Diagnostisering av lymfohistiocytose

De viktigste laboratoriekarakteristikkene ved lymfohistiocytose er: endringer i det perifere blodbildet, noen biokjemiske parametere og moderat pleocytose av cerebrospinalvæsken av lymfocytisk-monocytisk natur. Anemi og trombocytopeni oppdages oftest. Anemi er vanligvis normocytisk, med utilstrekkelig retikulocytose, forårsaket av intramedullær destruksjon av røde blodceller og den hemmende effekten av TNF. Trombocytopeni er et mer diagnostisk signifikant element, som lar oss vurdere graden av aktivitet av syndromet og behandlingsaktiviteten. Antall leukocytter kan variere, men leukopeni med et nøytrofilnivå på mindre enn 1000 per μl oppdages oftest; atypiske lymfocytter med hyperbasofil cytoplasma oppdages ofte i leukocyttformelen.

Perifer blodcytopeni er vanligvis ikke assosiert med hypocellularitet eller dysplasi i benmargen. Tvert imot er benmargen rik på cellulære elementer, med unntak av sene stadier av sykdommen. Ifølge G. Janka viser 2/3 av 65 pasienter ingen endringer i benmargen eller spesifikke endringer uten forstyrrelse av modning og hypocellularitet. Fenomenet hemofagocytose oppdages ikke hos alle pasienter, og ofte tillater bare gjentatte studier av benmargen og andre berørte organer å oppdage hemofagocytiske celler.

Endringer i blodets biokjemiske sammensetning er mer mangfoldige. De dominerende blant dem er indikatorer som karakteriserer forstyrrelser i lipidmetabolismen og leverfunksjonen. Forstyrrelser i lipidmetabolismen, oppdaget hos 90–100 % av pasientene, indikeres dermed av hyperlipidemi på grunn av en økning i nivået av triglyserider, en økning i andelen av prelipoproteiner med svært lav tetthet av type IV eller V og en reduksjon i lipoproteiner med høy tetthet, noe som sannsynligvis er assosiert med undertrykkelse av TMF-syntese av lipoproteinlipase, som er nødvendig for implementering av lipidhydrolyse av triglyserider. Et økt nivå av triglyserider er et pålitelig kriterium for sykdomsaktivitet.

Hyppigheten av hypertransaminasemi (5–10 ganger høyere enn normen) og hyperbilirubinemi (opptil 20 ganger høyere enn normen), økende etter hvert som sykdommen utvikler seg, påvises hos 30–90 % av barn. Vanlige forandringer som er karakteristiske for ulike inflammatoriske prosesser er ofte tilstede, slik som økte nivåer av ferritin, laktatdehydrogenase (LDH), hyponatremi og hypoproteinemi/hypoalbuminemi.

Av parametrene i hemostasesystemet er en reduksjon i fibrinogennivåer diagnostisk signifikant, og oppdages i de tidlige stadiene av sykdommen hos 74–83 % av barn. Hypofibrinogenemi er antagelig assosiert med økt produksjon av plasmagenaktivatorer av makrofager. Samtidig oppdages vanligvis ikke abnormaliteter i koagulogramparametere som gir mistanke om DIC-syndrom eller mangel på protrombinkompleksfaktorer. Hemoragisk syndrom ved hemofagocytisk lymfohistiocytose er forårsaket av trombocytopeni og hypofibrinogenemi.

Immunologiske lidelser er representert ved en reduksjon i aktiviteten til cellulær cytotoksisitet, hovedsakelig på grunn av en reduksjon i aktiviteten til NK-celler. Under remisjon kan funksjonen deres delvis normaliseres, men gjenopprettes først fullstendig etter BMT. I den aktive fasen av sykdommen bestemmes et økt antall aktiverte lymfocytter (CD25+HLA-DR+) og cytokiner (IFNy, TNF, løselige reseptorer IL-2, 1L-J, C-6) i blodet.

Patomorfologiske endringer

Det morfologiske substratet for lymfohistiocytose er diffus lymfohistiocytisk infiltrasjon med hemofagocytose, hovedsakelig i benmarg, milt, lymfeknuter, sentralnervesystem, lever og tymus.

Histiocytter bærer markører for modne vanlige makrofager og har ingen cytologiske tegn på malignitet eller økt mitotisk aktivitet. Hemofagocytose er det viktigste, men uspesifikke patomorfologiske tegnet på hemofagocytisk lymfohistiocytose. Histopatologisk vurdering er vanskelig hos 30–50 % av pasientene på grunn av fravær av hemofagocytose i de tidlige stadiene av sykdommen eller dens forsvinning under påvirkning av terapi. Noen forfattere forbinder graden av lymfohistiocytisk infiltrasjon og tilstedeværelsen av hemofagocytose med pasientens alder og sykdommens varighet.

Som regel, gitt tilstedeværelsen av cytopeni og splenomegali, som er obligatoriske tegn på hemofagocytisk lymfohistiocytose, undersøkes benmargen i tide. Under den første undersøkelsen av benmargen oppdages hemofagocytose bare hos 30–50 % av pasientene. Trepanobiopsy er obligatorisk ved negative resultater av benmargspunksjon, men dens diagnostiske muligheter er også begrenset. I "avanserte" stadier av sykdommen er cellulariteten i benmargen merkbart redusert, noe som feilaktig kan tolkes til fordel for regenerative blodsykdommer eller tas som en bivirkning av cellegift.

