Primær hyperparatyreoidisme

Primær hyperparatyreoidisme kan forekomme i alle aldre, men barn blir sjelden syke. Arvelige former av sykdommen oppstår vanligvis i barndommen, ungdomsårene og ung voksen alder.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Konseptet om sykdommens forekomst endret seg dramatisk tidlig på 1970-tallet, da automatiske biokjemiske blodanalysatorer ble introdusert i allmennmedisinsk praksis i USA og deretter i Vest-Europa, og nivået av totalt kalsium i blodet ble inkludert i de obligatoriske komponentene i regelmessig laboratorietesting av alle polikliniske og innlagte pasienter av helsevesenet i disse landene. Denne innovative laboratorie- og diagnostiske tilnærmingen førte til uventet oppdagelse av et stort antall tilsynelatende "asymptomatiske" pasienter med primær hyperparatyreoidisme, som neppe ville blitt diagnostisert på vanlig klinisk måte. Insidensraten økte 5 ganger over flere år, og sykdomskonseptet, tradisjonelt ledsaget av alvorlige destruktive forandringer i bein, nyrestein, mentale og gastrointestinale komplikasjoner, endret seg dramatisk. Det ble klart at sykdommen har en lang periode med latent lavsymptomforløp, og patologiens struktur domineres av slettede subkliniske former.

Hvert år i utviklede land i verden identifiseres titusenvis (i USA - 100 000) nye pasienter med hyperparatyreoidisme, hvorav de fleste gjennomgår kirurgisk behandling.

En så høy insidensrate ble forklart med effekten av «fangst» av tidligere akkumulerte lavsymptomtilfeller av sykdommen i befolkningen. På 1990-tallet begynte insidensratene å synke, men i land der blodkalsiumscreeningsystemet ble introdusert senere, gjentok situasjonen med en epidemisk økende insidensrate seg (for eksempel i Beijing, Kina). Den nåværende insidensraten, estimert av en storstilt epidemiologisk studie i Rochester (Minnesota, USA), viser en nedgang i insidens fra 75 til 21 tilfeller per 100 000 innbyggere, forklart av «utvasking» av tidligere akkumulerte tilfeller av sykdommen.

En nylig detaljert studie av forekomsten av primær hyperparatyreoidisme hos kvinner i alderen 55–75 år i Europa fant imidlertid en fortsatt høy insidensrate på 21 per 1000, noe som tilsvarer 3 tilfeller per 1000 i den generelle befolkningen.

Ikke mindre interessante er data fra obduksjonsstudier av biskjoldkjertlene hos personer som døde av ulike årsaker. Hyppigheten av morfologiske endringer som korresponderer med ulike former for hyperparatyreoidisme er 5–10 % av alle obduksjoner.

Flere faktorer diskuteres som kan påvirke den endrede forekomsten av primær hyperparatyreoidisme. Blant dem er den uventet høye forekomsten av vitamin D-mangel hos mennesker, spesielt eldre (selv i sør-europeiske land), noe som demper hyperkalsemi (øker antallet såkalte normokalkemiske tilfeller av primær hyperparatyreoidisme), men fører til mer alvorlige kliniske manifestasjoner av sykdommen.

Andre årsaker inkluderer mulig påvirkning av ioniserende stråling, som kan forårsake en økning i sykelighet etter en latent periode på 30–40 år (for eksempel på grunn av menneskeskapte ulykker, inkludert konsekvensene av Tsjernobyl-katastrofen, atomvåpentesting og terapeutisk stråling i barndommen).

Sosiale faktorer inkluderer et underutviklet system for laboratoriescreening for hyperkalsemi i land med ineffektive økonomier og tilbakestående helsesystemer, samt en reduksjon i helseutgifter i utviklede land. I Vest-Europa er det dermed en gradvis overgang bort fra total biokjemisk screening av kalsium i blodet, og det undersøkes ved mistanke om metabolske forstyrrelser. På den annen side rettes det økende oppmerksomhet mot screening for osteoporose hos eldre mennesker, noe som uunngåelig fører til identifisering av et stort antall nye pasienter i denne felles risikogruppen.

En interessant bekreftelse på at den sanne insidensraten endrer seg lite over tid, er det nylige arbeidet til sørkoreanske forskere som identifiserte biskjoldbruskkjerteladenom som et tilfeldig funn (parathyroid incidentaloma) hos 0,4 % av 6469 pasienter undersøkt med sonografi og nålebiopsi på grunn av tilstedeværelsen av skjoldbruskkjertelknuter.

Ukraina, hvor deteksjonsraten for primær hyperparatyreoidisme fortsatt ikke overstiger 150–200 tilfeller per år per 46 millioner innbyggere, står dermed overfor behovet for å radikalt endre holdningen til problemet, innføre storskala screening av hyperkalsemitilfeller og øke kunnskapsnivået til leger i alle grener av medisin om primær hyperparatyreoidisme.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fører til primær hyperparatyreoidisme

Kilden til økt syntese og utskillelse av biskjoldbruskkjertelhormon ved primær hyperparatyreoidisme er en eller flere patologisk endrede biskjoldkjertler. I 80 % av tilfellene er slik patologi en enkelt sporadisk forekommende godartet svulst - adenom i biskjoldkjertlene. Hyperplasi av biskjoldkjertlene, som vanligvis rammer alle kjertler (dog ikke alltid samtidig), forekommer i 15–20 % av tilfellene. I 3–10 % av tilfellene (ifølge data fra ulike kliniske serier) kan årsaken til primær hyperparatyreoidisme være flere adenomer (i 99 % - doble), som sammen med hyperplasi av biskjoldkjertlene danner en gruppe av den såkalte multiglandulære formen av sykdommen. Mange forfattere stiller for tiden spørsmål ved en så høy frekvens eller til og med selve sannsynligheten for forekomst av flere adenomer i biskjoldkjertlene, og hevder at det er praktisk talt umulig å pålitelig skille adenom fra hyperplasi.

Selv bruk av genetiske markører, prinsippet om adenomers monoklonalitet og et kompleks av differensielle makroskopiske og histologiske kriterier tillater ikke å skille mellom adenom og hyperplasi hvis en del av normal, uendret biskjoldkjertel ikke samtidig er tilstede i preparatet. I de fleste tilfeller er multiglandulære biskjoldkjertellesjoner en arvelig familiepatologi som passer inn i et av de kjente genetiske syndromene eller ikke har et klart syndromisk grunnlag.

I sjeldne tilfeller (<1 % eller 2–5 % i klinisk diagnostiserte tilfeller, noe som hovedsakelig er tilfelle i land der screening for hyperkalsemi ikke er tilgjengelig), er hyperparatyreoidisme forårsaket av kreft i biskjoldbruskkjertelen.

Den patomorfologiske klassifiseringen av svulster og svulstlignende formasjoner av biskjoldkjertlene er basert på den internasjonale histologiske klassifiseringen av endokrine svulster anbefalt av Verdens helseorganisasjon og identifiserer følgende patologiske varianter av disse kjertlene:

1. Adenom:
   • hovedcelleadenom (hovedcelleadenom);
   • onkocytom;
   • adenom med vakuolerte celler;
   • lipoadenom.
2. Atypisk adenom.
3. Karsinom (kreft) i biskjoldbruskkjertelen.
4. Tumorlignende lesjoner:
   • primær hovedcellehyperplasi;
   • primær hyperplasi av vakuolerte celler;
   • hyperplasi assosiert med tertiær hyperparatyreoidisme.
5. Cyster.
6. Paratyreoidisme.
7. Sekundære svulster.
8. Uklassifiserbare svulster.

Typiske varianter av det patomorfologiske bildet av lesjoner i biskjoldkjertlene ved primær hyperparatyreoidisme presenteres i figur 6.1-6.6 med en kort beskrivelse av den histologiske strukturen.

En sjelden årsak til primær hyperparatyreoidisme er en biskjoldbruskkjertelcyste. Som regel, klinisk og laboratoriemessig, tilsvarer slik patologi asymptomatisk eller mild hyperparatyreoidisme; ultralyd avslører en anekoisk formasjon ved siden av skjoldbruskkjertelen. Ved differensialdiagnostisk punkteringsbiopsi bør legen varsles med absolutt gjennomsiktig (krystallvann - klart vann) aspirasjonsvæske, noe som ikke skjer under en punktering av skjoldbruskkjertelen, hvor den cystiske væsken har en gulbrun, blodig eller kolloidal karakter. En analyse av aspiratet for innhold av biskjoldbruskkjertelhormon kan bidra til å stille en diagnose; i tilfelle biskjoldbruskkjertelcyster vil den være kraftig forhøyet selv sammenlignet med pasientens blod.

Overdreven, utilstrekkelig utskillelse av paratyreoideahormon fra biskjoldkjertlene, som ligger til grunn for primær hyperparatyreoidisme, er forårsaket enten av et brudd (reduksjon) i følsomheten til biskjoldkjertelcellene for det normale nivået av kalsium i blodet, eller av en absolutt økning i massen og antallet sekreterende celler. Den andre mekanismen er mer karakteristisk for hyperplasi av biskjoldkjertlene, den første er mye mer universell og forklarer hyperproduksjonen av paratyreoideahormon av både adenomer og noen tilfeller av kjertelhyperplasi. Denne oppdagelsen ble gjort for litt over ti år siden, da Kifor et al. i 1996 viste at det spesifikke G-proteinet i biskjoldkjertelcellemembranen, assosiert med den kalsiumfølsomme reseptoren, uttrykkes dobbelt så mye i adenomceller sammenlignet med den normale biskjoldkjertelen. Dette fører igjen til en mye høyere konsentrasjon av ekstracellulært Ca++, som er nødvendig for å hemme produksjonen av paratyreoideahormon. Årsakene til denne anomalien er hovedsakelig genetiske.

Til tross for den åpenbare suksessen til medisinsk genetikk, er etiologien til de fleste tilfeller av primær hyperparatyreoidisme fortsatt ukjent. Flere grupper av genetiske lidelser som fører til primær hyperparatyreoidisme eller er nært forbundet med dens utvikling, har blitt oppdaget.

De mest studerte genetiske grunnlagene er de for arvelige syndromiske varianter av primær hyperparatyreoidisme: multiple endokrine neoplasisyndromer - MEN 1 eller MEN 2a, hyperparatyreoidisme-kjevetumorsyndrom (HPT-JT).

Familiær isolert hyperparatyreoidisme (FIHPT) og en spesiell form for isolert familiær hyperparatyreoidisme, autosomal dominant mild hyperparatyreoidisme eller familiær hyperkalsemi med hyperkalsiuri (ADMH), har et genetisk grunnlag.

Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi (FHH) og neonatal alvorlig hyperparatyreoidisme (NSHPT) er også arvelige syndromer assosiert med en mutasjon i genet som koder for kalsiumsensingreseptoren (CASR) på kromosom 3. Homozygote pasienter utvikler alvorlig neonatal hyperparatyreoidisme, som fører til død fra hyperkalsemi i de første leveukene med mindre akutt total paratyreoidektomi utføres. Heterozygote pasienter utvikler familiær benign hypokalsiurisk hyperkalsemi, som må differensieres fra primær hyperparatyreoidisme. Det er vanligvis ikke livstruende og har liten innvirkning på pasientenes velvære. Kirurgi er ikke indisert for denne varianten av arvelig sykdom.

MEN 1-syndrom, også kjent som Wermer syndrom, er en genetisk mediert arvelig tumorlesjon i flere endokrine organer (primært biskjoldkjertlene, hypofysen, endokrine bukspyttkjertelceller), som er årsaken til en inaktiverende mutasjon av MEN 1-genet. Dette genet er lokalisert i kromosom llql3, inneholder 10 eksoner og koder for meninproteinet, som er en tumorsuppressor av nevroektodermal opprinnelse. Samtidig er det påvist en viktig rolle for en lignende mutasjon i somatiske celler i forekomsten av sporadiske (ikke-arvelige) tilfeller av endokrin neoplasi (21 % av biskjoldkjerteladenomer, 33 % av gastrinomer, 17 % av insulinomer, 36 % av bronkiale karsinoider), noe som kan indikere en ganske høy universalitet av denne genetiske mekanismen.

