Doxorubicin

Doksorubicin er et antineoplastisk legemiddel som tilhører klassen antracykliner. Det er et kraftig cellegiftmiddel som er mye brukt til å behandle ulike typer kreft, inkludert brystkreft, leukemi, lymfom, bløtvevssarkom og andre kreftformer.

Virkningen av doksorubicin er dens evne til å binde seg til DNA, noe som forhindrer spredning av kreftceller. Det er innebygd i DNAet til kreftceller, og blokkerer prosessen med RNA- og DNA-syntese, noe som fører til forstyrrelse av celledelingsprosessen og deres død.

Doksorubicin brukes både som monoterapi og i kombinasjon med andre legemidler i cellegiftbehandling. Til tross for effektiviteten kan doksorubicin imidlertid forårsake alvorlige bivirkninger, inkludert kardiotoksisitet (hjerteskade), myelosuppresjon (benmargssuppresjon), kvalme og oppkast, alopecia (hårtap) og andre.

På grunn av potensiell hjertetoksisitet ved bruk av doksorubicin, er nøye medisinsk tilsyn, inkludert regelmessig overvåking av hjertefunksjonen, nødvendig under behandlingen.

Indikasjoner Doxorubicin

1. Brystkreft: Doksorubicin brukes ofte som en del av kombinasjonskjemoterapi for å behandle visse stadier av brystkreft.
2. Akutt lymfatisk leukemi: Legemidlet brukes til å behandle denne typen leukemi, spesielt når det er høy risiko for tilbakefall.
3. Eggstokkreft: Doksorubicin kan inkluderes i behandlingsprotokollen for noen former for eggstokkreft.
4. Skjoldbruskkreft: Brukes som en del av en kombinasjonsbehandling for noen typer kreft i skjoldbruskkjertelen.
5. Magekreft: Legemidlet kan brukes til å behandle magekreft, spesielt i kombinasjon med andre kreftmedisiner.
6. Sarkomer: Inkludert osteosarkom og Kaposis sarkom, kan doksorubicin være en del av behandlingsregimet.
7. Lymfomer: Doksorubicin er aktiv mot både Hodgkins og ikke-Hodgkins lymfomer.
8. Blærekreft: Legemidlet kan også brukes til å behandle blærekreft i visse tilfeller.
9. Andre typer kreft: Doksorubicin kan brukes til å behandle andre typer kreft, avhengig av den kliniske situasjonen og onkologens beslutning.

Utgivelsesskjema

1. Infusjonsløsning: Dette er den vanligste formen for doksorubicin. Løsningen er beregnet for intravenøs administrering og brukes ofte til å behandle tilstander som brystkreft, eggstokkreft, lungekreft, skjoldbruskkreft, ulike former for leukemi og andre typer kreft.
2. Lyofilisert pulver til infusjonsvæske, oppløsning: Denne formen for doksorubicin kommer som et pulver som må rekonstitueres før bruk. Dette gir ekstra stabilitet og holdbarhet før bruk.
3. Liposomal infusjonsvæske: Liposomale former av doksorubicin er utviklet for å redusere kardiotoksisitet og forbedre fordelingen av legemidlet i kroppen. Dette bidrar til å redusere bivirkninger og forbedre effektiviteten av behandlingen for visse typer kreft.

Farmakodynamikk

De viktigste virkningsmekanismene til doksorubicin:

1. DNA-interkalering: Doksorubicin interkalerer mellom basepar i DNA-dobbeltheliksen, noe som resulterer i forstyrrelser i DNA-replikasjon og transkripsjonsprosesser.
2. Topoisomerase II-hemming: Topoisomerase II er viktig for avvikling og tilbakespoling av DNA under replikasjon. Doksorubicin hemmer dette enzymet, noe som forårsaker dannelsen av stabile enzym-DNA-komplekser, som fører til DNA-trådbrudd og celledød.
3. Dannelse av frie radikaler: Doksorubicin kan katalysere dannelsen av frie radikaler som skader cellemembraner, DNA og andre molekyler, noe som også bidrar til celledød.

Kliniske effekter:

• Antitumoreffekt: På grunn av de ovennevnte mekanismene ødelegger doksorubicin effektivt kreftceller.
• Kardiotoksisitet: En av de alvorlige bivirkningene av doksorubicin er kardiotoksisiteten, som kan føre til utvikling av kardiomyopati og hjertesvikt. Denne effekten er forbundet med skade på mitokondriene i hjertecellene og dannelsen av frie radikaler.

