolresistens);
• Sensibilisering mot hormoner i hypothalamus-hypofysen-adrenalsystemet med produksjon av IgE-antistoffer mot ACTH og kortisol;
• heve terskelen av følsomheten av hypotalamus og hypofysen celler eksponert for kontrollen (på prinsippet for tilbakemelding) Kortisolnivået i blodet, noe som, i henhold til VI Mills (1996), i de første stadiene av sykdommen fører til stimulering av syntesen av glukokortikoider ved binyrebarken, mens bronkial kommet astma - utarming av reservekapasiteten til glukokortikoidfunksjonen;
• undertrykkelse av glukokortikoidfunksjonen av binyrene på grunn av langvarig behandling av pasienter med glukokortikoid medisiner.

Glukokortikoid insuffisiens bidrar til utviklingen av betennelse i bronkiene, deres hyperreaktivitet og bronkospasme, fører til dannelsen av kortikosterofer (kortikosteinert bronkialastma). Distinker kortikosensitiv og cortico-resistent cortexavhengig bronkial astma.

Ved kortikosensitiv bronkial astma er det nødvendig med små doser av systemiske eller inhalerte glukokortikoider for å oppnå remisjon og opprettholde det. Med kortikorresistent bronkial astma oppnås remisjon med store doser systemiske glukokortikoider. Om kortikosteroider bør vurderes når etter en syv-dagers behandling med prednisolon i en dose på 20 mg / dag FEV, øker mindre enn 15% sammenlignet med originalen.

Pathogenese av diszovarial form av bronkial astma

Det er nå kjent at mange kvinner opplever en kraftig forverring i løpet av bronkial astma (angrepene av kvælning fornyes og forverres) før eller under menstruasjon, noen ganger i de siste dagene av menstruasjonen. Effekten av progesteron og østrogener på bronkialtonus og tilstanden av bronkial patency er etablert:

• progesteron stimulerer beta2-adrenerge reseptorer av bronkiene og syntesen av prostaglandin E, som bestemmer bronkodilatoreffekten;
• østrogener hemmer aktiviteten av acetylkolinesterase henholdsvis, øker nivået av acetylkolin, som stimulerer acetylkolinreceptorene til bronkiene og forårsaker bronkospasmer;
• østrogener stimulerer aktiviteten til koppelceller, bronkial slemhinne og forårsaker hypertrofi, noe som fører til hyperproduksjon av slim og nedsatt bronkial patency;
• østrogener øker frigivelsen av histamin og andre biologiske stoffer fra eosinofiler og basofiler, noe som forårsaker utseende av bronkospasme;
• østrogener forsterker syntesen av PgF2a, som har en bronkokonstrictorvirkning;
• østrogener øker forbindelsen med transcortinplasmaet av kortisol og progesteron, noe som fører til en reduksjon av den frie brøkdel av disse hormonene i blodet og dermed en reduksjon av deres bronkodilatorvirkning;
• Østrogener reduserer aktiviteten av beta-adrenerge reseptorer i bronkiene.

Østrogener fremmer således bronkokonstriksjon, progesteron-bronkodilasjon.

Med disovarial patogenetisk variant av bronkial astma observeres en reduksjon i blodnivået av progesteron i II-fasen av menstruasjonssyklusen og økning i østrogen. Disse hormonelle forandringene fører til utvikling av bronkial hyperreaktivitet og bronkospasme.

Patogenese av uttalt adrenerg ubalanse

Adrenerge ubalanse - et brudd av forholdet mellom beta- og alfa-adrenoseptorer bronkie med overvekt av alfa-adrenoseptorer, noe som fører til bronkokonstriksjon. Patogenesen adrenerge ubalansen har en verdi alfa blokade adrenoretsepgorov chuvsgvitelnosti og å øke alfa-adrenerge reseptorer. Utvikling adrenerge ubalanse kan være forårsaket av en medfødt mangel beta2-adrenoceptor system og adenylatcyklase-3', 5'-cAMP, og deres brudd under påvirkning av viral infeksjon, allergisk sensibilisering, hypoksemi, endringer i syre-base-balanse (acidose), overdreven bruk simpatomimegikov.