MEN 2a-syndrom, også kalt Sipple-syndrom, involverer skjoldbruskkjertelen (medullært C-cellekarsinom), binyremedulla (feokromocytom) og biskjoldkjertlene (for det meste hyperplasi eller adenom i 1–2 kjertler). Syndromet er forårsaket av en aktiverende kimlinjemutasjon av Ret-proto-onkogenet på kromosom 10.

Germline-mutasjon av HRPT2-genet, lokalisert på kromosomarm lq, er ansvarlig for HPT-JT-syndrom, mens familiær isolert hyperparatyreoidisme (FIHPT) er en genetisk heterogen sykdom.

For en rekke biskjoldbruskkjerteladenomer er årsaken til utviklingen deres overdreven syntese av celledelingsregulatoren - cyklin D1. Patologien er basert på klonal kromosomal inversjon, der den 6'-regulerende regionen av biskjoldbruskkjertelhormongenet (normalt plassert i kromosomposisjon lip 15) overføres til stedet for den kodende regionen av biskjoldbruskkjerteladenom 1-onkogenet (PRADl/cyklin D1), plassert i posisjon llql3. Slik omorganisering forårsaker overekspresjon av genet og cyklin D1, som er ansvarlig for forstyrrelse av cellesyklusen og utvikling av biskjoldbruskkjerteladenomer, samt noen andre svulster. Overdreven ekspresjon av PRAD1-onkogenet oppdages i 18–39 % av biskjoldbruskkjerteladenomer.

For mer enn en fjerdedel av alle biskjoldbruskkjerteladenomer anses den karakteristiske årsaken å være tap av noen tumorsuppressorgener assosiert med tap av heterozygositet på kromosomarmene lp, 6q, lip, llq og 15q, men involvering av det velkjente tumorsuppressorgenet p53 er bare observert i noen få biskjoldbruskkjertelkarsinomer.

For biskjoldbruskkjertelkreft er et karakteristisk, men ikke 100 % genetisk trekk delesjon eller inaktivering av retinoblastomgenet (RB-genet), som nå er anerkjent som et viktig differensial- og prognostisk diagnostisk kriterium. Høy risiko for å utvikle biskjoldbruskkjertelkreft – 15 % – observeres også ved syndromet «hyperparatyreoidisme-mandibular tumor» (HPT-JT).

Hypotesen om at hovedårsaken til biskjoldbruskkjerteladenomer er en mutasjon i kalsiumreseptorgenet (CASR-genet) er fortsatt kontroversiell, ettersom den bekreftes av mindre enn 10 % av svulstene. Samtidig er mutasjoner som hovedsakelig påvirker halen, den cytoplasmatiske delen av dette reseptorproteinet, ansvarlige for ADMH-, FHH- og NSHPT-syndromer, hvorav sistnevnte er den mest alvorlige og blir dødelig for nyfødte.

Polymorfisme eller mutasjoner i vitamin D-reseptorgenet (VDR-genet) ser ut til å være av betydelig betydning i etiologien til primær hyperparatyreoidisme. Unormaliteter i vitamin D-reseptorkonsentrasjoner er funnet i adenomer sammenlignet med normalt biskjoldbruskkjertelvev. Hos 60 % av postmenopausale kvinner med primær hyperparatyreoidisme er genuttrykket svekket sammenlignet med kontrollgruppen.

Ingen av de genetiske markørene for hyperparatyreoidisme kan bidra til å skille adenom fra hyperplasi i biskjoldkjertelen, siden lignende genetiske endringer finnes i både den første og andre varianten av sykdommen.

Videre ble det ikke funnet noen klar korrelasjon mellom adenommasse og alvorlighetsgraden av hyperparatyreoidisme.

Ioniserende stråling spiller en viss rolle i etiologien til primær hyperparatyreoidisme. Dette ble først observert i en studie av strålingsindusert skjoldbruskkreft hos individer som fikk terapeutisk bestråling i barndommen. Den latente perioden er lengre enn for skjoldbruskkreft og er 20–45 år. Minst 15–20 % av pasienter med primær hyperparatyreoidisme har tidligere bestråling. En analyse av et stort antall slike pasienter (2555 personer) med en langtidsoppfølgingsperiode (36 år) gjorde det mulig å etablere en doseavhengig sammenheng med bestråling, med en betydelig økning i den relative risikoen for sykdommen (fra 0,11 cGy) og ingen effekt av kjønn eller alder på sykdomstidspunktet.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Symptomer primær hyperparatyreoidisme

I løpet av det første tiåret med bevisste studier av kliniske tilfeller av primær hyperparatyreoidisme, ble fibrocystisk osteitt observert hos nesten alle pasienter, noe som ble ansett som den viktigste og kanskje den eneste spesifikke manifestasjonen av sykdommen. Som allerede angitt i det historiske essayet om primær hyperparatyreoidisme, trodde forskere på begynnelsen av 1900-tallet at beinødeleggelse var primær og først da førte til sekundær kompenserende hyperplasi av biskjoldkjertlene. Først i 1934 bemerket F. Albright at 80 % av pasientene med fibrocystisk osteitt har nyreskade i form av urolithiasis eller nefrokalsinose. Med hjelp av denne autoritative forskeren ble urolithiasis i løpet av de neste 20–30 årene det definerende symptomet på primær hyperparatyreoidisme. Senere, i 1946, ble forholdet mellom primær hyperparatyreoidisme og magesår i mage og tolvfingertarm sporet. En hyppig kombinasjon av sykdommen med gikt (på grunn av økt konsentrasjon av urinsyre i blodet) og pseudogout (på grunn av avsetning av kalsiumfosfatkrystaller) ble også etablert.

I 1957 oppsummerte WS Goer de kjente kliniske symptomene på primær hyperparatyreoidisme og var den første som foreslo en kortfattet mnemonisk beskrivelse av sykdommens manifestasjoner i form av triaden «steiner, bein og magestøt», senere supplert med en annen komponent – psykiske lidelser, som i originalen fikk en rimende lyd: «steiner, bein, magestøt og psykiske stønn».

Symptomer på primær hyperparatyreoidisme passer sjelden inn i et slikt skjema i dag. Uklare kliniske former blir dominerende, selv om urolithiasis fortsatt forekommer hos omtrent 30–50 % av pasientene. Gallesteinsykdom er ganske ofte tilstede som en samtidig sykdom (ca. 5–10 % av tilfellene). Ifølge amerikanske forfattere var urolithiasis i 1981, av 197 undersøkte pasienter med primær hyperparatyreoidisme, tilstede i 51 % av tilfellene og radiologiske tegn på beinskade i 24 %. På slutten av 90-tallet av forrige århundre hadde bare 20 % nefrolitiasis, og beininvolvering ble svært sjelden.

Selv i land der screening for hyperkalsemi og primær hyperparatyreoidisme er lav (inkludert Ukraina), viser pasienter stadig sjeldnere uttalte symptomer med alvorlig skjelettskade, urolithiasis, gastrointestinale manifestasjoner, nevromuskulære og psykiske lidelser.

En kraftig økning i hyppigheten av sykdomsdetektering med starten på utbredt bruk i utviklede land av biokjemisk blodprøve på automatiske analysatorer førte til "utvasking" av klinisk uttrykte tilfeller av primær hyperparatyreoidisme, noe som igjen endret strukturen i klinikken for nye pasienter mot en enorm overvekt av asymptomatiske eller lavsymptomformer (fra 10–20 % før innføringen av hyperkalsemi-screening til 80–95 % av slike pasienter de siste to tiårene). I denne forbindelse har interessen for beskrivelsen av det kliniske bildet av sykdommen i moderne litteratur blitt betydelig svekket. Storskala monografier viet til primær hyperparatyreoidisme berører bare kort spørsmålet om kliniske symptomer. Vektleggingen i dem er behovet for ikke selektiv (hvis sykdommen mistenkes), men en kontinuerlig undersøkelse av befolkningen ved periodisk å bestemme kalsiumnivået i blodet.

Samtidig kan det antas at klinisk orienterte tilnærminger til diagnostisering av primær hyperparatyreoidisme vil være relevante i lang tid under begrensede betingelser for finansiering av medisinske prosjekter i utviklingsland. Derfor vil kunnskap om mulige manifestasjoner av sykdommen gi utvilsom fordel både fra et diagnostisk og differensialdiagnostisk synspunkt, og fra et synspunkt om å forutsi utviklingen av visse patologiske tilstander assosiert med primær hyperparatyreoidisme.

Bare endringer i skjelettsystemet har en direkte sammenheng med den patologiske virkningen av overskudd av paratyreoideahormon - systemisk osteoporose og subperiosteal resorpsjon av lange bein, som er ledsaget av en reduksjon i skjelettstyrke, økt tendens til brudd og beinsmerter. Virkningen av paratyreoideahormon på nyretubuli kan føre til en reduksjon i nyrefunksjonen selv i fravær av urolithiasis. Muligheten for en direkte virkning av paratyreoideahormon på hjertemuskelen, som forårsaker hypertensjon, venstre ventrikkelhypertrofi og svikt, diskuteres også. Begge de sistnevnte syndromene (renale og hjerte) studeres for tiden nøye i sammenheng med reversibiliteten av disse endringene etter kurering av hyperparatyreoidisme, men kontrollerte randomiserte studier er ennå ikke utført.

De resterende symptomene er hovedsakelig av indirekte (gjennom hyperkalsemi) opprinnelse. Disse inkluderer prosessene med dannelse av kalsiumavleiringer (forkalkning av parenkymatiske organer, kar, hornhinne, bløtvev) og steiner i nyrene, galle- og bukspyttkjertelgangene, effekten av økte konsentrasjoner av ekstracellulært kalsium på nevromuskulær ledning, muskelkontraktilitet, utskillelse av fordøyelseskjertler og mange andre fysiologiske prosesser (se avsnittene "Fysiologi av kalsiummetabolisme", "Etiologi og patogenese av primær hyperparatyreoidisme").

Symptomer og plager som kan oppstå hos pasienter med primær hyperparatyreoidisme

Urinveier

• Polyuri, korsryggsmerter, nyrekolikk, hematuri

Muskel- og skjelettsystemet

• Smerter i bein, spesielt i de lange rørformede beinene, smerter i leddene, hevelse i disse, tendens til brudd, patologiske brudd i beinene (radius, lårhals, krageben, humerus, etc.).

Fordøyelsessystemet

• Anoreksi, kvalme (i alvorlige tilfeller - oppkast), dyspepsi, forstoppelse, magesmerter

Psykoneurologisk

• Depresjon, svakhet, tretthet, apati, sløvhet, forvirring av ulik alvorlighetsgrad, psykose

Kardiovaskulær

• Arteriell hypertensjon, bradykardi, arytmi

Mange pasienter presenterer kanskje ikke spesifikke plager nå, selv når de blir spurt. Noen pasienter vurderer tilstanden sin bare retrospektivt, etter vellykket kirurgisk behandling av primær hyperparatyreoidisme, og bemerker at de har oppnådd en "ny, bedre livskvalitet" som består av mange komponenter: større vital aktivitet, høyere fysisk ytelse, en positiv holdning til livet, forbedret hukommelse, forsvinning av leddstivhet og muskelsvakhet, osv. Veiledende er arbeid basert på prinsippene for evidensbasert medisin, som bruker subtile verktøy for å vurdere pasientenes psykologiske og emosjonelle tilstand (det mest populære spørreskjemaet for psykososial velvære - SF-36 og en detaljert skala for vurdering av psykosomatiske symptomer - SCL-90R).

De demonstrerte overbevisende at etter kirurgisk behandling av primær hyperparatyreoidisme skjer det over en viss tidsperiode (fra 6 måneder til 2 år) betydelige positive endringer i livskvaliteten, reduksjon i smerte, økning i vitalitet og andre positive endringer, noe pasienten sjelden kan beskrive på egenhånd. I kontrollgruppene av pasienter under observasjon forekom ikke slike endringer.

Studier som undersøkte dynamikken i tilstanden til ubehandlede pasienter, bemerker en gradvis progresjon av plager eller deres forekomst over 10 års observasjon. Én studie registrerte klare indikasjoner for kirurgisk behandling hos 26 % av pasientene og død av ulike årsaker hos 24 %. En annen langsiktig prospektiv studie av forløpet av milde former for hyperparatyreoidisme fant sykdomsprogresjon hos 24 %, forekomst av nye steiner i urinveiene, hyperkalkemiske kriser og behov for akutt paratyreoidektomi. Et stort antall studier viser en jevn progresjon av reduksjon av bentetthet med økende sykdomsvarighet, uavhengig av initial tilstand, kjønn og alder.