Farmakokinetikk

1. Absorpsjon: Doksorubicin administreres vanligvis intravenøst. Etter administrering distribueres det raskt i kroppens vev.
2. Distribusjon: Doksorubicin distribueres i hele kroppen og trenger inn i ulike vev og organer, inkludert hjerte, lever, lunger, milt og nyrer. Det krysser også placentabarrieren og skilles ut i morsmelk.
3. Metabolisme: Doksorubicin metaboliseres i leveren ved oksidasjon og deaminering. Metabolitter dannet som følge av metabolisme kan også ha antikarsinogene egenskaper.
4. Eliminasjon: Doksorubicin elimineres fra kroppen primært gjennom galle og urin. Halveringstiden er omtrent 20–48 timer.
5. Proteinbinding: Doksorubicin har høy affinitet for plasmaproteiner.

Dosering og administrasjon

1. Kontinuerlig intravenøs administrering: Studier har vist at kontinuerlig intravenøs administrering av doksorubicin reduserer risikoen for kardiotoksisitet betydelig. Dette oppnås ved å redusere toppplasmanivåene av doksorubicin, noe som resulterer i reduserte toksiske effekter på hjertemuskelen (Legha et al., 1982).
2. Modifisering av doseringsplanen: Dyrestudier har vist at modifisering av doseringsplanen for doksorubicin, inkludert hyppigere administrering av mindre doser, også kan redusere kardiotoksisitet samtidig som legemidlets antitumoraktivitet opprettholdes (Yeung et al., 2002).
3. Liposomal formulering: Administrasjon av doksorubicin i liposomer kan også redusere kardiotoksisitet ved å frigjøre legemidlet saktere og redusere effekten på hjertet.

Det er viktig å merke seg at doksorubicin vanligvis gis intravenøst, og doseringen kan variere avhengig av krefttype og -stadium, samt kombinasjonskjemoterapiregimet.

Bruk Doxorubicin under graviditet

Bruk av doksorubicin under graviditet krever forsiktighet på grunn av potensiell toksisitet og potensielle bivirkninger på fosteret. Viktige hensyn:

1. Transplacental overføring: Studier har vist at doksorubicin kan krysse morkaken. I ett tilfelle, etter administrering av doksorubicin, ble ett barn født friskt og det andre dødfødt, noe som understreker risikoen ved bruk under graviditet (Karpukhin et al., 1983).
2. Farmakokinetikk: Endringer i farmakokinetikken til doksorubicin under graviditet kan kreve dosejusteringer. En studie viste at distribusjonsvolumet til doksorubicin øker under graviditet, noe som kan påvirke effekten og toksisiteten (Hasselt et al., 2014).
3. Kardiotoksisitet: Doksorubicin er kjent for å ha kardiotoksiske effekter, som kan forverres under graviditet. En studie har vist tilfeller av kardiomyopati under graviditet hos kvinner som tidligere har blitt behandlet med doksorubicin (Pan & Moore, 2002).

Basert på tilgjengelige data bør bruk av doksorubicin under graviditet være strengt begrenset og kun mulig i tilfeller der den forventede fordelen for moren oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Konsultasjon med lege er alltid nødvendig for å vurdere alle risikoer og utvikle en trygg behandlingsstrategi.

Kontra

1. Alvorlig kardiomyopati og hjertesvikt. Doksorubicin kan forårsake kardiotoksisitet, som kan være akutt eller forsinket og kan føre til hjertesvikt. Pasienter med eksisterende hjertesykdom eller de som har fått høye doser doksorubicin eller andre antracykliner kan være spesielt utsatt.
2. Overfølsomhet overfor doksorubicin eller andre antracykliner. En historie med allergiske reaksjoner på disse legemidlene kan være en grunn til å unngå bruk av dem.
3. Alvorlig myelosuppresjon: Fordi doksorubicin kan forårsake benmargssuppresjon, noe som resulterer i lave blodcellenivåer, kan bruk hos pasienter med eksisterende benmargssuppresjon være farlig.
4. Graviditet og amming. Doksorubicin er teratogent og kan skade fosteret, samt trenge inn i morsmelk, noe som gjør bruk under graviditet og amming uakseptabelt.

I tillegg krever bruk av doksorubicin spesiell forsiktighet hos pasienter med:

• Leversvikt, siden doksorubicin metaboliseres i leveren og aktiviteten eller toksisiteten kan endres av nedsatt leverfunksjon.
• En generelt svekket tilstand der risikoen for medikamenttoksisitet kan oppveie de potensielle fordelene.

Bivirkninger Doxorubicin

1. Hjertetoksisitet: Dette er en av de alvorligste bivirkningene av doksorubicin. Det kan føre til kardiomyopati, som øker risikoen for hjertesvikt. Dette fremmes av den kumulative dosen av legemidlet.
2. Benmargstoksisitet: Doksorubicin kan undertrykke benmargen, noe som kan føre til leukopeni (redusert antall hvite blodlegemer), trombocytopeni (redusert antall blodplater) og anemi (redusert antall røde blodlegemer).
3. Gastrointestinal toksisitet: Kvalme, oppkast, diaré, stomatitt (betennelse i munnslimhinnen) og matintoleranse kan forekomme.
4. Hårsystem: Hårtap kan forekomme.
5. Allergiske reaksjoner: Kan manifestere seg som allergiske utslett, kløe, elveblest.
6. Spesifikke bivirkninger: Mulig utvikling av alvorlig akutt betennelsesprosess på injeksjonsstedet (flebitt), hudreaksjoner på injeksjonsstedet, etc.
7. Andre bivirkninger: Mulig tretthet, svakhet, muskel- og leddsmerter, endringer i hud- og neglepigmentering, fordøyelsesforstyrrelser, etc.