Hemofagocytose oppdages også sjelden i lymfeknuter, med unntak av sene stadier av sykdommen. De diagnostiske mulighetene ved morfologisk undersøkelse av leveren er ganske begrensede: hemofagocytose oppdages sjelden, proliferasjon av Kupffer-celler er moderat, men det generelle histologiske bildet, som minner om kronisk vedvarende hepatitt, i nærvær av andre manifestasjoner av sykdommen, kan bli et viktig tilleggskriterium for hemofagocytisk lymfohistiocytose. Hemofagocytisk aktivitet oppdages nesten alltid i milten, men på grunn av tekniske vanskeligheter utføres miltbiopsi ekstremt sjelden.

Med ganske sterke og hyppige nevrologiske symptomer er dens morfologiske grunnlag vanligvis representert ved lymfohistiocytisk infiltrasjon av meninges og hjernesubstans. I seg selv er den blottet for spesifikke tegn. Hemofagocytose er ikke alltid uttalt; i spesielt alvorlige tilfeller oppdages flere foci av hjernesubstansnekrose uten uttalt vaskulær okklusjon.

I andre organer oppdages sjelden bildet av hemofagocytose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnostikk

Som vist ovenfor er det ekstremt vanskelig å objektivisere den presumptive diagnosen hemofagocytisk lymfohistiocytose. Vanskeligheten med diagnosen er knyttet til mangelen på spesifikke kliniske og laboratoriesymptomer. Å stille en diagnose krever en grundig og omfattende vurdering av alle anamnestiske, kliniske, laboratorie- og morfologiske data.

Gitt mangelen på patognomoniske tegn på sykdommen, foreslo International Society for the Study of Histiocytic Diseases følgende diagnostiske kriterier (1991).

Diagnostiske kriterier for hemofagocytisk lymfohistiocytose, 1991.

Kliniske kriterier:

1. Feber over 7 dager > 38,5 grader.
2. Splenomegali 3 cm eller mer fra under kostmargen.

Laboratoriekriterier:

1. 1. Perifer blodcytopeni med skade på minst 2 bakterier i fravær av hypocellularitet eller myelodysplastiske forandringer i benmargen: (hemoglobin mindre enn 90 g/l, blodplater mindre enn 100 x 109 ^/ l, nøytrofiler mindre enn 1,0 x 109 ^/ l).
2. 2. Hypertrigleciridemi og/eller hypofibrinogenemi (trigleciridemi > 2,0 mmol/l; fibrinogen < 1,5 g/l).

Histopatologiske kriterier:

1. Hemofagocytose i beinmarg, milt eller lymfeknuter.
2. Ingen tegn på malignitet.

Merk: Diagnosen familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose stilles kun ved familiehistorie eller i blodsbeslektede ekteskap.

Kommentarer: Tilstedeværelse av mononukleær pleocytose i cerebrospinalvæsken, histologisk bilde i leveren av kronisk persisterende hepatitttype og redusert aktivitet av naturlige drepere kan brukes som tilleggskriterier. Andre kliniske og laboratoriemessige tegn, som i kombinasjon med andre symptomer kan indikere til fordel for diagnosen hemofagocytisk lymfohistiocytose, er følgende: nevrologiske symptomer av meningoencefalitttypen, lymfadenopati, gulsott, utslett, økte leverenzymer, hyperferritinemi, hypoproteinemi, hyponatremi. Hvis manifestasjoner av hemofagocytose ikke finnes, er det nødvendig å fortsette søket etter morfologisk bekreftelse. Akkumulert erfaring viser at hvis punktering og/eller trefinbiopsi av benmarg ikke er diagnostisk, er det nødvendig å utføre en punkteringsbiopsi av et annet organ (milt eller lymfeknute), og gjentatte benmargsstudier er berettiget for å bekrefte diagnosen.

I følge disse diagnostiske kriteriene kreves det 5 kriterier for å diagnostisere primær hemofagocytisk lymfohistiocytose: feber, cytopeni (i 2 av 3 linjer), splenomegali, hypertriglyseridemi og/eller hypofibrinogenemi og hemofagocytose. En positiv familiehistorie eller blodsbande er nødvendig for å bekrefte den familiære formen av sykdommen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Differensialdiagnostikk

Utvalget av sykdommer som differensieres fra hemofagocytisk lymfohistiocytose er ganske stort. Disse er virusinfeksjoner, bakterieinfeksjoner, leishmaniasis; blodsykdommer - hemolytisk og aplastisk anemi, myelodysplastisk syndrom, kombinert immunsvikt. Hemofagocytisk lymfohistiocytose kan også forekomme under dekke av alvorlige CNS-lesjoner.

Ved differensialdiagnose med histiocytose og andre typer bør man legge mest vekt på varianten av Langerhans-cellehistiocytose, som forekommer ved multisystemlesjoner. Både hemofagocytisk lymfohistiocytose og multisystemvarianten av hemofagocytisk lymfohistiocytose rammer spedbarn og små barn, men det er alltid ingen familiehistorie med hemofagocytisk lymfohistiocytose. Av de kliniske forskjellene er de mest karakteristiske beinlesjoner ved hemofagocytisk lymfohistiocytose, som aldri finnes ved hemofagocytisk lymfohistiocytose, og et karakteristisk utslett (som seboré), som heller ikke forekommer ved lymfohistiocytose. CNS-skade, som forekommer i 80 % av tilfellene ved hemofagocytisk lymfohistiocytose, er ekstremt sjelden ved hemofagocytisk lymfohistiocytose. En av de mest pålitelige forskjellene mellom PHHLH og LCH er de morfologiske og immunhistokjemiske egenskapene. I infiltratet ved hemofagocytisk lymfohistiocytose er det monoklonal proliferasjon av CL, det er ingen blanding av lymfocytter og histiocytter, samt tegn på lymfoid atrofi og hemofagocytose. Cellene inneholder CDla-antigen, S-100-protein og Brenbek-granuler.

[ 14 ], [ 15 ]