Opphopningen av slike data har ført til en forståelse av behovet for å utvikle en konsensus om indikasjonene for kirurgisk behandling av asymptomatiske kliniske former for primær hyperparatyreoidisme. Slike konsensuser i regi av US National Institutes of Health (NIH) har blitt vedtatt og endret tre ganger siden 1991 (siste revisjon var i 2009). Essensen av disse anbefalingene koker ned til forsøk på å objektivisere indikasjonene for kirurgi i latente former av sykdommen, basert på kriterier som alvorlighetsgraden av hyperkalsemi, alvorlighetsgraden av osteoporose, nyresvikt, forekomst av urolithiasis, pasientenes alder (under eller over 50 år) og deres forpliktelse til nøye medisinsk tilsyn. Dette vil bli diskutert i avsnittet om kirurgisk behandling av primær hyperparatyreoidisme. I tillegg viser en grundig studie av pasientenes psykoneurologiske tilstand tilstedeværelsen av slike "mindre" symptomer hos nesten alle pasienter, noe som gjør konseptet med en asymptomatisk variant av sykdommen ikke helt gyldig.

Nyremanifestasjoner av sykdommen er fortsatt blant de mest tilbakevendende kliniske symptomene, selv om alvorlighetsgraden og hyppigheten avtar. Det er fortsatt uforklart hvorfor nyrestein ikke dannes hos noen pasienter med lang historie med hyperparatyreoidisme, samt mangelen på korrelasjon mellom alvorlighetsgraden av hyperparatyreoidisme, alvorlighetsgraden av hyperkalsiuri og tilstedeværelsen av urolithiasis. Dannelsen av nyrestein fremmes av tubulær acidose, som oppstår på grunn av økt utskillelse av bikarbonat under påvirkning av parathyroidhormon. I tillegg til anatomiske endringer i nyrene (steindannelse, nefrokalsinose, sekundær krympet nyre på grunn av kronisk pyelonefritt mot bakgrunn av langvarig urolithiasis), er primær hyperparatyreoidisme også preget av funksjonelle endringer som utvikler seg etter hvert som hyperparatyreoidismen utvikler seg, noe som resulterer i kronisk nyresvikt og hovedsakelig assosiert med skade på de proksimale nyretubuliene. Typiske manifestasjoner av funksjonelle nyresykdommer er proksimal tubulær acidose type 2, amino- og glukosuri og polyuri.

Virkningen av paratyreoideahormon på bein, tidligere ansett som den eneste manifestasjonen av primær hyperparatyreoidisme, kan vise destruktive konsekvenser hos pasienter med svært alvorlig og langvarig primær hyperparatyreoidisme, selv om det er stadig sjeldnere i form av den klassiske formen for fibrocystisk osteitt. Ifølge utenlandske forfattere, hvis hyppigheten av dette syndromet oversteg 80 % på 30-tallet av 1800-tallet, så sank det til 50 % på 50-tallet, til 9 % på 70-tallet, og i kalsiumscreeningens tid - nesten til null. Det er ekstremt sjeldent å se et detaljert radiografisk bilde av beinlesjoner - subperiosteal resorpsjon, cystedannelse, hypertrofi av periosteum, patologiske frakturer, diffus demineralisering ("gjennomsiktige" bein), ujevn resorpsjon og reorganisering av beinsubstans i hodeskallens bein, manifestert av det radiografiske symptomet "salt og pepper").

Virkningen av paratyreoideahormon er dobbel, slik det ble etablert på 90-tallet i forrige århundre, og avhenger ikke bare av den absolutte mengden av det utskilte hormonet, men også av sekresjonens natur - konstant eller pulserende. Den maksimale osteoresorptive effekten observeres i bein med en uttalt kortikal struktur (lange rørformede bein), mens bein med trabekulær struktur (virvler, hoftekam) kan opprettholde sin tetthet eller til og med øke den. Denne effekten har en viss differensialdiagnostisk verdi når røntgenabsorpsjonsdensitometri hos pasienter med primær hyperparatyreoidisme registrerer en reduksjon i bentetthet i radiusområdet, mindre i femur og ofte fraværende i ryggvirvlene. I et typisk tilfelle av postmenopausal hypoøstrogen osteoporose hos kvinner over 50 år observeres en reduksjon i tetthet primært i ryggvirvlene.

Samtidig er det fortsatt ikke fullt ut forklart at det er en økning i mineraltetthet, primært i svampete bein (virvellegemer og proksimal femur), og i mindre grad i radius, etter kirurgisk behandling av pasienter med primær hyperparatyreoidisme. Dette faktum ble bekreftet av uavhengige studier fra forskjellige år som vurderte den komparative dynamikken i bentetthet i grupper av pasienter med moderat hyperparatyreoidisme som gjennomgikk kirurgi eller fikk konservativ behandling (bisfosfonater, kalsiummimetika) eller var under observasjon. Det antas at gjenoppretting av den normale (pulserende) typen av paratyreoideahormonsekresjon er en kraftigere stimulans for gjenoppretting av svampete bentetthet enn en absolutt reduksjon i hormonkonsentrasjon. Skade på den kompakte substansen i rørformede bein forblir nesten irreversibel selv etter at hyperparatyreoidisme er eliminert.

Under observasjon og til og med behandling med kalsiummimetika (sinacalcet) var det ikke mulig å oppnå en signifikant økning i bentettheten. Selv om cinacalcet førte til en reduksjon i kalsiumnivået i blodet, hadde det praktisk talt ingen effekt på nivået av paratyreoideahormon.

Dermed er langvarig primær hyperparatyreoidisme belastet med katastrofale konsekvenser for skjelettet, uavhengig av type beinstruktur. I tillegg til risikoen for patologiske brudd i lange bein, observeres utflating av virvellegemene, kyfoskolose og en kraftig reduksjon i menneskelig høyde.

Et sjeldent, men svært spesifikt radiologisk symptom er dannelsen av "brune" eller "brune" svulster (i utenlandsk litteratur - brune svulster), oftere i svampete bein - kjever, kragebein. Disse pseudotumorformasjonene med granulomatøs struktur simulerer en neoplastisk beinprosess og blir årsaken til tragiske diagnostiske og terapeutiske feil. På grunn av en falsk diagnose av beinsarkom utføres derfor amputasjoner og lemlestende operasjoner på kjevene, mens lignende endringer i hyperparatyreoidisme er reversible og bare krever eliminering av årsaken til primær hyperparatyreoidisme.

Det er viktig å huske den mulige kombinasjonen av en slik kjevetumor og primær hyperparatyreoidisme innenfor rammen av det arvelige syndromet med samme navn (JT-PHPT-syndrom), der det er høy sannsynlighet for en ondartet svulst i biskjoldkjertelen (opptil 20%), noe som krever korrigering av behandlingstaktikk.

Ledd er også et svakt ledd i kroppen til pasienter med primær hyperparatyreoidisme. Belastningen på dem øker på grunn av erosive forandringer i epifysene og forstyrrelser i beingeometrien. En annen patogenetisk faktor for artropati er avsetning av kalsiumsalter i synovialmembranene, brusk og periartikulært, noe som fører til kronisk traume og alvorlig smertesyndrom.

Nevromuskulære forandringer ved primær hyperparatyreoidisme manifesterer seg i svakhet og tretthet, hovedsakelig i de proksimale musklene i underekstremitetene. Dette er et reversibelt syndrom som raskt forsvinner etter operasjon, og som i alvorlige tilfeller er karakterisert av en typisk plage – vanskeligheter med å reise seg fra en stol uten hjelp.

Psykoneurologiske lidelser er noen ganger svært vanskelige å vurdere på grunn av pasientenes personlige eller aldersmessige karakteristikker. Generelt tilsvarer de symptomer på depressive tilstander, personlighetsendringer, hukommelsessvekkelse. Noen ganger, spesielt ved betydelig hyperkalsemi, kan man observere åpenbare psykotiske tilstander eller forvirring, hemning, sløvhet opp til koma. Kommunikasjon med slektninger eller personer nær pasienten bidrar til å gjenkjenne personlighetsendringer. Noen pasienter blir, på grunn av manglende rettidig diagnose av hyperparatyreoidisme, avhengige av antidepressiva, smertestillende midler, nevroleptika og andre psykotrope stoffer.

Gastrointestinale symptomer kan omfatte kliniske trekk ved magesår eller tolvfingertarm, hyperacid gastritt, kolelithiasis, kronisk og noen ganger akutt pankreatitt. Forstyrrelser i fordøyelsessystemet kan være både sanne manifestasjoner av hyperparatyreoidisme og hyperkalsemi, og konsekvenser av samtidig hypergastrinemi innenfor rammen av MEN-1 syndrom eller Zollinger-Ellison syndrom.

Årsak-virkningsforholdet mellom hyperparatyreoidisme og pankreatitt, som observeres hos 10–25 % av pasientene, er ikke helt klart. Sannsynlige årsaker inkluderer hyperaciditet i magesaften og kampdannelse i magekanalene. Ikke bare hyperkalsemi, men også normokalsemi ved akutt pankreatitt bør varsle klinikere, siden frie fettsyrer på grunn av overdreven lipolyse binder kalsium, noe som fører til en reduksjon i konsentrasjonen i blodet.

Arteriell hypertensjon er mye vanligere hos pasienter med primær hyperparatyreoidisme enn i den generelle befolkningen, selv om de eksakte mekanismene bak denne sykdomseffekten fortsatt er dårlig forstått. Mulige årsaker inkluderer den direkte virkningen av paratyreoideahormon på hjertemuskelen, venstre ventrikkelhypertrofi, forkalkning av hjerteklaffer, myokard og aorta (hos mer enn halvparten av pasientene). Paratyreoidektomi i seg selv påvirker ikke alltid det videre forløpet av hypertensjonen signifikant, selv om venstre ventrikkelhypertrofi er reversibel hos de fleste pasienter.

Bradykardi, ubehag i hjerteregionen og avbrudd i arbeidet forekommer ofte ved primær hyperparatyreoidisme og korrelerer med alvorlighetsgraden av hyperkalsemi.

Primær hyperparatyreoidisme kan, i tillegg til gradvis utviklende patologiske forandringer i mange organer og vev, også forårsake akutte livstruende tilstander, hvorav den viktigste er en hyperkalsemisk krise. Alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner korrelerer generelt godt med alvorlighetsgraden av hyperkalsemi, men det finnes tilfeller med et relativt mildt sykdomsforløp med kalsemi over 4 mmol/l og tilfeller med et uttalt klinisk bilde av alvorlig hyperkalsemi med et kalsiumnivå på 3,2–3,5 mmol/l. Dette avhenger av økningsraten i kalsiumkonsentrasjonen i blodet og tilstedeværelsen av tilstøtende sykdommer.

Alvorlig hyperkalsemi (vanligvis mer enn 3,5 mmol/l) fører til anoreksi, kvalme og oppkast, noe som ytterligere forverrer økningen i kalsiumkonsentrasjonen. Svakhet og sløvhet forbundet med de sentrale og nevromuskulære effektene av unormalt høye kalsiumnivåer fører til immobilisering av pasienten, noe som forsterker osteoresorptive prosesser. Gradvis forverres patologiske hjernesykdommer, bevissthetsforvirring oppstår og deretter koma (kalsiumnivået overstiger vanligvis 4,3–4,4 mmol/l). Hvis pasienten i denne tilstanden ikke får hjelp, utvikles oligurisk nyresvikt, hjertearytmi og død.

Generelt sett øker selv moderat primær hyperparatyreoidisme risikoen for for tidlig død betydelig, hovedsakelig fra kardiovaskulære og sirkulasjonskomplikasjoner, konsekvenser av beinbrudd, magesår og, ifølge noen data, hyppigere onkologiske sykdommer. Nyere populasjonsstudier av skotske forskere på et enormt datasett (mer enn 3000 tilfeller av sykdommen) viste en dobling av risikoen for å utvikle ondartede svulster og en tredobling av risikoen for død for pasienter med primær hyperparatyreoidisme sammenlignet med tilsvarende kohorter av personer uten hyperparatyreoidisme.

