Årsaker til juvenil systemisk sklerodermi

Årsakene til sklerodermi er ikke tilstrekkelig studert. De antyder en kompleks kombinasjon av hypotetiske og allerede kjente faktorer: genetiske, infeksiøse, kjemiske, inkludert medisinske, som fører til utløsning av et kompleks av autoimmune og fibrosedannende prosesser, mikrosirkulasjonsforstyrrelser.

Sammenhengen mellom sklerodermi og virusinfeksjoner diskuteres. Det antas at virus er i stand til å fremkalle sykdommen på grunn av molekylær etterligning. Det er kjent at sklerodermi ofte utvikler seg hos barn etter akutte infeksjonssykdommer, vaksinasjon, stress, overdreven solinnstråling eller hypotermi.

Genetisk predisposisjon for sklerodermi bekreftes av tilstedeværelsen av familiære tilfeller av sykdommen, inkludert monozygote tvillinger, samt en belastet arvelighet for revmatiske og immunmedierte sykdommer. Kohortstudier har vist at systemisk sklerodermi observeres hos 1,5–1,7 % av førstegradsslektninger til pasienter, noe som overstiger populasjonsfrekvensen betydelig.

Antallet miljøfaktorer som skader det vaskulære endotelet med påfølgende utvikling av immunreaksjoner og dannelse av fibrose øker stadig. I de senere årene har sklerodermi og sklerodermilignende syndromer blitt identifisert ved kontakt med vinylklorid, silikon, parafin, organiske løsemidler, bensin, etter inntak av visse medisiner [bleomycin, tryptofan (L-tryptofan)], forbruk av matvarer av dårlig kvalitet ("spansk giftig oljesyndrom").

Patogenese

Hovedleddene i patogenesen til systemisk sklerodermi er prosessene med økt kollagen- og fibrosedannelse, mikrosirkulasjonsforstyrrelser som følge av inflammatoriske forandringer og spasmer i små arterier, arterioler og kapillærer, og forstyrrelser i humoral immunitet med produksjon av autoantistoffer mot komponenter i bindevevet - laminin, type IV-kollagen og komponenter i cellekjernen.

Pasienter med sklerodermi utvikler en sklerodermispesifikk fenotype av fibroblaster som produserer store mengder kollagen, fibronektin og glykosaminoglykaner. Overskuddsmengden av syntetisert kollagen avsettes i huden og underliggende vev, i stroma i indre organer, noe som fører til utvikling av karakteristiske kliniske manifestasjoner av sykdommen.

Generalisert vaskulær skade på mikrosirkulasjonssystemet er det andre viktige leddet i sykdommens patogenese. Endotelskade ved systemisk sklerodermi forklares av tilstedeværelsen av granzym A-enzym i serumet hos noen pasienter, som skilles ut av aktiverte T-lymfocytter og bryter ned type IV-kollagen, noe som forårsaker skade på den vaskulære basalmembranen. Endotelskade er ledsaget av en økning i nivået av koagulasjonsfaktor VIII og von Willebrand-faktor i serumet. Binding av von Willebrand-faktor til det subendoteliale laget fremmer blodplateaktivering, frigjøring av stoffer som øker vaskulær permeabilitet og utvikling av ødem. Aktiverte blodplater skiller ut blodplatevekstfaktor og transformerende vekstfaktor beta (TGF-beta), som forårsaker proliferasjon av glatte muskelceller, fibroblaster, stimulerer kollagensyntese, forårsaker fibrose i intima, adventitia og perivaskulært vev, noe som er ledsaget av en forstyrrelse av blodets reologiske egenskaper. Fibrose i arteriolenes intima, fortykkelse av veggene og innsnevring av karets lumen opp til fullstendig okklusjon, mikrotrombose og som en konsekvens utvikler seg iskemiske forandringer.

Nedsatt cellulært immunforsvar spiller også en rolle i patogenesen til sklerodermi. Dette fremgår av dannelsen av mononukleære cellulære infiltrater i huden i de tidlige stadiene av sykdommen, rundt kar og på steder der bindevev akkumuleres, nedsatt funksjon av T-hjelpere og naturlige drepere. TGF-beta-blodplatevekstfaktor, bindevevvekstfaktor og endotelin-I finnes i den berørte huden hos pasienter med systemisk sklerodermi. TGF-beta stimulerer syntesen av ekstracellulære matrikskomponenter, inkludert kollagen type I og III, og fremmer også indirekte utviklingen av fibrose ved å hemme aktiviteten til metalloproteinaser. Ved systemisk sklerodermi er ikke bare cellulært, men også humoralt immunforsvar svekket, spesielt antyder tilstedeværelsen av visse antistoffer rollen til autoimmune reaksjoner.

En viktig del av patogenesen er forstyrrelsene i fibroblast-apoptose som finnes ved systemisk sklerodermi. Dermed velges en populasjon av fibroblaster som er resistente mot apoptose og fungerer i en autonom modus med maksimal syntetisk aktivitet uten ytterligere stimulering.

Utseendet til Raynauds syndrom er sannsynligvis et resultat av en forstyrrelse i samspillet mellom noen endotelceller (nitrogenoksid, endotelin-I, prostaglandiner), blodplatemediatorer (serotonin, beta-tromboglobulin) og nevropeptider (kalsitonin-genrelatert peptid, vasoaktivt intestinalt polypeptid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]