Alcaptonuria - medfødt enzymatisk patologi

En av de svært sjeldne metabolske forstyrrelsene - alkaptonuri - refererer til medfødte abnormiteter i metabolismen av aminosyren tyrosin.

Dette syndromet kan også kalles homogentisatoksidase mangel, homogentisinuri, arvelig ochronose eller svart urinsykdom. [1]

Epidemiologi

Ifølge statistikk er det ikke mer enn ni tilfeller av alkaptonuri per 1 million av befolkningen. Og i de fleste europeiske land - ett tilfelle per 100-250 tusen levendefødte.

Blant europeiske land er unntaket Slovakia (spesielt den relativt lille nordvestlige regionen), hvor utbredelsen av alkaptonuri er ett tilfelle hos 19 tusen nyfødte. Etter all sannsynlighet skyldes dette det faktum at blant familiene til slovakiske romaer som bor der, er innavlsnivået (ekteskap mellom fettere) det høyeste i Europa: 10-14%. [2]

Fører til alkaptonuri

De eksakte årsakene til alkaptonuri, som en medfødt lidelse av katabolisme (metabolsk nedbrytning) av den aromatiske (homocykliske) α-aminosyren tyrosin, er fastslått: denne typen metabolske lidelser er en konsekvens av homozygote eller komplekse heterozygote mutasjoner av en av tusenvis av gener på kromosom 3, nærmere bestemt HqG21 -genet på sted 3 -q23 på kromosomets lange arm. Dette genet koder for nukleotidsekvensene til leverenzymet homogentisat-1,2-dioxygenase  [3](også kalt homogentisic acid oxidase eller homogentisate oxidase), et jernholdig metalloprotein som er nødvendig for et av stadiene av tyrosinnedbrytning i kroppen. [4], [5]

Alkaptonuri er således en defekt i enzymet homogentisat-1,2-dioxygenase, mer presist, resultatet av dens genetisk bestemte mangel eller fullstendig fravær. [6]

Som en medfødt fermentopati, arves alkaptonuri som et autosomalt recessivt trekk, det vil si at for at alkaptonuri skal forekomme hos barn, må begge foreldrene ha et modifisert gen for dette enzymet, siden hver av dem overfører til barnet bare en kopi av genet fra de to tilgjengelige.

I følge de siste dataene er det mer enn to hundre varianter av HGD -genmodifikasjonen, og missense -mutasjoner, translokasjon og spleising blir oftest observert.

Risikofaktorer

Den eneste risikofaktoren for utviklingen av denne medfødte fermentopati er dens familiehistorie og arv av to modifiserte kopier av HGD -genet, hvis foreldrene ikke viser alkaptonuri (risikoen for overføring av anomalien er 25%), eller en av foreldrene har denne lidelsen. [7]

Patogenesen

Den viktigste rollen tyrosin spiller i syntesen av proteiner, produksjon av kromoproteiner - hudpigmentet melanin, samt skjoldbruskkjertelhormoner og katekolamin -nevrotransmittere.

Mekanismen for å regulere mengden tyrosin i celler er veldig kompleks, og kroppen normaliserer overflødig innhold ved å dele seg. Prosessen med katabolisme av tyrosin, som alle aromatiske aminosyrer, er flertrinns og forløper i flere stadier. Videre skjer hvert trinn i metabolsk nedbrytning av tyrosin med deltagelse av et bestemt enzym og dannelse av en mellomliggende forbindelse.

Så først spaltes aminosyren til para-hydroksyfenylpyruvat, som blir til en alkapon-2,5-dihydroksyfenyleddik eller homogentisinsyre. Videre bør alkaponen transformeres til eddiksyre, men dette skjer ikke. [8]

Og patogenesen til alkaptonuri består i å stoppe de biokjemiske reaksjonene av tyrosinkatabolisme på dannelsesstadiet av homogentisinsyre: det er ganske enkelt ikke nødvendig enzym for å bryte det ned - homogentisatoksidase.