Det er typisk at for pasienter operert i prescreening-tiden (dvs. hovedsakelig med en lang sykehistorie og et levende klinisk bilde), forblir risikoen for tidlig død forhøyet i 15 år eller mer etter operasjonen. Samtidig utjevner pasienter diagnostisert i tidlige stadier av sykdommen, med en kort sykehistorie, gradvis risikoen for tidlig død med populasjonskontrollgrupper. Danske forskere bekreftet lignende data, og etablerte økt risiko for sykdommer og død fra hjerte- og karsykdommer, beinsykdommer og magesår, og disse risikoene minket etter kirurgisk behandling, selv om de ikke nådde nivået for kontrollgruppene. Det var til og med mulig å beregne den matematiske avhengigheten av forventet dødsrisiko av kjønn, alder og vekt på biskjoldbruskkjerteltumoren.

Primær hyperparatyreoidisme er dermed en kronisk sykdom med et mangesidig klinisk bilde (for tiden langt fra de klassiske beskrivelsene av sykdommen), som involverer mange organer og systemer i den patologiske prosessen, noe som fører til et betydelig underskudd i livskvaliteten, økt risiko for for tidlig død og risiko for ondartede svulster. Tidlig diagnose og rettidig kirurgisk behandling kan redusere eller eliminere de ovennevnte risikoene betydelig, og dermed forbedre pasientenes livskvalitet betydelig.

Diagnostikk primær hyperparatyreoidisme

Laboratoriediagnostikk av primær hyperparatyreoidisme er grunnlaget for rettidig gjenkjenning av primær hyperparatyreoidisme og bredest mulig påvisning av sykdommen i befolkningen.

De viktigste kriteriene for laboratoriediagnose av primær hyperparatyreoidisme er to indikatorer: forhøyede nivåer av paratyreoideahormon og forhøyede kalsiumnivåer i blodplasmaet. Samtidig påvisning av disse to laboratorietegnene hos en pasient etterlater praktisk talt ingen tvil om diagnosen primær hyperparatyreoidisme. Dermed kan laboratoriediagnosen ikke annet enn å forbløffe med sin enkelhet i de klassiske lyse variantene av sykdommen. Hvorfor er diagnosefeil så vanlige? Hvorfor fortsetter en uoppdaget sykdom å utvikle seg i flere tiår og etterlater destruktive spor i kroppen?

Deretter vil vi forsøke å analysere mulige fallgruver i laboratoriediagnostikk av primær hyperparatyreoidisme, årsakene til feil, måter å verifisere diagnosen på, samt patologiske forhold som maskerer eller simulerer det biokjemiske bildet av sykdommen.

La oss starte med hovedindikatorene: kalsium og parathyroidhormon i blodet.

De lærte å bestemme kalsium i blodet på en klinikk for litt over hundre år siden - i 1907. I blodet finnes kalsium i tre hovedformer: den ioniserte fraksjonen av elementet - 50 %, fraksjonen assosiert med proteiner - 40-45 %, fraksjonen som består av komplekse fosfat- og sitratforbindelser - 5 %. De viktigste kliniske laboratorieparametrene for å studere dette elementet i kroppen er konsentrasjonen av totalt kalsium og konsentrasjonen av ionisert (eller fritt) kalsium i blodet.

Normalverdiene for totalt kalsium er 2,1–2,55 mmol/l; ionisert kalsium – 1,05–1,30 mmol/l.

Det skal bemerkes at den øvre grensen for normalverdier for totalt kalsium har blitt revidert flere ganger de siste 30 årene, hver gang med nedjusteringer, og har sunket fra 2,75 til 2,65 og 2,55 mmol/L i de nyeste retningslinjene. Totalt kalsium er den mest brukte indikatoren, og brukes som en av hovedkomponentene i komplekse biokjemiske blodprøver ved bruk av moderne automatiske analysatorer. Det var innføringen av en automatisk studie av totalt kalsium som bidro til å avdekke den sanne hyppigheten av primær hyperparatyreoidisme i befolkningen.

Med denne forskningsmetoden er denne parameteren ganske pålitelig, siden den avhenger lite av den menneskelige faktoren når standardkrav for innsamling og bestemmelse er oppfylt. I den virkelige praksisen innen innenlandsk medisin kan man imidlertid ofte støte på en manuell biokjemisk blodprøve for totalt kalsium, hvor ganske grove avvik er mulige både i retning av reduksjon (langvarig tilstedeværelse av blod i et reagensrør ved romtemperatur, kalibreringsfeil osv.) og i retning av økning (glassvarer, ikke plastvakuumbeholdere for innsamling og sentrifugering av blod, urenheter fra andre reagenser osv.).

I tillegg krever selv en korrekt utført analyse for å bestemme totalkalsium i blodet justering for nivået av proteiner i blodet, først og fremst albumin. Jo lavere albuminkonsentrasjonen er sammenlignet med normen (40 g/l), desto høyere bør den sanne kalsiumkonsentrasjonen være sammenlignet med den registrerte, og omvendt, med en økning i albuminkonsentrasjonen, bør korreksjonen gjøres mot en reduksjon i kalsiumnivået i blodet. Metoden er ganske omtrentlig og krever en justering på 0,2 mmol/l for hvert 10 g/l avvik fra den gjennomsnittlige normale albuminverdien.

Hvis for eksempel laboratorieindikatoren for total kalsiumkonsentrasjon i blodet er 2,5 mmol/L og albuminnivået er 20 g/L, vil den korrigerte kalsiumkonsentrasjonen være 2,9 mmol/L, dvs. 2,5 + (40-20): 10 HVORDAN

En annen metode for å korrigere den totale kalsiumverdien basert på blodproteinnivået innebærer å justere den totale kalsiumverdien basert på den totale proteinkonsentrasjonen i blodet.

Dermed er det fullt mulig å ikke overse ekte hyperkalsemi med et redusert nivå av albumin eller totalt blodprotein. Det motsatte bildet kan observeres ved en økning i konsentrasjonen av plasmaproteiner, noe som for eksempel skjer ved myelomatose. En kraftig økning i proteinbundet kalsiumfraksjon vil føre til en økt indikator på totalt blodkalsium. Slike feil kan unngås ved å bestemme ionisert blodkalsium direkte. Denne indikatoren er mindre variabel, men spesialutstyr er nødvendig for å bestemme den - en analysator som bruker ioneselektive elektroder.

Riktig bestemmelse og tolkning av nivået av ionisert kalsium avhenger av den tekniske tilstanden og nøye kalibrering av utstyret, samt av å ta hensyn til effekten av blodets pH på kalsiumkonsentrasjonen. Syre-base-tilstanden påvirker innholdet av ionisert kalsium i blodet ved å påvirke prosessen med kalsiumbinding til proteiner. Acidose reduserer bindingen av kalsium til blodproteiner og fører til en økning i nivået av ionisert kalsium, mens alkalose øker prosessen med kalsiumbinding til proteiner og reduserer nivået av ionisert kalsium. Denne korreksjonen er innebygd i det automatiske programmet til moderne ioniserte kalsiumanalysatorer, men ble ikke brukt i tidligere modeller, noe som kan føre til en feil vurdering av indikatoren og være en av årsakene til forsinkelsen i å stille riktig diagnose av primær hyperparatyreoidisme.

De viktigste eksterne faktorene som påvirker kalsiumnivået i blodet er inntaket av vitamin D og tiaziddiuretika (begge faktorene bidrar til økningen). Flere detaljer om reguleringen av kalsiummetabolismen og årsakene til hyperkalsemi er nevnt i de relevante avsnittene i monografien.

Den andre av hovedkomponentene i laboratoriediagnostikk av primær hyperparatyreoidisme - nivået av paratyreoideahormon i blodet - krever også en kompetent vurdering og vurdering av objektive og subjektive faktorer som kan forvrenge dens sanne verdi.

Vi vil ikke vurdere egenskapene til tidligere brukte laboratorietester for fragmenter av parathyroidhormonmolekylet (C- og N-terminale deler av molekylet). De hadde en rekke begrensninger og feil, så de brukes nå praktisk talt ikke, noe som gir vei til immunradiometrisk eller immunenzymbestemmelse av hele (intakte) parathyroidhormonmolekylet, bestående av 84 aminosyrerester.

Normalkonsentrasjonen av paratyreoideahormon hos friske personer er 10–65 μg/L (pg/ml) eller 12–60 pmol/dl.

Med utvilsomme fordeler i forhold til de terminale fragmentene av paratyreoideahormonmolekylet når det gjelder parameterens tilstrekkelighet for de studerte formålene, er bestemmelsen av intakt paratyreoideahormon forbundet med en rekke vanskeligheter. Først og fremst er dette en svært kort halveringstid for molekylet i kroppen (flere minutter) og analysens følsomhet for tidspunktet for blod og serum ved romtemperatur. Dette er grunnen til at analyser utført på samme dag i forskjellige laboratorier noen ganger er så forskjellige. Tross alt er det nok å samle blod ikke i en vakuumbeholder, men i et åpent reagensrør, la reagensrøret stå i romtemperatur i 10-15 minutter eller bruke en ukjølt sentrifuge - og analyseresultatet kan endre seg betydelig mot undervurdering av konsentrasjonen. Som regel er det i praksis nettopp en falsk undervurdering av studieresultatene som oppstår, og det er derfor man ut av flere serielle studier på kort tid bør stole på det høyeste resultatet. Derfor er ikke bare standardiseringen av selve hormonstudien kritisk viktig, men også stadiet for blodinnsamling og klargjøring av serum for analyse. Dette bør gjøres med kortest mulig tid for avkjøling av blodet. Kort sagt, jo mer standardisert og automatisert prosessen med blodinnsamling og -analyse er, desto mer pålitelige blir resultatene.

I løpet av det siste tiåret har det dukket opp reagenser av 2. og 3. generasjon, samt automatiske apparater for umiddelbar blodprøve for parathyroidhormon, som hovedsakelig brukes intraoperativt for å vurdere operasjonens radikalitet. Den nyeste utviklingen fra det nederlandske selskapet Phillips, annonsert på kongressen til European Society of Endocrine Surgeons (ESES-2010, Wien), lover å forenkle prosedyren til et minimum, automatisere alle prosesser (ikke plasma, men fullblod lastes inn i apparatet!) og redusere studietiden til 3–5 minutter.

Når man evaluerer resultatene av en blodundersøkelse av paratyreoideahormoner, er det nødvendig å ta hensyn til den daglige rytmen for hormonsekresjon (med en toppkonsentrasjon klokken 02.00 og et minimum klokken 14.00), og muligheten for forstyrrelser under nattedrift.

Noen medisiner kan endre den naturlige konsentrasjonen av parathyroidhormon. For eksempel øker fosfater, antikonvulsiva, steroider, isoniazid, litium og rifampicin konsentrasjonen, og cimetidin og propranolol reduserer nivået av parathyroidhormon i blodet.

Tilsynelatende er den viktigste innvirkningen på korrekt vurdering av de viktigste laboratoriekriterieparene – kalsium/paratyreoideahormon – en reduksjon i nyrefunksjon og vitamin D-mangel, hvis hyppighet er betydelig undervurdert av leger.

Nedsatt nyrefunksjon har en mangesidig innvirkning på både den første diagnosen og den kliniske evalueringen av forløpet av primær hyperparatyreoidisme. Dermed er en 30 % reduksjon i kreatininclearance, og i den nyeste utgaven av retningslinjene for asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme, en reduksjon i glomerulær filtrasjon under 60 ml/min, anerkjent som indikasjoner for kirurgisk behandling av lavsymptomvarianter av sykdommen. Imidlertid er langvarig nyredysfunksjon, som kan være forårsaket av den direkte virkningen av paratyreoideahormon eller sekundær pyelonefritt på grunn av urolithiasis, i seg selv ledsaget av økt tap av kalsium i urinen (primært som respons på redusert fosfatutskillelse på grunn av tap av utskillelse av det av de berørte nyrene). Tidlig forekomst av mangel på aktivt 1,25(OH)2-vitamin D3 ved nyresvikt (på grunn av redusert aktivitet av renal la-hydroksylase) bidrar også til en viss reduksjon i serumkalsiumkonsentrasjon på grunn av redusert intestinal absorpsjon. Disse faktorene kan i stor grad forklare de hyppige tilfellene av normokalkemisk primær hyperparatyreoidisme eller fraværet av vedvarende hyperkalsemi, noe som kompliserer diagnosen.

