Diagnostisering av medikamentindusert leverskade

Legemiddelindusert leverskade forårsakes oftest av antibiotika, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), kardiovaskulære, nevro- og psykotrope legemidler, dvs. så å si alle moderne legemidler. Det bør antas at ethvert legemiddel kan forårsake leverskade, og om nødvendig kontakte produsenter og organisasjoner som er ansvarlige for sikkerheten til legemidlene som brukes.

Når man intervjuer pasienten eller dennes pårørende, er det nødvendig å finne ut dose, metode og varighet av inntak av medisinene, og hvordan de har blitt brukt tidligere.

Legemiddelindusert leverskade oppstår vanligvis 5–90 dager etter oppstart av legemiddeladministrasjon. En positiv effekt av legemiddelabstinens er indikert når transaminaseaktiviteten synker med 50 % innen 8 dager etter seponering av legemidlet. Gjentatt administrering av legemidlet er uakseptabelt. Gjentatt leverskade på grunn av utilsiktet administrering tjener imidlertid som bevis på legemidlets levertoksisitet.

Leversykdommer av annen etiologi er ekskludert: hepatitt (A, B, C) og autoimmun leversykdom, samt galleveisobstruksjon.

I vanskelige tilfeller kan leverbiopsi hjelpe med diagnosen. Legemiddelindusert leverskade kjennetegnes av fettlever, granulomer, skade på gallegangene, zonal nekrose og uspesifikke endringer i hepatocytter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hepatocyttnekrose sone 3

Levercelleskader er sjelden forårsaket av selve legemidlet; det er vanligvis forårsaket av en giftig metabolitt. Legemiddelmetaboliserende enzymer aktiverer den kjemisk stabile formen av legemidlet og omdanner det til polare metabolitter. Disse metabolittene, som er kraftige alkylerende, arylerende eller acetylerende midler, binder seg kovalent til levermolekyler som er essensielle for hepatocyttfunksjonen, noe som resulterer i nekrose. Dette etterfølges av uttømming av intracellulære avgiftende stoffer, spesielt glutation. I tillegg produserer oksidative reaksjoner som involverer cytokrom P450 metabolitter med et uparret elektron, de såkalte frie radikalene. De kan binde seg kovalent til proteiner og umettede fettsyrer i cellemembraner og, ved å forårsake lipidperoksidasjon (LPO), føre til skade på dem. Som et resultat av overdreven kalsiumkonsentrasjon i cytosolen og undertrykkelse av mitokondriefunksjonen, dør hepatocytten. Nekrose er mest uttalt i sone 3, hvor den høyeste konsentrasjonen av legemiddelmetaboliserende enzymer observeres, og oksygentrykket i sinusoidblodet er minimalt. Fettlever hos hepatocytter utvikler seg, men den inflammatoriske reaksjonen er ubetydelig.

Taktikk for medikamentindusert leverskade

	Notater
Mistanke om narkotika	Produsenten og organisasjonene som er ansvarlige for sikkerheten til legemidlene som brukes, bør kontaktes.
Legemiddelhistorikk	Finn ut alle medisinene du tar, dosering, varighet og tidligere bruk
Stoppe mottaket	Rask reduksjon i transaminasenivåer
Oppfølgingsavtale	Vanligvis utilsiktet inntak; forsettlig inntak er sjelden
Utelukkelse av andre leversykdommer	Hepatitt A, B, C og autoimmune sykdommer; galleveisobstruksjon
Leverbiopsi	Om nødvendig; fettlever, granulomer, zonal hepatitt, gallegangsskade er karakteristiske

Levernekrose er doseavhengig. Denne tilstanden kan reproduseres i dyreforsøk. Andre organer er også påvirket, og nyreskade er ofte den viktigste. Mild, forbigående gulsott observeres i milde tilfeller. Biokjemisk undersøkelse avslører en betydelig økning i transaminaseaktivitet. PV øker raskt. Lysmikroskopi av leveren viser tydelig avgrenset nekrose i sone 3, diffuse fettforandringer og en mild inflammatorisk reaksjon. Noen ganger påvises uttalt periportal fibrose. Et typisk eksempel på en slik reaksjon er paracetamolforgiftning.

Alvorlighetsgraden av sone 3-nekrose kan være uforholdsmessig stor i forhold til dosen av legemidlet som tas. Mekanismen bak nekrose kan i slike tilfeller ikke forklares med en direkte cytotoksisk effekt av legemidlet; det antas særegenhet knyttet til metabolittene. Halotan forårsaker noen ganger sammenslående zonale eller massive nekroser, samt en inflammatorisk reaksjon. Produktene av redusert metabolisme, som oppstår ved både oksidasjon og reduksjon av legemidlet, kan ha høy reaktiv kapasitet. Uavhengig av dannelsesmetode kan alle metabolitter binde seg til cellulære makromolekyler og forårsake lipidperoksidasjon og inaktivering av enzymer, både de som er involvert i legemiddelmetabolisme og de som ikke er involvert i den.