Overdose

1. Myelosuppresjon: Undertrykkelse av benmargen, noe som resulterer i lave nivåer av hvite blodlegemer, blodplater og røde blodlegemer, noe som øker risikoen for infeksjoner, blødninger og anemi.
2. Kardiotoksisitet: Utvikling av akutt hjertesvikt, muligens inkludert symptomer som kortpustethet, ødem og tretthet.
3. Mage-tarmlidelser: Kvalme, oppkast og diaré, som kan være spesielt alvorlige og ytterligere forverre dehydrering og elektrolyttforstyrrelser.
4. Skade på slimhinnen: Stomatitt eller munnsår kan gjøre det vanskelig å spise og drikke.
5. Leverskade: Forhøyede leverenzymnivåer, som indikerer leverstress eller -skade.

Tiltak ved overdosering:

• Øyeblikkelig legehjelp: Hvis du mistenker en overdose, må du umiddelbart søke kvalifisert legehjelp.
• Symptomatisk behandling: Omfatter opprettholdelse av væske- og elektrolyttbalanse, behandling av kvalme og oppkast med antiemetika og opprettholdelse av tilstrekkelig hemodynamikk.
• Legemidler for å redusere kardiotoksisitet: Bruk av legemidler som deksrazoksan, som kan bidra til å redusere kardiotoksisiteten til antracykliner.
• Støttende behandling: Inkludert mulig bruk av vekstfaktorer (f.eks. G-CSF) for å stimulere benmargsregenerering.
• Overvåking og støtte av vitale funksjoner: Overvåking av hjertestatus, nyre- og leverfunksjon, og overvåking av elektrolytter og metabolsk status.

Interaksjoner med andre legemidler

1. Legemidler som har kardiotoksiske effekter: Doksorubicin kan forsterke de kardiotoksiske effektene av andre legemidler, som antiarytmika eller legemidler som påvirker hjertefunksjonen. Dette kan føre til økt risiko for hjertearytmier eller hjertesvikt.
2. Legemidler som påvirker leverfunksjonen: Doksorubicin metaboliseres i leveren, så legemidler som påvirker leverfunksjonen kan påvirke metabolismen og eliminasjonen fra kroppen.
3. Legemidler som øker hematologiske bivirkninger: Doksorubicin kan øke de hematologiske bivirkningene av andre legemidler, som cytostatika eller legemidler som påvirker hematopoiesen. Dette kan føre til økt risiko for anemi, trombocytopeni eller leukopeni.
4. Legemidler som påvirker immunforsvaret: Doksorubicin kan interagere med legemidler som påvirker immunforsvaret, noe som kan forverre risikoen for infeksjoner eller allergiske reaksjoner.
5. Legemidler som påvirker benmargen: Doksorubicin kan interagere med legemidler som påvirker benmargen, som granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), noe som kan øke risikoen for nøytropeni.
6. Legemidler som virker på sentralnervesystemet: Doksorubicin kan interagere med legemidler som virker på sentralnervesystemet, som benzodiazepiner, antidepressiva eller antiepileptika, noe som kan øke risikoen for nevrologiske bivirkninger.

Lagringsforhold

1. Oppbevaringstemperatur: Doksorubicin oppbevares vanligvis ved en temperatur på 2 °C til 8 °C. Dette sikrer legemidlets stabilitet og forhindrer nedbrytning under påvirkning av høye temperaturer.
2. Beskyttelse mot lys: Doksorubicin skal oppbevares i en beholder eller emballasje som er beskyttet mot lys. Lys kan ødelegge de aktive komponentene i legemidlet, så eksponeringen bør minimeres.
3. Spesielle oppbevaringsforhold: Noen former for doksorubicin, som injeksjonsvæsker, kan kreve spesielle oppbevaringsforhold, som kjøling eller beskyttelse mot frysing.
4. Oppbevares utilgjengelig for barn: Som med andre medisiner er det viktig å oppbevare doksorubicin utilgjengelig for barn for å unngå utilsiktet forgiftning.
5. Overholdelse av utløpsdatoer: Det er også viktig å overvåke utløpsdatoene til legemidlet og bruke det før utløpsdatoen. Etter dette kan legemidlet miste sin effektivitet og bli uegnet til bruk.