Normokalkemisk primær hyperparatyreoidisme er, ifølge autoritative moderne forskere, et reelt diagnostisk problem og en utfordring for moderne laboratoriediagnostikk. Den må differensieres fra tilfeller av idiopatisk hyperkalsuri assosiert med økt intestinal kalsiumabsorpsjon, redusert tubulær kalsiumreabsorpsjon eller primær hyperfosfaturi for å unngå unødvendige operasjoner. På den annen side vil for tidlig diagnose av primær normokalkemisk hyperparatyreoidisme føre til økt nyresvikt og dannelse av nye urinstein.

En test med tiaziddiuretika kan bidra til å skille mellom disse to tilstandene, som har lignende laboratorietegn. Sistnevnte vil korrigere hyperkalsiuri assosiert med "dumping" av overflødig kalsium og normalisere nivået av biskjoldhormon. Ved normokalkemisk primær hyperparatyreoidisme vil tiaziddiuretika fremme hyperkalsemi og vil ikke redusere nivået av biskjoldhormon.

I forbindelse med ovennevnte omstendigheter er det nødvendig å nevne et annet svært viktig kriterium for laboratoriediagnostikk - nivået av daglig kalsiumuri. Denne indikatoren har mer differensiell enn diagnostisk verdi. Den gjør det mulig å differensiere en sykdom som ligner på hovedkriteriene (samtidig økning i nivået av kalsium og paratyreoideahormon i blodet) - familiær benign hypokalsiurisk hyperkalsemi. Denne patologien har nå blitt mer forståelig og er snarere ikke én, men en hel gruppe tilstander assosiert med et brudd på reguleringen av kalsiummetabolismen, som er basert på mutasjoner i kalsiumreseptorgenet (mer enn 30 av dem er allerede kjent). Den grunnleggende forskjellen ved denne tilstanden, der stabil hyperkalsemi og en liten økning i nivået av paratyreoideahormon vil bli observert, er en reduksjon i nivået av kalsiumuri (vanligvis mindre enn 2 mmol/dag), mens ved primær hyperparatyreoidisme forblir nivået av kalsiumuri normalt eller øker (mer enn 6-8 mmol/l), avhengig av alvorlighetsgraden av prosessen og nyrefunksjonens tilstand.

Den mest nøyaktige metoden for å vurdere kalsiumuri er å beregne forholdet mellom kalsiumclearance og kreatininclearance, siden kalsiumutskillelse er direkte avhengig av glomerulær filtrasjonshastighet. Beregningsformelen er som følger:

Klarering Ca / Klarering Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Der Cau er urinkalsium, Cr er serumkreatinin, Cru er urinkreatinin og Cas er serumkalsium.

Det er viktig at alle indikatorer konverteres til de samme måleenhetene (f.eks. mmol/l). Forholdet 1:100 (eller 0,01) er differensierende (i favør av familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi), mens det ved primær hyperparatyreoidisme vanligvis er 3:100–4:100. En studie av blodslektninger (førstelinjesøsken) vil også hjelpe i diagnosen, siden sykdommen er autosomal dominant og sannsynligvis rammer halvparten av etterkommerne (med utvikling av laboratoriemanifestasjoner allerede i tidlig barndom). På grunn av sykdomsforløpet med få symptomer er behandling vanligvis ikke nødvendig, og kirurgi har ikke en signifikant klinisk effekt.

Innflytelsen av vitamin D-mangel på de kliniske manifestasjonene og laboratoriediagnostikken av primær hyperparatyreoidisme ser ut til å være ikke mindre kompleks.

Vitamin D virker vanligvis synergistisk med biskjoldhormon, og utøver en hyperkalsemisk effekt. Imidlertid er det også en direkte negativ interaksjon mellom vitamin D og biskjoldcytter, som hemmer syntesen av biskjoldhormon (ved et overskudd av vitaminet) og stimulerer produksjonen av det (ved mangel) gjennom molekylære mekanismer for gentranskripsjon og muligens ved direkte virkning på visse reseptorer.

Vitamin D-mangel, som tidligere utelukkende ble assosiert med pediatriske problemer, har vist seg å være ekstremt vanlig i alle aldersgrupper, selv i velstående utviklede land. Blant innlagte pasienter i USA ble vitamin D-mangel derfor påvist med en frekvens på 57 %. Problemet er nå så presserende at spørsmålet om å revidere de normale grensene for konsentrasjoner av paratyreoideahormon i blodet (med etablering av en optimal minimumsgrense og en trygg øvre grense) diskuteres, med tanke på graden av vitamin D-mangel. Konsensusretningslinjer for diagnose og behandling av asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme krever at nivået av 25(OH) vitamin D bestemmes hos alle pasienter som mistenkes for primær hyperparatyreoidisme.

Ved påvisning av redusert (mindre enn 20 ng/ml) eller lavere normalt nivå av 25(OH) vitamin D, bør nøye korrigering utføres med påfølgende gjentatte undersøkelser for å bestemme behandlingstaktikk. Samtidig fokuserer mange forfattere på endringen i det kliniske forløpet av primær hyperparatyreoidisme ved tilstander med vitamin D-mangel (hovedsakelig mot forverring), til tross for mindre uttalte biokjemiske endringer. Dessverre er bestemmelse av vitamin D-konsentrasjon i Ukraina fortsatt utilgjengelig på grunn av de høye kostnadene ved studien og implementeringen av den kun i kommersielle laboratorier.

De primære tilleggskriteriene for å diagnostisere og differensiere primær hyperparatyreoidisme fra noen andre tilstander med lignende kliniske og laboratorieparametere inkluderer fosfornivået i blodet. Normalverdien for fosfatemi for voksne er innenfor 0,85–1,45 mmol/l. Primær hyperparatyreoidisme kjennetegnes av en reduksjon i denne indikatoren til den nedre grensen for normen eller under den ved alvorlig hyperkalsemi, som forekommer hos omtrent 30 % av pasientene. Denne parameteren er spesielt indikativ når man oppdager en samtidig økning i renal utskillelse av fosfor assosiert med hemming av fosfatreabsorpsjon av paratyreoideahormon. Hypofosfatemi kan forekomme hos noen pasienter med kolestatisk leversykdom.

La oss huske at nivåene av kalsium og fosfor i blodet er ekstremt nært beslektet i et omvendt proporsjonalt forhold; produktet av serumkonsentrasjoner av totalt kalsium og fosfor (Ca x P) er en svært viktig og stabil parameter for menneskelig homeostase, kontrollert av mange systemer. Overskridelse av dette produktet til verdier større enn 4,5 (mmol/l)² eller 70 (mg/l)² fører til massiv dannelse av uoppløselige kalsiumfosfatforbindelser i blodet, noe som kan forårsake alle slags iskemiske og nekrotiske lesjoner. I tillegg til sin diagnostiske verdi (for å bekrefte diagnosen primær hyperparatyreoidisme), fungerer fosfornivået i blodet som et differensieringskriterium for å skille mellom primær og sekundær hyperparatyreoidisme forårsaket av kronisk nyresvikt.

I dette tilfellet har fosfornivået en tendens til å øke avhengig av alvorlighetsgraden av nyredysfunksjonen, som er forbundet med tap av evnen til aktivt å skille ut fosfater. Alvorlig hyperfosfatemi i de terminale stadiene av kronisk nyresvikt kan bare korrigeres ved hemodialyse, så indikatoren bør vurderes før dialyse. I tillegg til hyperfosfatemi vil et karakteristisk trekk ved sekundær hyperparatyreoidisme alltid være et normalt eller redusert nivå av kalsium i blodet inntil sykdommen går over til neste fase - tertiær hyperparatyreoidisme (utvikling av adenomer mot bakgrunn av langvarig hyperplasi av biskjoldkjertlene med autonomisering av deres funksjon).

Moderat hyperkloremi er også et ekstra diagnostisk kriterium i laboratoriet. Det er relatert til inkonstante symptomer. En mer nøyaktig indikator er forholdet mellom klor- og fosforkonsentrasjon i blodet – ved primær hyperparatyreoidisme overstiger det 100 målt i mmol/l, og normalt er det mindre enn 100.

Indikatorer for økt beinremodellering og osteoresorpsjon under påvirkning av langvarig overdreven sekresjon av paratyreoideahormon i blodet er nyttige for diagnose og bestemmelse av sykdommens alvorlighetsgrad. Markører for osteoresorpsjon inkluderer forhøyede nivåer av alkalisk fosfatase (dens benfraksjon), osteokalsin i blodet og urinutskillelse av hydroksyprolin og syklisk adenosinmonofosfat. Disse indikatorene er imidlertid uspesifikke og kan finnes ved enhver form for hyperparatyreoidisme og andre tilstander assosiert med aktiv beinremodellering (for eksempel ved Pagets sykdom). Verdiene deres er mer informative som indikatorer på alvorlighetsgraden av beinskade.

Når man oppsummerer prinsippene for laboratoriediagnostikk av primær hyperparatyreoidisme, kan følgende hovedpunkter formuleres.

Screening for hyperkalsemi er den mest rasjonelle metoden for å identifisere primær hyperparatyreoidisme i befolkningen.

De viktigste diagnostiske indikatorene er den samtidige økningen av kalsium og paratyreoideahormon i blodet. I dette tilfellet bør visse andeler av denne økningen tas i betraktning: kalsium ved primær hyperparatyreoidisme overstiger sjelden 3 mmol/l; alvorlig hyperkalsemi er vanligvis ledsaget av et svært høyt nivå av paratyreoideahormon (minst 5-10 ganger).

Markert hyperkalsemi og en liten økning i paratyreoideahormon (eller dets øvre normalverdier) er mer karakteristisk for familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi. Det kan bekreftes ved å studere daglig kalsiuri (bør reduseres), helst i forhold til kreatininclearance, samt ved å undersøke blodslektninger.

En moderat økning (eller øvre normalverdier) i kalsium i blodet og en liten økning i nivåene av biskjoldbruskkjertelhormon er mer indikative for primær hyperparatyreoidisme (dens latente former) på grunn av det udempede nivået av biskjoldbruskkjertelhormon, som normalt avtar raskt på grunn av en memontareaktiv reduksjon i utskillelsen av biskjoldbruskkjertlene som respons på en liten økning i kalsiumnivåene i blodet.

Alle tilfeller av hyperkalsemi av endogen (maligne svulster, myelom, granulomatose, tyreotoksikose, etc.) eller eksogen (hypervitaminose D, tiaziddiuretika, melk-alkalisyndrom, etc.) opprinnelse er ledsaget av et undertrykt eller til og med null nivå av paratyreoideahormon i blodet.

Sekundær hyperparatyreoidisme er et diagnostisk problem oftere ved primær vitamin D-mangel, når det er en moderat økning i nivåene av paratyreoideahormon og normale kalsiumnivåer i blodet. Sekundær hyperparatyreoidisme av renal opprinnelse er lettere å diagnostisere på grunn av hyperfosfatemi og reduserte eller under normale kalsiumnivåer i blodet, samt tegn på nedsatt nyrefunksjon.

I alle kliniske varianter av sykdommen er en balansert beslutning om den endelige diagnosen, seriell undersøkelse av parametere og studie av ytterligere diagnostiske faktorer svært viktig på grunn av grunnleggende forskjeller i behandlingstaktikk for primær hyperparatyreoidisme og andre tilstander.

De nødvendige laboratorietestene for primær hyperparatyreoidisme bør også inkludere genetisk testing for mulige mutasjoner som bestemmer utviklingen av arvelige former for hyperparatyreoidisme (MEN-1, MEN-2a, PHT-JT syndrom) og varianter av patologien til genet som koder for kalsiumreseptoren. Imidlertid må vi foreløpig innrømme at genetiske metoder for bred klinisk bruk i Ukraina er praktisk utilgjengelige.

Hvordan diagnostiseres primær hyperparatyreoidisme?

Instrumentelle forskningsmetoder for primær hyperparatyreoidisme er rettet mot:

1. bekreftelse av diagnose;
2. bestemme alvorlighetsgraden av sykdommen og skade på andre organer og systemer (bein, nyrer);
3. topisk diagnostikk og visualisering av patologisk endrede og hyperfungerende biskjoldkjertler.