Homogentisinsyre brukes ikke av kroppen og kan akkumuleres med utskillelse gjennom nyrene. I tillegg blir det oksidert til benzokinoacetat (benzoquinoneddiksyre), som ved binding med vevsmolekyler og kroppsvæsker danner biopolymerforbindelser farget som melanin.

Akkumulering av disse mellomproduktene i vevet fører til forstyrrelse av kollagenstrukturen i bruskvevet, på grunn av hvilken dets elastisitet reduseres - med utseende av mange kliniske tegn på alkaptonuri og utvikling av komplikasjoner. 

Symptomer alkaptonuri

Alcaptonuria hos nyfødte og spedbarn manifesteres av mørkere urin. Ved kontakt med luft blir fargen på urin på bleier, bleier og undertøy mørkebrune; dette skyldes akkumulering og frigjøring av homogentisinsyre, som oksideres til benzoquinoacetat. [9]

I mangel av andre symptomer blir alkaptonuri hos barn i tidlig alder ofte ikke gjenkjent i tide, siden urinen kan mørkne etter noen timer etter vannlating. Ifølge noen rapporter blir det bare påvist en femtedel av barna under 12 måneder som ble født med denne fermentopatien på klinikkene. Derfor er det veldig viktig for foreldre å ta hensyn til omsorgen for babyen.

I tillegg inkluderer tidlige tegn pigmentering (blågrå) av øyets sclera og brusk i auricles og nese, ofte referert til som ochronose. [10]

Over tid vises andre symptomer:

• alvorlig pigmentering av huden på kinnben, armhuler og kjønnsorganer;
• farging av klær ved kontakt med svette deler av kroppen;
• angrep av generell svakhet;
• hes stemme.

Det må huskes at alkaptonuri og  ochronose , som nevnt ovenfor, er synonyme navn for det samme bruddet på tyrosinkatabolisme.

Lønnesirup sykdom og alkaptonuri. Medfødt lønnesirup sykdom eller leucinose refererer også til metabolske forstyrrelser, har samme type arv, og til og med mutasjoner forekommer på det samme kromosomet, men forholder seg til genet som koder for enzymkomplekset av forgrenede α-ketosyrer dehydrogenase. På grunn av dette kan kroppen ikke bryte ned visse proteinkomponenter, spesielt aminosyrene leucin, isoleucin og valin. I denne tilstanden har urin (og ørevoks) en søt lukt; I tillegg observeres det kliniske bildet av denne typen organisk acidemi, hypopigmentering, svingninger i blodtrykk, kramper, oppkast og diaré, et fall i blodsukkernivået, ketoacidose, hallusinasjoner etc. Dødeligheten hos barn er ganske høy; hos voksne uten behandling kan koma og død oppstå på grunn av hjerneødem.

Albinisme og alkaptonuri "forener" bare tyrosin. Albinisme , inkludert okulokutan albinisme, er forårsaket av genetiske mutasjoner som påvirker produksjonen av pigmentet melanin. Medfødte endringer er notert i TYR-genet på kromosom 11 (11q14.3), som koder for tyrosinase, et kobberholdig enzym i melanosomer som er nødvendig for dannelse av hudpigment basert på produktene av tyrosinmetabolisme. Denne sykdommen er mye mer vanlig enn alkaptonuri.

Komplikasjoner og konsekvenser

Konsekvensene og komplikasjonene av alkaptonuri forårsaket av virkningen av de mellomliggende tyrosinmetabolittene - homogentisiske og benzokinoneddiksyre - vises på grunn av avsetning av reaktive pigmenterte polymerer, ødeleggelse av kollagenfibriller og forringelse av brusktilstanden (med redusert resistens) til mekanisk belastning).