Patogenese av den neuropsykiske varianten av bronkial astma

Om den nevropsykologiske patogenetiske varianten av bronkial astma kan man si i tilfelle at nevropsykologiske faktorer er årsaken til sykdommen, og bidrar også pålitelig til forverring og kronisering. Psykoterapeutiske belastninger påvirker bronchiens tone gjennom det autonome nervesystemet (det autonome nervesystemets rolle i regulering av bronkialtone). Under påvirkning av psykomotional stress øker følsomheten til bronkiene til histamin og acetylkolin. I tillegg forårsaker følelsesmessig stress hyperventilering, stimulering av de irriterende reseptorene i bronkiene ved en plutselig dyp innånding, hosting, latter, gråt, noe som fører til en reflekspasm i bronkiene.

A. Yu. Lototsky (1996) identifiserer 4 typer av den neuropsykologiske mekanismen av patogenesen av bronkial astma: hysterisk, neurasthenoid, psihastenopodobny, shunt.

I den hysteriske varianten er utviklingen av et angrep av bronkial astma en bestemt måte å tiltrekke seg oppmerksomheten til andre og å kvitte seg med en rekke krav, forhold, forhold som pasienten anser ubehagelig og byrdefull for seg selv.

Med alternativet neurasthenopodobnom dannes intern konflikt på grunn av inkonsekvens av pasientens evner som person og økte krav til seg selv (dvs. En slags uoppnåelig ideell). I dette tilfellet blir et angrep av bronkial astma, som det var, en unnskyldning for feilen.

Den psykastheniske varianten er preget av det faktum at et angrep av bronkial astma vises når det er nødvendig for å ta en seriøs og ansvarlig beslutning. Pasienter er samtidig engstelige, ikke i stand til å ta uavhengige beslutninger. Utviklingen av et astmaanfall i denne situasjonen, som det, lindrer pasienten fra en ekstremt vanskelig og ansvarlig situasjon for ham.

Shunt-versjonen er typisk for barn og tillater dem å unngå konfrontasjon med konflikter i familien. I tilfelle et strid mellom foreldre fører utviklingen av et astmaanfall i et barn foreldrene bort fra å klargjøre forholdet, da det skifter oppmerksomhet mot et barns sykdom, som samtidig får maksimal oppmerksomhet og bekymring for seg selv.

Pathogenese av holtergic variant

Kolinerg variantastma - denne formen av sykdommen som oppstår på grunn av øket vagus-tone på bakgrunn av de kolinergiske nevrotransmitter metabolismesykdommer - acetylkolin. Denne patogenetiske varianten er observert hos ca. 10% av pasientene. I blodet hos pasienter med en økning i nivået av acetylcholin og redusert acetylkolinesterase - et enzym som inaktiverer acetylkolin; dette er ledsaget av en ubalanse i det autonome nervesystemet med en overvekt av vagal tone. Det bør bemerkes at det høye nivået av acetylkolin i blodet er observert i alle pasienter med bronkial astma forverring, men hos pasienter med kolinerge alternativ atsetilholinemiya sykdom mye mer uttalt, og vegetative og biokjemiske status (herunder acetylkolin i blodet) er vanlig selv i remisjon .

I den kolinergiske varianten observeres også følgende viktige patogenetiske faktorer:

• øker følsomheten til effektorreseptorer av vagusnerven og kolinergreceptorer til mediatorer av betennelse og allergier med utvikling av bronkial hyperreaktivitet;
• eksitering av M1-kolinergreceptorer, noe som forbedrer spredningen av pulsen langs refleksbue av vagusnerven;
• reduksjon i inaktivering av acetylkolin, akkumulering i blod og vev og overeksponering av den parasympatiske delen av det autonome nervesystemet;
• en reduksjon i aktiviteten av M2-kolinergreceptorer (normalt hemmer de frigjøring av acetylkolin fra grenene til vagusnerven), noe som bidrar til bronkokonstriksjon;
• en økning i antall kolinerge nerver i bronkiene;
• økt aktivitet av kolinergreceptorer i mastceller, slimete og serøse celler i bronkialkjertlene, som er ledsaget av uttalt overfølsomhet - hypersekretjon av bronkialslimhinne.