Den virkelige diagnostiske rollen til instrumentelle metoder for undersøkelse av pasienter med mistanke om primær hyperparatyreoidisme er liten. Påvisning av visse indirekte symptomer vil fortsatt være av hjelpekarakter og vil ikke være gyldig for å stille en diagnose uten de viktigste laboratoriekriteriene for sykdommen. Samtidig bør man ikke glemme at for en betydelig del av pasientene er drivkraften for målrettet diagnostikk fortsatt den tilfeldige påvisningen av visse kliniske, radiologiske, sonografiske eller densitometriske tegn på sykdommen. Derfor, i den samlede mengden data som lar en tenke på diagnosen, er det absolutt verdt å vurdere data fra ultralydundersøkelse av bukhulen og retroperitonealrommet: ekkopositive steiner i nyrer og urinveier, steiner i gallegangene og galleblæren, nefrokalsinose. Tilbakevendende nyrestein og korallstein bør være spesielt alarmerende. Hyppigheten av primær hyperparatyreoidisme blant deres eiere når 17 %.

Selv om ultralydundersøkelse av nyrene ikke anses som en obligatorisk undersøkelse for primær hyperparatyreoidisme, vil tilstedeværelsen av urolithiasis, selv med mindre biokjemiske endringer, indikere en klinisk uttrykt sykdom som krever kirurgisk behandling.

Radiologiske undersøkelsesmetoder for primær hyperparatyreoidisme inkluderer vanlig røntgen av brystkassen, bukhulen (mulighet for tilfeldig påvisning av konsoliderte ribbeinsbrudd, forkalkning av hjerteklaffer, perikard og aorta, radiopositive nyrestein, såkalte "brune" svulster eller granulomatøse vekster i svampaktige bein - hoftekammen, ribbeina, ryggvirvlene, for å etablere kyfoskoliotisk krumning av ryggraden, for å oppdage fokus på metastatisk forkalkning av bløtvev, forkalkning av sener, synovialposer, ledd), samt målrettet røntgenundersøkelse av skjelettbein.

Den største erfaringen med røntgensemiotikk av primær hyperparatyreoidisme ble samlet i en tid med enorm forekomst av beinformer av primær hyperparatyreoidisme, i førscreeningstiden i første halvdel av 1900-tallet. Nå, når sykdommen hovedsakelig gjenkjennes ved laboratoriemetoder i tidlige stadier av patologisk utvikling, har hyppigheten av røntgentegn på hyperparatyreoidisme sunket betydelig. Enda mer uakseptable er feilene til radiologer som ikke legger merke til eller feiltolker uttalte osteodystrofiske forandringer i skjelettet, karakteristiske for primær hyperparatyreoidisme.

I rekkefølge etter synkende hyppighet av forekomst av radiografiske forandringer i bein ved primær hyperparatyreoidisme, skilles følgende ut:

1. diffus fortynning av beinbarken;
2. osteosklerose (hovedsakelig i bekkenbenet og hodeskallen);
3. osteolyse av neglefalangene på hender og føtter;
4. subperiosteal resorpsjon (primært av de radiale overflatene av fingrenes midtre falanger, den distale delen av ulna);
5. dannelse av beincyster i lange rørformede bein og over- og underkjeven, ribbeina, kragebeinet;
6. patologiske frakturer og spor av forsinket konsolidering.

Røntgentegn på skjelettskade ved primær hyperparatyreoidisme (ujevn fokal resorpsjon og ombygging av beinsubstansen i skallen - "salt og pepper").

Et av de karakteristiske trekkene ved alvorlig sekundær hyperparatyreoidisme er massive diffuse og fokale avleiringer av uløselige kalsiumfosfatforbindelser i bløtvev med forskjellige lokalisasjoner, noe som tydelig kan sees både på konvensjonell plan radiografi og på computertomografi. Ved primær hyperparatyreoidisme og bevart nyrefunksjon er metastatiske avleiringer av forkalkninger sjeldne på grunn av samtidig reduksjon i fosfornivået i blodet med hyperkalsemi.

Elektrokardiografiske forandringer som er karakteristiske for primær hyperparatyreoidisme og som hovedsakelig reflekterer pasientenes hyperkalsemiske tilstand, samt myokardhypertrofi, har også en viss diagnostisk verdi. Slike forandringer i EKG-kurven inkluderer forkorting av QT-intervallet, forlengelse av PR-intervallet, utvidelse av QRS-komplekset, forkorting av ST-intervallet, utflating eller inversjon av T-bølgen, og dens utvidelse.

Resultatene fra bentetthetsmålinger er av stor diagnostisk og prognostisk betydning. Tumorlignende akkumulering av kalsiumfosfater (metastatisk ekstravaskulær forkalkning) i hofteleddet hos en pasient med alvorlig sekundær hyperparatyreoidisme har fått særlig betydning de siste to tiårene, når klassiske radiografiske tegn på beinskade har mistet sin relevans for de fleste pasienter. Nøyaktige ikke-invasive metoder for å vurdere den osteoresorptive effekten av kronisk overskudd av paratyreoideahormon under slike forhold bidrar til å forhindre alvorlige skjelettkomplikasjoner, forutsi ugunstig utvikling av sykdommen og forhindre forlengelse med kirurgisk behandling.

En metode for å studere beinmineraltetthet ved hjelp av dobbel røntgenabsorptiometri (DXA) har blitt utbredt i verden. Enheten er et datastyrt kompleks som inneholder to kilder til røntgenstråling med forskjellige energinivåer rettet mot områder av pasientens skjelett. Etter å ha trukket fra strålingen som absorberes av bløtvev, beregnes absorpsjonen av energi fra hver emitter av beinvev, og den endelige indikatoren for beinmineraltetthet beregnes. Denne metoden er ikke bare den mest nøyaktige og standardiserte, men medfører heller ikke risiko for stråling på grunn av minimale dosebelastninger (ca. 1 μSv). Studien er vanligvis rettet mot å studere mineraltettheten i skjelettområder som er mest utsatt for brudd på grunn av osteoporose (hofte, ryggvirvler, radius), men kan også måle tettheten av beinmasse i hele kroppen. Det er viktig ikke bare å registrere en reduksjon i beinmineraltetthet, men også å nøyaktig vurdere denne reduksjonen, samt skjelettsystemets respons på behandling og dynamikken i endringer når man overvåker pasienter.

Andre metoder for å bestemme beinmasse og -tetthet er også kjent og brukes i praksis. Disse inkluderer perifer DXA (pDXA), som utfører densitometri av perifere beinfragmenter (fingre, håndledd, hæl); perifer kvantitativ computertomografi (pQCT), som krever spesialutstyr og brukes hovedsakelig til forskningsformål for å studere den kortikale og svampaktige beinsubstansen; kvantitativ computertomografi på konvensjonelt utstyr, men med spesielle volumetriske programmer (selv om det involverer mer stråling, kan det tjene som et alternativ til DXA); ultralyd kvantitativ densitometri som tar sikte på å studere distale beinfragmenter (calcaneus, albue, håndledd), ved bruk av et omtrentlig estimat av beinmineraltetthet basert på endringer i hastigheten til ultralydbølger (brukes som en screenings- og evalueringsmetode, gir en beregnet indikator tilsvarende T-kriteriet); radiografisk absorptiometri (eller fotodensitometri), som bruker konvensjonelle røntgenstråler til å ta bilder av fingrenes bein og deretter analyserer bildene ved hjelp av programvare; Enkelt røntgenabsorptiometri (med én røntgenemitter), som brukes til å studere tettheten av perifere beinsegmenter (calcaneus, håndledd) nedsenket i vann.

For diagnostisering og behandling av osteoporose anbefales kun dobbel røntgenabsorptiometri av WHO-eksperter til klinisk bruk.

Det er viktig å forstå de grunnleggende indikatorene for bentetthetsmåling. Disse er T-skåren og Z-skåren. T-skåren viser mineraltettheten til et individs beinmasse sammenlignet med gjennomsnittsindikatorene til en gruppe friske unge voksne frivillige som anses å ha nådd maksimal benmasse (vanligvis kvinner i alderen 30–40 år).

Avviket fra gjennomsnittet, målt ved antall standardavvik i det enkle fordelingsdiagrammet, vil bestemme den numeriske egenskapen til T-kriteriet.

I 1994 utviklet en arbeidsgruppe fra WHO en klassifisering av osteoporose basert på bentetthetsindeksen oppnådd ved dobbel røntgenabsorptiometri. De fire foreslåtte klassifiseringskategoriene gjenspeiler den totale bruddrisikoen over en levetid:

• norm: beinmineraltettheten i proksimale femur er innenfor 1 standardavvik under gjennomsnittlig referanseverdi for unge voksne kvinner - T-score større enn -1;
• lav benmasse (osteopeni) - T-kriterium i området -1...-2,5;
• osteoporose - femur T-score lavere enn -2,5 sammenlignet med unge voksne kvinner;
• alvorlig osteoporose (eller klinisk manifestert osteoporose) - T-score mindre enn -2,5 og ett eller flere skjørhetsfrakturer er tilstede.

En annen viktig indikator som brukes i studier av beinmineraltetthet er Z-skåren, som sammenligner tilstanden til et individs beinmasse med en relativ norm valgt for alder, kjønn og etnisk gruppe. Dermed lar Z-skåren en vurdere hvordan individuell beinmineraltetthet sammenlignes med forventet verdi for en gitt alder og kroppsvekt.

Både T- og Z-skårer brukes i retningslinjer for behandling av primær hyperparatyreoidisme. Mens den første NIH-konsensusen (1991) foreslo å vurdere indikasjoner for kirurgi basert kun på T-skåren (mindre enn -2), indikerer senere retningslinjer viktigheten av også å studere Z-skåren for premenopausale kvinner og menn under 50 år.

Siden den osteoresorptive effekten av paratyreoideahormon er mest uttalt i kompakt beinvev, nærmere bestemt i den distale delen av radius, mindre i femur, som inneholder en like stor mengde kompakt og svampaktig vev, og enda mindre i ryggvirvlene, anbefales det å bruke alle disse tre punktene for densitometri hos pasienter med hyperparatyreoidisme.

De nyeste retningslinjene fra National Institutes of Health bruker en T-skåre på -2,5 eller mindre for postmenopausale kvinner og menn over 50 år ved undersøkelse av korsryggen, lårhalsen, hele femur eller distale radius som kriterier for å bestemme indikasjon for kirurgi ved asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme. For premenopausale kvinner og menn under 50 år anses en Z-skåre på -2,5 eller mindre som mer passende.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Avbildningsteknikker for hyperfungerende biskjoldkjertler

De siste to tiårene har vært preget av revolusjonerende endringer i den kliniske anvendelsen av moderne metoder for avbildning av biskjoldkjertlene. Klassisk biskjoldkjertelsykdom er skeptisk til verdien av avbildningsmetoder for diagnostisering og forbedring av behandlingen av primær hyperparatyreoidisme. Konsensusretningslinjen for behandling av asymptomatisk hyperparatyreoidisme i 2002 bekreftet det velkjente postulatet om at den beste teknologien for å oppdage biskjoldkjertlene er tilstedeværelsen av en erfaren kirurg som utfører en tradisjonell operasjon med revisjon av alle fire biskjoldkjertlene.

Et eksempel på effektiviteten av en slik tilnærming kan være erfaringen til en av de fremste innen moderne endokrin kirurgi, JA Van Heerden, som nevner uovertrufne resultater (99,5 %) av kirurgisk behandling av pasienter med primær hyperparatyreoidisme i en serie på 384 påfølgende operasjoner ved bruk av en tradisjonell metode over en toårsperiode, oppnådd uten bruk av tekniske midler for preoperativ visualisering av biskjoldbruskkjerteladenomer.

Utviklingen av nye avbildningsmetoder, først og fremst scintigrafi av biskjoldkjertlene ved bruk av det radiofarmasøytiske legemidlet 99mTc-MIBI, gir imidlertid en unik mulighet til å verifisere den ektopiske plasseringen av biskjoldkjerteladenom før kirurgi, noe som i seg selv ikke kan unngå å tiltrekke seg kirurger.