År senere, i voksen alder, utvikler degenerativ leddgikt og slitasjegikt i store ledd (hofte, sacroiliac og kne); innsnevring av intervertebrale mellomrom (spesielt i korsryggen og brysthulen) - med forkalkning og dannelse av osteofytter; vevstettheten til de subkondrale benplatene avtar, og de underliggende beinene kan gjennomgå patologisk ombygging med dannelse av vekst og deformasjon. [11]

Skade på hjerteklaffene (aorta og mitral) og kranspulsårer, med tegn på koronar hjertesykdom, samt dannelse av nyre- og prostata steiner, på grunn av samme forkalkning, kan forekomme. [12], [13]

Diagnostikk alkaptonuri

Vanligvis er diagnosen medfødte metabolske lidelser basert på studiet av kroppsvæsker.

På grunnlag av hvilke tester og hvilke reaksjoner kan alkaptonuri diagnostiseres? Urintester er nødvendig - for å påvise homogentisinsyre og bestemme nivået (normalt - 20-30 mg per dag, økt - 3-8 g). En urinprøve undersøkes ved gasskromatografi eller massespektrometri ved bruk av væskekromatografi; en screeningtest for tilstedeværelse av ferriklorid i urinen er mulig. [14]

Det er også en rask diagnostisk metode - bestemmelse av alkapton i tørkede urin flekker på papir (etter fargeintensitet).

Ved klargjøring av diagnosen innebærer instrumental diagnostikk (røntgen) identifisering av røntgentegn på artrose og andre leddpatologier hos pasienter.

Diagnosen bekreftes av& molekylære genetiske metoder som diagnostikk av arvelige sykdommer , for eksempel genetisk testing og DNA -sekvensering. [15]

Differensiell diagnose

Differensialdiagnose inkluderer hemokromatose og akutt leversvikt hos nyfødte, melaninuri, akutt intermitterende porfyri, hemofagocytisk lymfohistiocytose, primær mitokondriell patologi, revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt.

Behandling alkaptonuri

Hovedbehandlingen for alkaptonuri er inntak av store doser (minst 1000 mg daglig) av askorbinsyre. Hos barn øker dette utskillelsen av homogentisinsyre i urinen, og hos voksne reduserer det derivatet av benzoquinoneddiksyre i urinen og reduserer bindingen til bindevevsstrukturer i leddene og kollagenet. [16]

I vesteuropeiske klinikker blir stoffet Nitizinone (Orfalin) testet, et stoff av en gruppe metabolitter som hemmer den andre fasen av tyrosinkatabolisme: transformasjon av para-hydroksyfenylpyruvat til homogentisinsyre. Imidlertid fører bruken av dette farmakologiske midlet til akkumulering av tyrosin og kan forårsake alvorlige bivirkninger, inkludert hornhinnenes opasitet og fotofobi, blødning i nese og mage, leversvikt, endringer i blodet, etc. I USA kan imidlertid Nithizinone er godkjent av FDA for behandling av  tyrosinemi  I type. [17], [18]

Som sådan utføres fysioterapi - treningsterapi for å øke muskelstyrken og øke leddmobiliteten, balneo og peloidoterapi for å begrense smerter - for leddproblemer forårsaket av alkaptonuri.

Selv om tyrosin ikke bare er tilført mat, men også produseres i kroppen, anbefales pasienter med alkaptonuri et lite proteininnhold og begrenser inntaket av tyrosinrik mat, hovedsakelig storfekjøtt og svinekjøtt, meieriprodukter (spesielt oster), belgfrukter, nøtter, etc. Frø.

Forebygging

Profylakse genmutasjoner er umulige, og for å forhindre fødsel av barn med høy risiko for medfødte lidelser, er det medisinsk og genetisk rådgivning, som er nødvendig før den planlagte graviditeten til de ekteparene hvis familiehistorie har arvelige sykdommer. [19]

Prognose

Det er svært få dødsfall i løpet av alkaptonuri, og døden kan skyldes alvorlige komplikasjoner som påvirker hjerte og nyrer. Så for den totale forventede levealderen for personer med alkaptonuri er prognosen gunstig.

Men livskvaliteten reduseres på grunn av intense smerter i ledd eller ryggrad med betydelig begrensning av mobilitet, ofte progressiv.