Årsaker og patogenese av galaktosemi

Galaktosemi type I

Autosomal recessiv sykdom assosiert med mutasjoner i galaktose-1-fosfat-uridyltransferase- genet (GALT). GALT- genet er kartlagt til 9p13. Til nå er mer enn 180 forskjellige mutasjoner, hovedsakelig representert av missense-mutasjoner, beskrevet. De vanligste mutasjonene er Q188R og K285N mutasjoner, sammen de utgjør mer enn 70% av alle mutant alleler i europeiske populasjoner og forårsaker utviklingen av den klassiske form for galaktosemi. GALT- genet beskriver også et stort antall både intra- intron- og intra- eksentriske nukleotidsubstitusjoner hvis tilstedeværelse alene eller i forskjellige kombinasjoner med mutante alleler kan påvirke enzymets gjenværende aktivitet. En av de mest studerte intrageniske erstatninger er N314D- mutasjonen , den såkalte Duarte-varianten. Tilstedeværelsen av bare N314D, selv i homozygot tilstand, fører vanligvis ikke til utviklingen av sykdommen, men endrer nivået av enzymaktivitet. Kombinasjoner av N314D / normal allel og N314D / Q188R utgjør henholdsvis 75 og 25% av den normale aktiviteten til enzymet. Hyppigheten av forekomsten av N314D- allelen blant raske individer i forskjellige populasjoner er ifølge litteraturen 6-8%.

Galaktosemi, type II

Sykdommen er arvet av autosomal resessiv type. Mutasjoner i GK1- genet , kartlagt til 17q24, er beskrevet hos de fleste pasienter, inkludert P28T- mutasjonen funnet i sigøynere.

Galaktosemi, type III

Sykdommen er arvet av autosomal resessiv type. Genet av UDF-galaktose-4-epimerase (GALE) er kartlagt på kromosom 1p36. Flere mutasjoner er blitt beskrevet, inkludert V94M- mutasjonen assosiert med alvorlig sykdom.

Pathogenese av galaktosemi

Galaktosemi type I

Galaktose-1-fosfat uridiltransferaza sammen med andre enzymer som er involvert i metabolismen av galaktose - galaktokinase og galaktoepimerazoy - utfører konvertering av galaktose, medlem av laktose til glukose. Konsekvensen av mangel på galaktose-1-fosfat-uridyltransferase er akkumuleringen av galaktose og galaktose-1-fosfat. Disse stoffene er giftige for metabolismen av mange vev - hjernen, leveren, nyrene, tarmene. En manifestasjon av giftighet syndrom - inhibering av bakteriedrepende aktivitet av leukocytter, som muliggjør utvikling av sepsis. Hyperchlormsyreacidose kan skyldes både forgiftning ledsaget av nyre-tubulær dysfunksjon, og det oppstår igjen på grunn av kronisk gastrointestinal lidelse.

Galaktitol og galaktonat akkumuleres i vev sammen med galaktose-1-fosfat. Kataraktutvikling ved insuffisiens av galaktose-1-fosfat-transferase uridil forårsaket av opphopning galaktitola. Utilstrekkelig effektivitet bezgalaktoznoy galaktosemi diett i type I pasienter samointoksikatsii forklart mekanisme som omfatter en fast biosyntese galaktose (glukose) på grunn av dannelsen av galaktose-1-fosfat fra uridindifosfogalaktozy. Å redusere konsentrasjonen av uridindifosfogalaktozy bryter med syntesen av galaktosider; kanskje dette er årsaken til nevrologiske lidelser.

Galaktosemi, type II

Når enzymet er mangelfull, blir fosforyleringstrinnet av galaktose forstyrret. Katarakt oppstår som et resultat av akkumulering av galaktatitol i linsen, noe som forstyrrer strukturen av dets fibre og fører til denaturering av proteinet.

Galaktosemi, type III

UDP-galaktose-4-epimerase, sammen med andre enzymer - galaktokinase og galaktose-1-fosfaturidiltransferazoy - utfører konvertering av galaktose, medlem av laktose til glukose. Dette enzymet bifunktsionalen og er også involvert i omdannelsen av UDP-N-acetylgalaktosamin, og UDP-N-acetylglukosamin - viktige bestanddeler av polysakkarider og galaktolipider. Utilstendigheten av enzymet fører til akkumulering av UDP-galaktose og galaktose-1-fosfat. Patogenesen av systemisk mangel UDP-galaktose-4-epimerase er lik som på galactosemia, Type I, men fenomenet er mindre markert toksisitet.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]