Følgende metoder brukes til å visualisere biskjoldkjertlene:

• Ultralyd i sanntid med Doppler-undersøkelse;
• scintigrafi av biskjoldkjertlene med ulike radiofarmasøytiske midler og isotoper;
• spiral computertomografi;
• magnetisk resonansavbildning;
• angiografi av karene i biskjoldkjertlene;
• positronemisjonstomografi.

Den mest tilgjengelige og attraktive metoden på grunn av muligheten for volumetrisk og strukturell undersøkelse av den patologiske biskjoldkjertelen er ultralydundersøkelse, som er i stand til å oppdage hyperplastiske biskjoldkjertler større enn 5-7 mm i deres cervikale lokalisering. Ulempene med metoden inkluderer dens ubrukelighet ved retrosternal (intrathymisk eller mediastinal) lokalisering av adenomer, samt den direkte proporsjonale avhengigheten av lokaliseringens suksess av kjertelens størrelse og legens erfaring. Sonografimetodens sensitivitet for visualisering av hyperfungerende biskjoldkjertler er i gjennomsnitt 75-80 % (fra 40 % til 86 % i henhold til ulike data). Metodens spesifisitet er mye lavere (35-50 %), på grunn av mange objektive og subjektive faktorer (tilstedeværelsen av en forstørret skjoldkjertel og noduldannelse i den, autoimmun tyreoiditt, cervikal lymfadenitt, arrforandringer forbundet med tidligere operasjoner, individuelle trekk ved den anatomiske strukturen i nakken, sonografens erfaring og intuisjon).

Sistnevnte faktor spiller for tiden en avgjørende rolle i Ukraina. Med den utbredte bruken av ultralydmaskiner i store og små byer, i spesialiserte og ikke-spesialiserte institusjoner, består den utbredte "lidenskapen" til sonografer for skjoldbruskkjertelproblemer med en nesten fullstendig mangel på erfaring med å diagnostisere primær hyperparatyreoidisme og forstørrede biskjoldkjertler. Tross alt, selv med utilsiktet oppdagelse av en mistenkelig biskjoldbruskkjerteladenomdannelse på halsen, ville tusenvis av nye pasienter bli diagnostisert i landet hvert år, gitt det enorme antallet skjoldbruskkjertelundersøkelser (ofte ubegrunnede og unyttige) som utføres på klinikker, diagnosesentre og sykehus. I virkeligheten må vi forholde oss til langvarig (noen ganger i 5-10 år) ultralydovervåking av skjoldbruskkjertelnoduler, ofte til og med med en punkteringsbiopsi av sistnevnte (!), som faktisk er biskjoldbruskkjerteladenomer.

Tilstedeværelsen av konstant tilbakemelding mellom sonografer, endokrinologer og kirurger innenfor en spesialisert institusjon, under forhold der det er mulig å følge prosessen med å bekrefte diagnosen primær hyperparatyreoidisme fra mistanke (i henhold til sonografidata) til laboratorie- og intraoperativ bekreftelse, gjør det mulig å øke legenes kompetanse betydelig og effektiviteten av ultralyddiagnostikk av forstørrede biskjoldkjertler. Det er nødvendig å maksimalt oppmuntre til praktisering av intra- og interinstitusjonell videreutdanning av leger, for å henvise ultralyddiagnostiske leger som undersøker nakkeorganer til videreutdanningskurs i spesialiserte endokrinologiske medisinske sentre.

Ultralydundersøkelse av biskjoldkjertlene utføres med pasienten liggende på ryggen med hodet litt bakoverbøyd og en liten pute under skuldrene (sistnevnte er spesielt viktig ved kort nakke). Det brukes en lineær transduser (tilsvarende sensoren for skjoldbruskkjertelen) med en frekvens på 5–7,5 MHz, som sikrer en optimal undersøkelsesdybde på 3–5 cm. Skanning utføres systematisk, bilateralt og komparativt for begge sider. Først utføres transversal skanning, deretter longitudinell. Først undersøkes området med biskjoldkjertlenes typiske plassering – fra de lange nakkemusklene bak til skjoldbruskkjertelen foran og fra luftrøret medialt til halspulsårene lateralt.

Undersøkelsen fortsetter deretter i bredere grenser, og dekker submandibulære områder, vaskulære bunter i halsen og det fremre-øvre mediastinum (for dette er sensoren maksimalt nedsenket i jugularhakket). Til venstre er det nødvendig å undersøke det paraøsofageale rommet, hvor pasientens hode er dreid i motsatt retning. Både de lineære dimensjonene til biskjoldkjertlene og deres form, ekogenisitet, homogenitet og plassering studeres. Til slutt suppleres studien med fargedoppler-kartlegging for å vurdere vaskularisering, interposisjon med store kar. I tillegg studeres strukturen til skjoldkjertelen, tilstedeværelsen av fokale formasjoner i den og mulig intratyreoid plassering av biskjoldkjertlene.

I typiske tilfeller er ultralydbildet av et enkelt biskjoldkjerteladenom ganske karakteristisk og har en rekke spesifikke tegn. En erfaren forsker kan ikke bare oppdage et biskjoldkjerteladenom (eller betydelig hyperplasi) og skille det fra skjoldkjertelknuter og lymfeknuter på halsen, men også bestemme dets sannsynlige tilhørighet til de øvre eller nedre biskjoldkjertlene. Dessuten løses sistnevnte problem ikke så mye av høyden på det patologiske substratet langs skjoldkjertelens lengdeakse som av romlige forhold til den bakre overflaten av skjoldkjertelen, luftrøret og spiserøret.

Adenomer som stammer fra de øvre biskjoldkjertlene er vanligvis lokalisert på nivå med de øvre to tredjedelene av skjoldbruskkjertellappen, ved siden av dens bakre overflate, og opptar ofte rommet mellom den laterale overflaten av luftrøret og den posteromediale overflaten av skjoldbruskkjertelen. I dette tilfellet dannes biskjoldbruskkjerteladenomet av trykket fra disse nærliggende organene, og da det er mye mykere og mer delikat enn dem i konsistens, får det polygonale-uregelmessige konturer (vanligvis trekantede, noen ganger avrundede med innsnevringer fra nærliggende kar eller den tilbakevendende larynxnerven, vanligvis plassert langs den ventrale overflaten av et slikt adenom).

Et typisk ultralydbilde av et biskjoldbruskkjerteladenom er en liten (1-2 cm), tydelig definert hypoekkoisk formasjon med uregelmessig oval form med økt intraglandulær blodstrøm, plassert bak skjoldbruskkjertelen, atskilt fra den av et fascialt lag. Adenom (hyperplasi) i biskjoldbruskkjertelen er preget av svært lav ekogenisitet, som alltid er lavere enn ekogenisiteten til skjoldbruskkjertelen, noen ganger nesten umulig å skille fra ekogenisiteten til en cystisk væskeformasjon. Ekkostrukturen til biskjoldbruskkjertelvevet er svært delikat, finkornet, ofte helt homogen.

Unntak er langvarige adenomer med sekundære forandringer (sklerose, blødninger, forkalkninger) eller ondartede svulster, som vanligvis er store (over 3–4 cm) og ledsages av kliniske trekk ved alvorlig hyperkalsemi. Det kan oppstå vanskeligheter med å differensiere intratyreoideadenomer i biskjoldkjertelen og skjoldkjertelknuter.

Det bør også huskes at den naturlige migrasjonen av adenomer i de øvre biskjoldkjertlene skjer i retning av det øvre bakre mediastinum, til venstre - langs trakeosofagealfuren, til høyre - retrotrakealt foran ryggraden. Nedre adenomer migrerer til det fremre øvre mediastinum, som ligger i et mer overfladisk plan i forhold til den fremre brystveggen.

Patologisk forstørrede, nedre biskjoldkjertler er vanligvis plassert nær de nedre polene i skjoldbruskkjertelen, noen ganger langs den bakre, noen ganger langs den anterolaterale overflaten.

I 40–50 % av tilfellene er de lokalisert i tyreothymisk trakt eller i tymusens øvre poler. Generelt sett er det mer sannsynlig at jo mer overfladisk adenomet er, desto mer sannsynlig er det at det stammer fra de nedre biskjoldkjertlene.

Punkturbiopsi av biskjoldkjerteladenomer er et uønsket element i pasientundersøkelsen på grunn av mulig paratyreoidisme (seminering av tumorceller) i det omkringliggende vevet. Men hvis en slik studie ble utført (differensiering med skjoldkjertelnoduler), bør den sannsynlige likheten mellom det cytologiske bildet og kolloide eller atypiske (mistenkelige for kreft) skjoldkjertelnoduler tas i betraktning. Differensieringskriteriet i slike tilfeller ville være farging for tyreoglobulin eller biskjoldkjertelhormon, men de reelle mulighetene for slike studier er svært begrensede og krever i det minste en innledende mistanke om hyperparatyreoidisme.

Den nest mest brukte og første innen diagnostisk avbildning er radioisotopscintigrafisk undersøkelse av biskjoldkjertlene ved bruk av det radiofarmasøytiske legemidlet 99mTc-MIBI.

Tidligere, på 80-90-tallet av 1900-tallet, ble studiet av biskjoldkjertlene med isotopen thallium (201T1) brukt uavhengig eller i bildesubtraksjonsmetoden sammen med scintigrafi med 99mTc med en følsomhet på omtrent 40-70 %. Med oppdagelsen tidlig på 1990-tallet av selektiviteten til absorpsjon av biskjoldkjertelvevet av det radiofarmasøytiske stoffet 91raTc-M1B1 - en isotop av technetium kombinert med metoksy-isobutyl-isonitril (et kationisk lipofilt derivat av isonitril), mistet andre isotoppreparater sin betydning. Scintigrafi med 99rаTc-MGB1 har en viss funksjonell karakter, selv om den ikke er absolutt spesifikk for biskjoldkjertelvev, siden den organisk bundne isotopen har tropisme for andre vev med høy mitokondriell aktivitet (i nakkeområdet - dette er skjoldbruskkjertelen og biskjoldkjertlene, spyttkjertlene). Bildene som tas under skanning kan være et statisk planbilde eller kombineres med computertomografi (såkalt enkeltfotonemisjonscomputertomografi - SPECT), som gir et tredimensjonalt bilde.

For å få et bilde av biskjoldkjertlene brukes enten en tofaseprotokoll eller en dobbel isotopprotokoll (subtraksjon, basert på bildesubtraksjon). Tofaseprotokollen er basert på forskjellige rater for isotoputvasking fra skjoldbruskkjertlene og biskjoldkjertlene. Statiske bilder tas etter 10–15, 60 og 120 minutter av studien etter intravenøs administrering av 740 MBq 99gaTc-M1B1. Et positivt resultat anses å være retensjon av isotopen i sonen for mulig lokalisering av biskjoldbruskkjerteladenom på forsinkede bilder. Det er viktig å ta bilder både etter det 60. og 120. minutt (i Ukraina brukes hovedsakelig kun 120-minuttersintervallet), siden isotoputvaskingsraten kan variere betydelig (fig. 10.14).

Subtraksjonsprotokollen for scintigrafi er basert på "subtraksjon" fra bildet oppnådd ved bruk av 99mTc-MIBI (akkumuleres både av skjoldbruskkjertelen og biskjoldbruskkjertelen) av skjoldbruskkjertelbildet oppnådd ved bruk av kun en trippelisotop - det er å foretrekke å bruke jod-123 (i Ukraina, på grunn av den høye kostnaden for sistnevnte, brukes technetium-99m-natriumperteknetat). Til dette formålet foreskrives 12 MBq jod-123 initialt 2 timer før undersøkelsen. To timer senere utføres den første skanningen, deretter administreres 740 MBq 99mTc-MIBI og skanningen gjentas. Bildet vurderes etter "subtraksjon" av bildene normalisert etter pasientens posisjon. Akkumuleringsfokuset oppnådd etter "subtraksjon" anses som positivt.

SPECT-undersøkelse (eller OREST-undersøkelse) kan utføres med begge scintigrafiprotokollalternativene 45 minutter etter 99mTc-MIBI-injeksjonen. Skanningen dekker ikke bare nakkeområdet, men også mediastinum og brystområdet. En stor fordel med metoden er muligheten til å vurdere den relative plasseringen av skjoldbruskkjertelen og biskjoldbruskkjertlene, samt fokus på ektopisk akkumulering av isotopen med deres presise referanse til anatomiske strukturer.