Patogenesen av "aspirin" bronkial astma

"Aspirin" astma - en klinisk-patogenetiske variant astma forårsaket av intoleranse overfor acetylsalicylsyre (aspirin) og andre NSAID. Forekomsten av aspirin astma blant pasienter med bronkial astma varierer fra 9,7 til 30%.

Den underliggende "aspirin" Astma er et brudd på metabolismen av arakidonsyre under påvirkning av aspirin og andre ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter. Etter administrasjon av arakidonsyre membranceller på grunn av aktivering av 5-lipoksygenase bane dannet leukotrienene som forårsaker bronkospasme. Samtidig hemmet cyklooksygenaseveien av arachidonsyre metabolisme, noe som reduserer dannelsen PGE (utvider bronkiene) og økningen - PGF2 (smalner bronkiene). "Aspirin" astma årsak aspirin, ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (indometacin, Brufen, Voltaren et al.), Baralginum, andre stoffer, som inkluderer aspirin (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), samt produkter som inneholder salisylsyre (agurk, sitrus, tomater, diverse bær) eller gule fargestoffer (Tartrazine).

Det er også en betydelig rolle blodplater i utviklingen av "aspirin astma". Hos pasienter med "aspirin" astma, er det en økt aktivitet av blodplater, som forverres i nærvær av acetylsalisylsyre.

Aktivering av blodplater ledsages av økt aggregering, en økning i sekretjonen av serotonin og tromboxan fra dem. Begge disse stoffene forårsaker utvikling av bronkospasme. Under påvirkning av overskytende serotoninsekretjon av bronkialkjertler og ødem i bronkial slemhinnestigning, noe som bidrar til utvikling av bronkial obstruksjon.

Primært endret bronkial reaktivitet

Primær-modifisert bronkial reaktivitet - en klinisk-patogenetiske variantastma, som ikke er relatert til de ovennevnte utførelsesformer, og er karakterisert ved fremveksten av angrep av åndenød under trening, inhalering av kald luft, vær endringer, harde lukt.

Som regel er angrepet av bronkial astma, som oppstår når du puster i kald luft, irriterende og skarp luktende stoffer, forårsaket av eksitering av ekstremt reaktive, irriterende reseptorer. økende betydning har mezhepitelialnyh mellomrom som letter passasjen gjennom membranen av forskjellige kjemiske stimuli fra luften, forårsaker degranulering av mastceller, hvis utgang histamin, leukotriener og andre bronkospastiske stoffer i utviklingen av bronkial hyperreaktivitet.

Pathogenese av astma fysisk innsats

Astma av fysisk innsats er en klinisk patogenetisk variant av bronkial astma, karakterisert ved utseendet av astmaanfall under påvirkning av submaximal trening; mens det ikke er tegn på allergier, infeksjoner eller forstyrrelser i endokrine og nervesystemet. VI Pytsky og medforfattere. (1999) viser at mer korrekt å snakke ikke om astma fysisk anstrengelse, og "etter trening bronkospasme", fordi denne versjonen av Bron-hoobstruktsii sjelden funnet i isolasjon, og det er som regel ikke under og etter trening.

De viktigste patogenetiske faktorene i astma fysisk innsats er:

• hyperventilering under trening; På grunn av hyperventilasjon utvikles respirasjonstap av varme og væske, kjøling av bronkialslimhinnen, hyperosmolaritet i bronkial sekresjonene utvikler seg; det er også en mekanisk irritasjon av bronkiene;
• irritasjon av reseptorene til vagusnerven og økning av sin tone, utvikling av bronkokonstriksjon;
• degranulering av mastceller og basofiler med frigjøring av mediatorer (histamin, leukotriener, kjemotaktiske faktorer og andre) som forårsaker spasme og betennelse i bronkiene.

Sammen med disse bronkokonstrictormekanismerne fungerer også bronkodilateringsmekanismen - aktiveringen av det sympatiske nervesystemet og adrenalinhastigheten. Ifølge S.Godfrey (1984), har utøvelse to motstående tiltak som tar sikte på de glatte musklene i bronkiene: bronkieutvidende som resulterer fra aktivering av det sympatiske nervesystem og hypercatecholaminemia og bronkokonstriksjon resulterende frigjøring av mediatorer fra mastceller og basofile celler. Under treningen overveier sympatiske bronkodilatoreffekter. Men den bronkodilaterende effekten av kort varighet - 1-5 minutter, og kort tid etter slutten av lasten i forgrunnen handlingen av meklere og utvikler bronkospasme. Omtrent 15-20 minutter, er mediatorene inaktivert.

