Bærere av kolibaktinproduserende E. coli har tre ganger økt risiko for å utvikle kolorektal kreft

En studie utført av japanske onkologer og gastroenterologer ble publisert i eGastroenterology: hos personer med familiær adenomatøs polypose (FAP) ble det søkt etter E. coli som bar pks-øya og produserte genotoksinet colibactin i polyppprøver. Det viste seg at hos pasienter som allerede hadde fått diagnosen kolorektal kreft, var tilstedeværelsen av slike bakterier i polypper tre ganger mer vanlig enn hos pasienter uten krefthistorie. Dette støtter ideen om at individuelle mikroorganismer i mikrobiomet kan akselerere karsinogenese i den genetisk sårbare tykktarmen.

Bakgrunn for studien

Familiær adenomatøs polypose (FAP) er et arvelig syndrom forårsaket av APC-mutasjoner, der tykktarmen er strødd med adenomer og risikoen for kolorektal kreft (CRC) er ekstremt høy allerede i ung alder. Selv med aktiv endoskopisk overvåking og medikamentell forebygging, utvikler noen pasienter seg raskt, noe som fører til søken etter ytterligere "akseleratorer" av karsinogenese, inkludert blant komponentene i tarmmikrobiomet.

En slik kandidat har lenge vært ansett for å være colibactin, et genotoksin fra Escherichia coli -stammer som bærer pks-øya. I modeller og kliniske serier forårsaker det DNA-skade, karakteristiske cellesyklusforsinkelser og danner en gjenkjennelig mutasjonssignatur SBS88/ID18 i kolonepitelet. Hos noen pasienter med sporadisk CRC skiller tilstedeværelsen av denne signaturen en spesifikk molekylær subtype av svulsten. Dette gjør pks+ E. coli til en potensiell risikomodifikator, spesielt der den genetiske bakgrunnen allerede er «forberedt» for tumorvekst.

Data om arvelige syndromer har imidlertid vært fragmentariske: de fleste studier har undersøkt sporadisk CRC snarere enn precancerøse tilstander som FAP; de har ofte brukt avføringsprøver eller "blandet" vev, noe som gjør det vanskelig å knytte bakteriene spesifikt til polypper; og vevsmarkører for DNA-skade (f.eks. γ-H2AX) og betennelse har sjelden blitt vurdert parallelt for å komme nærmere mekanismen. Derfor gjenstår spørsmålet om pks+ E. coli er mer vanlig hos polypper fra pasienter med FAP og om det er assosiert med kliniske trekk med høyere onkologisk risiko.

En ny studie innen eGastroenterologi tar for seg dette gapet: i en kohort av pasienter med FAP, hovedsakelig uten tidligere kolorektal kirurgi, så forskerne etter pks+ E. coli i polypper og korrelerte dens tilstedeværelse med CRC-historie og vevsmarkører for DNA-skade/betennelse. Denne designen lar oss vurdere ikke bare forekomsten av en antatt risikofaktor, men også dens biologiske fotavtrykk i selve målet for karsinogenese – koloneadenomer ved FAP.

Kontekst: Hvorfor kolibaktin og FAP

Colibactin-produserende E. coli (pks+ E. coli ) er allerede funnet hos ~67 % av pasienter med sporadisk kolorektal kreft og omtrent 21 % av friske personer. I eksperimenter forårsaker toksinet DNA-skade (γ-H2AX), cellesyklusarrest og akselererer tumorigenese. Ved FAP, en arvelig tilstand assosiert med en APC-mutasjon, er tarmen full av adenomer, og enhver «økning» av risikoen er spesielt kritisk. Det nye arbeidet studerer ikke etter fjerning av tarmen, men hos pasienter med en bevart tykktarm – det vil si i det mest «naturlige» miljøet for mikrobiotaen.

Hvordan det ble gjort

Fra januar 2018 til august 2019 ble polypp- og slimhinneprøver samlet inn fra 75 pasienter med FAP under endoskopi og testet for pks+ E. coli. Parallelt ble kliniske faktorer vurdert og immunhistokjemi ble utført for DNA-skade (γ-H2AX) og betennelsesmarkører (IL-6, IL-1β). Pasienter som ikke gjennomgikk kolorektal kirurgi ble sammenlignet separat for å utelukke effektene av kirurgi på mikrobiota.