«Posterior» plassering av isotopakkumuleringsfokuset i forhold til skjoldbruskkjertelens frontplan på scintigrammet, tilsvarende den øvre biskjoldbruskkjertelen

Fokusene for lokal akkumulering av isotopen er klassifisert som posterior og anterior (i forhold til den bakre overflaten av skjoldbruskkjertelen), noe som er mer informativt. Frontplanet som går gjennom toppen av den nedre polen av skjoldbruskkjertelen skiller de bakre (nesten alltid tilsvarer de øvre biskjoldkjertlene) fokusene for isotopopptak fra de fremre (oftere tilsvarer de nedre biskjoldkjertlene).

Serielle bilder i EFECT-studien er betydelig mer nøyaktige enn planar scintigrafi.

Bruk av biskjoldbruskkjertelscintigrafi blir spesielt viktig ved gjentatte nakkeoperasjoner, etter ett eller flere mislykkede forsøk på kirurgisk behandling av primær hyperparatyreoidisme, ved tilbakefall av sistnevnte, eller ved mistanke om metastase av biskjoldbruskkjertelkarsinom.

Metodens effektivitet når 80–95 %, men den avtar betydelig ved lav hormonell aktivitet og adenomstørrelse, ved hyperplasi av biskjoldkjertlene eller skade på flere kjertler. Dermed når følsomheten for å oppdage enkeltstående biskjoldkjerteladenomer 95–100 %, ved hyperplasi av kjertelen synker den til 50–62 %, og ved flere adenomer – til 37 %. Det er nødvendig å huske på muligheten for falskt negative data ved dobbeltadenom, når en stor og mer aktiv svulst dominerer bildet og imiterer en enkelt lesjon, selv om korrekt deteksjon av dobbeltadenomer ikke er uvanlig.

For tiden utføres studier på andre radiofarmasøytiske midler som lover større diagnostisk effektivitet sammenlignet med 99mTc-MIBI - dette er forbindelser av technetium-99m med tetrofosmin og furifosmin, men de har ennå ikke blitt introdusert i klinisk praksis.

Andre avbildningsmetoder har betydelig lavere sensitivitet, betydelig lavere spesifisitet og brukes hovedsakelig når metodene ovenfor er ineffektive.

Dermed spiral multidetektor computertomografi ved bruk av 3 mm snitt og intravenøs kontrastforsterkning (det er nødvendig å huske vanskeligheten med påfølgende radioisotopundersøkelse av skjoldbruskkjertelen).

Magnetisk resonansavbildning har ingen signifikante fordeler fremfor computertomografi og brukes sjeldnere. Ulempene, som med computertomografi, inkluderer forekomsten av artefakter forbundet med svelging, pusting og andre pasientbevegelser, samt lav spesifisitet i resultatene. Typisk viser biskjoldbruskkjerteladenomer økt signalintensitet med T2-vekting og isointensitet med T1-vektet signal. Signalforsterkning er mulig med gadoliniumkontrastmiddel.

Angiografi av karene som forsyner biskjoldkjertlene brukes kasuistisk sjelden og hovedsakelig i tilfeller av mislykket lokalisering av en tilbakevendende eller vedvarende svulst (noen ganger sammen med blodprøvetaking for å bestemme den komparative konsentrasjonen av biskjoldhormon fra høyre og venstre halsvene for å lokalisere siden av lesjonen).

Positronemisjonstomografi (PET)-metoden har vist seg å være ekstraordinær populær og lovende de siste årene. Allerede i de første sammenlignende studiene med 11T-fluorodeoksyglukose (FDG) viste den høyere sensitivitet sammenlignet med scintigrafi, samt ved bruk av nO-metionin. De høye kostnadene ved studien er fortsatt et hinder for en utbredt introduksjon av PET-metoden.

I løpet av de siste årene har det blitt rapportert om muligheten for å kombinere (datamaskinfusjon) bilder innhentet ved hjelp av flere visualiseringsmetoder – scintigrafi, computertomografi, PET, angiografi, sonografi. Et slikt «virtuelt» bilde har ifølge en rekke forfattere gjort det mulig å øke effektiviteten av behandlingen av tilbakefall av primær hyperparatyreoidisme betydelig.

I tillegg til de tidligere nevnte fordelene med korrekt preoperativ lokalisering av patologisk endrede biskjoldkjertler, bør det nevnes at positive og samtidige (ultralyd + scintigrafi) resultater av visualiseringsstudier er en uunnværlig forutsetning for å utføre minimalt invasive kirurgiske inngrep for primær hyperparatyreoidisme, som har blitt så populære det siste tiåret (i spesialiserte klinikker utgjør disse operasjonene 45–80 % av alle inngrep).

Behandling primær hyperparatyreoidisme

Mangelen på et effektivt alternativ til kirurgisk behandling av primær hyperparatyreoidisme, samt den destruktive effekten sykdommen har på mange kroppssystemer i løpet av det lange forløpet, gjør kirurgi til det eneste riktige taktiske alternativet for behandling av pasienter etter diagnose. Dette forenkles også av fremskritt i forbedring av teknikken for kirurgisk behandling av primær hyperparatyreoidisme, et høyt kureringsnivå (opptil 99 %) og lav risiko for komplikasjoner.

Kirurgens erfaring med operasjoner på biskjoldkjertlene, slik som for 80 år siden (under etableringen av biskjoldkjertelkirurgi), er fortsatt den viktigste faktoren som avgjør om kirurgiske inngrep lykkes. Dette illustreres tydelig av følgende uttalelser fra de ledende skikkelsene innen studiet av primær hyperparatyreoidisme.

"Suksessen med biskjoldbruskkjertelkirurgi må avhenge av kirurgens evne til å gjenkjenne biskjoldbruskkjertelen når han ser den, å kjenne til de sannsynlige stedene for skjulte kjertler, og å ha en delikat operasjonsteknikk som vil gjøre det mulig for ham å anvende denne kunnskapen."

«Deteksjon av biskjoldbruskkjerteladenom av en erfaren biskjoldbruskkjertelkirurg er mer effektivt enn bruk av preoperative bildediagnostiske tester. Paratyreoidektomi bør kun utføres av de mest erfarne kirurgene som er eksperter på feltet, og de har ansvaret for å lære opp neste generasjon eksperter innen biskjoldbruskkjertelkirurgi.»

«Biskjoldbruskkirtelkirurgi krever kun deltakelse fra en svært erfaren spesialist på dette feltet, ellers vil hyppigheten av mislykkede operasjoner og komplikasjonsnivået være uakseptabelt høyt.»

Målet med kirurgisk inngrep er fjerning av en eller flere patologisk forstørrede biskjoldkjertler, for å sikre gjenoppretting av konstant normokalsemi. Operasjonen bør ledsages av minst mulig traume på omkringliggende vev og normale biskjoldkjertler.

Til tross for de åpenbare fordelene med rask og effektiv kirurgisk behandling av primær hyperparatyreoidisme, er spørsmålet om en balansert fastsettelse av indikasjoner for kirurgi fortsatt relevant for en rekke pasienter. Årsaken til dette er en rekke omstendigheter: et økende antall lavsymptomatiske eller asymptomatiske tilfeller av sykdommen, dens svært langsomme progresjon hos 2/3 av pasientene med en asymptomatisk variant av sykdommen, potensielle (om enn lave) risikoer for kirurgisk inngrep og anestesi, som kan øke ved samtidige patologiske tilstander. Betydningen av dette aspektet av problemet bekreftes av tre internasjonale konsensusretningslinjer for behandling av pasienter med asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme, utarbeidet i regi av US National Institute of Health (NIH) og publisert i 1991, 2002 og 2009. For Ukraina er dette problemet selvfølgelig ikke så akutt i dag, fordi det hovedsakelig oppdages ganske uttalte tilfeller av sykdommen, ofte i et fremskreden stadium, når det ikke finnes alternativer til kirurgisk behandling. Men med den utbredte innføringen av screening for primær hyperparatyreoidisme, vil vi uunngåelig bli møtt med det faktum at det finnes et stort antall pasienter med «milde» former av sykdommen, for hvem risikoen ved kirurgi, på grunn av aldersrelaterte eller andre helseproblemer, kan være høyere enn de potensielle fordelene ved kirurgisk behandling.

Indikasjoner for kirurgi

Operasjonen er indisert for alle klinisk symptomatiske former for primær hyperparatyreoidisme, det vil si for laboratoriebekreftet sykdom med typiske kliniske manifestasjoner eller konsekvenser av langvarig hyperkalsemi eller forhøyede nivåer av paratyreoideahormon.

Vi har allerede diskutert kliniske manifestasjoner i den relevante delen. Det bør bare huskes at med en grundig avhøring og undersøkelse av pasienten, registrering av subtile forstyrrelser i den psykoneurologiske tilstanden, vil det være svært få tilfeller av ekte asymptomatiske varianter av sykdommen.

Graviditet er ikke en kontraindikasjon for kirurgisk behandling. Det er å foretrekke å operere i andre trimester, men ved alvorlig hyperkalsemi spiller ikke svangerskapsalderen noen rolle på grunn av den transplacentale negative effekten av høye kalsiumnivåer og risikoen for komplikasjoner for fosteret (80 %), trusselen om spontanabort, fødselssvakhet og andre komplikasjoner for moren (67 %). Kirurgi i de siste ukene av svangerskapet er indisert ved kritisk hyperkalsemi, samtidig som spørsmålet om keisersnitt vurderes.

Jo høyere kalsiumnivået i blodet er, desto mer presserende bør operasjonen være, siden det er svært vanskelig å forutsi utviklingen av en hyperkalkemisk krise, en potensielt dødelig komplikasjon.

Pasienter med alvorlig nyresvikt bør opereres under tilstander der hemodialyse er mulig på grunn av risikoen for midlertidig forverring av nyrefiltrasjonen.

Ved valg av behandlingsstrategier for pasienter med virkelig asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme, bør man støtte seg til anbefalingene fra en internasjonal arbeidsgruppe som først ble nedsatt i regi av US National Institutes of Health i 1990. En tredje revisjon av disse retningslinjene, holdt på et møte i 2008, ble publisert i 2009. Det vil være interessant å følge trender i behandlingen av asymptomatisk hyperparatyreoidisme de siste 20 årene ved å sammenligne tidligere og nåværende retningslinjer.

Forfatterne understreker gjentatte ganger i disse anbefalingene at kun kirurgisk behandling er uttømmende og endelig. Derfor er det viktig å ikke bare følge de foreslåtte kriteriene strengt når man velger observasjonsbehandlingstaktikk, men også å ta hensyn til behovet for regelmessig overvåking av hovedindikatorene (kalsiumnivå, paratyreoideahormon, glomerulær filtrasjonshastighet eller kreatininclearance, samt dynamikken i beinmineraltetthet), minst én gang i året.

I tillegg bør det understrekes at for pasienter yngre enn 50 år er kirurgi alltid å foretrekke, siden en jevn reduksjon i bentetthet med økende risiko for brudd og livslang risiko for å utvikle andre irreversible systemiske forandringer er mer relevant for pasienter i denne alderen. Et annet alvorlig kriterium er graden av hyperkalsemi. Et kalsiumnivå som overstiger den øvre normalgrensen med mer enn 0,25 mmol/l (dvs. > 2,8 mmol/l) er uforenlig med konseptet asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme og valg av en annen behandlingsstrategi enn kirurgi.

Spesiell oppmerksomhet rettes mot egenskapene ved nyrefunksjonen. I samsvar med K/DOQI-anbefalingene ble det besluttet å anse verdien av den estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten på mindre enn 60 ml/min (dvs. kronisk nyresykdom i stadium 3) som et tungtveiende argument for kirurgi, til tross for at årsakene som påvirker nyrefunksjonen kan være assosiert ikke bare med hyperparatyreoidisme.

De mest underbyggede bestemmelsene synes å være de som gjelder nødvendigheten av kirurgi ved osteoporoseprogresjon ved primær hyperparatyreoidisme. De er basert på flere randomiserte kontrollerte studier som bekrefter oppfatningen om at progressiv reduksjon i bentetthet også observeres ved mild asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme, og på den annen side at bare kirurgi kan stoppe utviklingen og føre til regresjon av osteoporose ved en sykdom som primær hyperparatyreoidisme.