Med frigjøring av mediatorer reduserer mastcellerne dramatisk deres evne til å isolere dem ytterligere - refraktoriteten til mastceller begynner. Halveringstiden for utvinning av mastceller til syntesen av halvparten av mediatorene i dem er ca. 45 minutter, og den fullstendige forsvinden av refraktoritet skjer 3-4 timer senere.

Pathogenese av en autoimmun variant av bronkial astma

Autoimmun bronkial astma er en form for sykdommen som utvikler seg som følge av sensibilisering mot antigenene i bronkopulmonært system. Som regel er denne varianten et stadium av videre progresjon og forverring av løpet av allergisk og smittsom bronkial astma. Patogenetiske mekanismer i disse formene er forbundet med autoimmune reaksjoner. Med autoimmun bronkial astma detekteres antistoffer (anti-nukleær, anti-pulmonal, glatte muskler i bronkiene og beta-adrenerge reseptorer i bronki-musklene). Dannelsen av immunkomplekser (autoantigen autoanitelo +) aktivering av komplement fører til skade bronkial immunokompleks (III type allergisk reaksjon på celle og Coombs) og beta-adrenerg blokkade.

Det er også mulig utvikling av type IV allergiske reaksjoner - allergen interaksjon (selv-antigen) og T-lymfocytter sensibilisert sekretiruyuschihlimfokiny med utviklingen, til slutt, og bronkokonstriksjon.

Mekanismer av bronkospasme

Muskelen i bronkiene er representert av glatte muskelfibre. I myofibriller er proteinkroppen actin og myosin til stede; når de samhandler med hverandre og danner et actin + myosinkompleks, blir bronkial myofibriller-bronkospasmen redusert. Dannelsen av actin + myosinkomplekset er kun mulig i nærvær av kalsiumioner. I muskelceller, er det en såkalt "kalsium pumpe" der er mulig å bevege ioner av Ca ⁺⁺ fra myofibriller i det sarkoplasmatiske retikulum, noe som resulterer i ekspansjon (avslapping) bronkie. Arbeidet med "kalsiumpumpen" reguleres av konsentrasjonen av to intracellulære nukleotider som virker antagonistisk:

• cyklisk adenosin monofosfat (cAMP), som stimulerer den reverse strømmen av Ca ⁺⁺ fra myofibrillære og sarkoplasmatisk retikulum i forbindelse med det, og dermed hemmet aktiviteten til kalmodulin kan ikke bli dannet kompleks + aktin, myosin, og slapper bronkial;
• syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) kotoryyingibiruet arbeid "kalsium pumpe" og tilbakeføring av Ca ⁺⁺ fra det sarkoplasmatiske retikulum i myofibers, og dermed øke aktiviteten av calmodulin levering Ca ⁺⁺ til aktin og myosin, actin + komplekset dannet myosin, oppstår bronkie sammentrekning.

Således avhenger tonen i den bronkiale muskulaturen av tilstanden cAMP og cGMP. Dette forholdet er regulert nevrotransmittere (nevrotransmittere) autonome nervesystemet aktivitet av reseptorene på membranen av bronkiale glatte muskelceller og enzymer adenylatsyklase og guanylatsyklase, som stimulerer dannelsen henholdsvis av cAMP og cGMP.

Det autonome nervesystemets rolle i reguleringen av bronkialtonus og utviklingen av bronkospasme

Ved regulering av bronkialtonus og utvikling av bronkospasmer, spiller følgende deler av det autonome nervesystemet en viktig rolle:

• kolinergt (parasympatisk) nervesystem;
• adrenerge (sympatisk) nervesystem;
• ikke-adrenerge noncholinerge nervesystemet (NANH).