Hovedresultater

Hos ikke-opererte pasienter med FAP var bærerskap av pks+ E. coli i polypper signifikant mer vanlig hos de som tidligere hadde hatt tykktarmskreft: odds ratio 3,25 (95 % KI 1,34–7,91). Hos polypper med pks+ bakterier var γ-H2AX (et tegn på DNA-skade) sterkere farget, og IL-6 hadde en tendens til å øke; IL-1β endret seg ikke signifikant. Hos røykere var pks+ E. coli mer vanlig, mens kjønn, alder og alkohol ikke viste en signifikant sammenheng. Det er verdt å merke seg at hos pasienter etter tykktarmskirurgi ble det ikke påvist pks+ bakterier i polypper – et indirekte hint om hvor mye operasjonen endrer det mikrobielle «feltet».

Hva er viktig å huske (i to trinn)

• Det finnes en sammenheng, men årsakssammenheng er ikke bevist: studien er assosiativ og utformet for å generere en hypotese. Store multisenterkohorter og longitudinelle observasjoner er nødvendige.
• Biomarkørene for colibactin-"fotavtrykket" er tydelige: γ-H2AX og det inflammatoriske signalet (IL-6) var økt i pks+ polypper – mekanistisk sett passer dette inn i bildet av colibactin-indusert genomisk ustabilitet.

Hvorfor dette er viktig for pasienter med arvelig risiko

FAP er en sjelden, men alvorlig tilstand: adenomer forekommer i dusinvis og hundrevis, og risikoen for kreft er høy allerede i ung alder. Hvis deler av denne risikoen «drives» av en spesifikk bakterie, dukker det opp nye forebyggingsmekanismer. I studien understreker forfatterne at pks+ E. coli ikke var assosiert med «tettheten» av polypper (alvorlighetsgraden av FAP) – det vil si at det er mer sannsynlig at vi snakker om en kvalitativ akselerator av karsinogenese, og ikke bare en «satellitt» av flere adenomer.

Hva kan dette bety i praksis (hypotetisk foreløpig)

• Screening for mikrobiell risiko: søk etter pks+ E. coli i biopsier/avføring som en del av overvåkingen av pasienter med FAP.
• Punktforebygging av mikrobiota: målretting mot kolibaktin (bakteriofager, selektive antibiotika, probiotika/postbiotika) – kun etter kliniske studier.
• Responsmarkører: overvåking av γ-H2AX, IL-6 som indikatorer på mikrobielt indusert stress under intervensjoner.
• Atferdsfaktorer: Røykeslutt virker spesielt relevant gitt den høyere forekomsten av pks+ hos røykere.

Begrensninger som forfatterne selv ærlig har uttalt

Et lite utvalg og et enkelt senter begrenser statistisk styrke; ikke alle livsstilsfaktorer (f.eks. kosthold) tas i betraktning; skjevt utvalg av polypper er mulig; noen pasienter hadde ikke genetisk verifisering på grunn av juridiske restriksjoner. Forfatterne bemerker separat at bekreftelse er nødvendig på eksterne kohorter og et søk etter colibactin-"signaturen" i mutasjonsprofilen (SBS88) – dette ville bidra til å bevege seg fra assosiasjonen til mer sikre konklusjoner om giftstoffets bidrag.

Hva skjer nå?

Et logisk neste steg er multisenterstudier før/etter intervensjoner (polypektomi, mikrobiotasanering), integrering av mikrobiomtesting med kliniske og molekylære markører, og testing av om utryddelse av pks+ E. coli reduserer den reelle risikoen for kreft hos personer med FAP. Hvis hypotesen bekreftes, vil vi ha et sjeldent eksempel på hvordan en spesifikk mikrobiell faktor kan målrettes for kreftforebygging ved et arvelig syndrom.

Kilde: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Bidrag av kolibaktin-produserende Escherichia coli til tykktarmskreft. eGastroenterologi. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177