Rollen av det kolinergiske (parasympatiske) nervesystemet

Den vandrende nerve spiller en stor rolle i utviklingen av bronkospasmen. Ved avslutninger av vagusnerven frigjøres neurotransmitter acetylkolin, som samvirker med den aktuelle kolinerg (muskarine reseptorer), aktiverer således guanylatsyklase, og glattmuskelkontraksjon oppstår, utvikle bronkokonstriksjon (den mekanisme som er beskrevet ovenfor). Bronkokonstriksjonen forårsaket av vagusnerven er av største betydning for de store bronkiene.

Rollen av det adrenerge (sympatiske) nervesystemet

Det er kjent at i en person sympatiske nervefibre ikke er bestemt i glatt muskler i bronkiene, blir deres fibre detektert i bruskene og kjertlene. Nevrotransmitterens adrenerge (sympatiske) nerver er norepinefrin, dannet i adrenerge synapser. Adrenerge nerver kontrollerer ikke direkte glatt muskulatur av bronkiene. Det antas at en betydelig rolle i å regulere bronkial tone trekk i sirkulerende blod katekolaminer - agonister (noradrenalin og adrenalin produsert av binyrene).

De utøver sin påvirkning på bronkiene gjennom alfa- og beta-adrenoreceptorene.

Aktivering av alfa-adrenerge reseptorer forårsaker følgende effekter:

• reduksjon av glatte muskler i bronkiene;
• reduksjon av hyperemi og ødem i bronkial mucosa;
• reduksjon av blodkar.

Aktivering av beta2-adrenerge reseptorer fører til:

• avslapning av glatte muskler i bronkiene (gjennom en økning i aktiviteten av adenylatcyklase og en økning i cAMP-produksjon, som angitt ovenfor);
• økt mucociliary clearance;
• utvidelse av blodkar.

Sammen med betydningen av adrenerge mediatorer i bronkial utvidelse er avgjørende egenskap av adrenerge nervesystem for å hemme presynaptisk frigjøring av acetylkolin, og derved forhindre det vågale (kolinerge) Reduksjon bronkie.

Rolle av ikke-adrenerge neuhinergisk nervesystem

Bronkiene sammen med kolinerg (parasympatiske) og adrenerge (sympatiske) nervesystemet det er en ikke-adrenerg ikke-kolinerg nervesystemet (NANC), som er en del av det autonome nervesystemet. Fibre av NANH-nerver passerer i vagusnerven og frigjør et antall nevrotransmittere, som påvirker gjennom aktivering av de tilsvarende reseptorer på tonen i den bronkiale muskulaturen.

Bronkial reseptorer	Effekt på glatte muskler i bronkiene
Reseptorer for strekking (begeistret med et dypt pust)	bronkodilatasjonen
Irritasjonsreseptorer (hovedsakelig i store bronkier)	bronkokonstriksjon
Kolinergreceptorer	bronkokonstriksjon
Beta2-adrenerge reseptorer	bronkodilatasjonen
Alfa-adrenerge reseptorer	bronkokonstriksjon
H1-histaminreseptorer	bronkokonstriksjon
VIP-reseptorer	bronkodilatasjonen
Peptid-histidin-metioninreceptorer	bronkodilatasjonen
Neuropeptid P-receptorer	bronkokonstriksjon
Neurokinin A-reseptorer	bronkokonstriksjon
Neurokinin B-reseptorer	bronkokonstriksjon
Receptorer for kalsitoninlignende peptider	bronkokonstriksjon
Leukotrienreceptorer	bronkokonstriksjon
PgD2- og PgF2a-reseptorer	bronkokonstriksjon
PgE-reseptorer	bronkodilatasjonen
FAT-reseptorer (reseptorer for faktor-aktiverende blodplater)	bronkokonstriksjon
Serotonergreceptorer	bronkokonstriksjon
Adenosin-reseptorer av den første typen	bronkokonstriksjon
Adenosin-reseptorer av den andre typen	bronkodilatasjonen

Tabellen viser at den viktigste bronkodilatormediatoren i NANH-systemet er vasoakchialtarm-polypeptidet (VIP). Den bronkodilaterende effekten av VIP er realisert ved å øke nivået av cAMP. Murray (1997) og Gross (1993) svekker reguleringen på NANH-systemet, den viktigste i utviklingen av bronkial obstruksjonssyndrom.