Exomesin

Exomesin er en enzymhemmer, tilhører kategorien hormonantagonister, samt lignende legemidler.

Indikasjoner Exomesin

Det er indisert som adjuvant behandling i tidlige stadier av brystkreftutvikling (med uspesifisert eller positiv østrogenreseptortest) hos postmenopausale pasienter – for å redusere risikoen for kontralaterale, lokoregionale og fjerne metastaser.

Som førstelinjebehandling av avansert brystkreft (med positiv hormonreseptortest) hos kvinner i indusert eller naturlig postmenopausal fase.

Som et andrelinjemedisin i behandlingen av utbredt brystkreft hos kvinner under indusert eller naturlig postmenopause, som også har vist progresjon av patologien etter bruk av monoterapi med antiøstrogener.

Som et tredjelinjebehandlingmiddel for behandling av avansert brystkreft hos postmenopausale kvinner som også har vist sykdomsprogresjon etter polyhormonal behandling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Utgivelsesskjema

Den produseres i tablettform. Én blisterpakning inneholder 10 tabletter, én pakke inneholder 3 blisterstrimler.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakodynamikk

Eksemestan er en steroid-type aromatasehemmer (irreversibel form), med lignende struktur som den naturlige komponenten androstenedion. I postmenopausen produseres østrogener i kvinnekroppen hovedsakelig ved å omdanne androgener til dem - under påvirkning av aromataseenzymet i perifert vev.

Østrogenblokade gjennom aromatasehemming er en effektiv, selektiv hormonell tilnærming til behandling av postmenopausal brystkreft.

Oral administrering av legemidlet i postmenopausen reduserer serumnivåene av østrogen betydelig, allerede ved en dose på 5 mg. Legemidlet oppnådde maksimal suppresjon (> 90 %) med doser på 10–25 mg. Som et resultat av bruk av en daglig dose på 25 mg av legemidlet hos pasienter med brystkreft, ble den totale aktiviteten til aromatase-substansen redusert med 98 %.

Eksemestan har ingen østrogen eller progestogen effekt. Den svake androgene effekten skyldes mest sannsynlig 17-hydroderivatet og observeres hovedsakelig ved bruk av legemidlet i høye doser.

Som et resultat av studien av stoffets effekt på kroppen under langvarig bruk, ble det ikke funnet noen signifikant effekt av binyrene på prosessen med biosyntese av aldosteron eller kortisol. Nivået deres ble målt før eller etter å ha tatt en ACTH-prøve - dette demonstrerer stoffets selektivitet i forhold til andre enzymer involvert i steroidogen metabolisme. Dette lar oss forlate HRT med mineralokortikoider og GCS.

En liten økning i nivået av FSH, så vel som LH i serum, ble observert selv ved inntak av små doser. Men denne effekten er forventet for denne farmakologiske kategorien, og er sannsynligvis en konsekvens av tilbakekobling på hypofysenivå. Det skyldes en reduksjon i østrogennivået, som et resultat av at frigjøringen av gonadotropiner gjennom hypofysen stimuleres (inkludert i postmenopausen).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetikk

Etter intern bruk absorberes legemidlet raskt. Mesteparten av dosen absorberes fra mage-tarmkanalen. Biotilgjengelighetsindeksen hos mennesker er ukjent, men det finnes forslag om at den er begrenset av en betydelig førstepassasjeeffekt i leveren. Hos dyr er denne indeksen 5 %.

Ved inntak av en enkelt dose av legemidlet nås maksimal plasmakonsentrasjon (18 ng/ml) etter 2 timer. Det ble funnet at inntak sammen med mat akselererer absorpsjonen, og plasmaindikatoren øker med 40 % sammenlignet med samme nivå etter inntak av legemidlet på tom mage.

Distribusjonsvolumet til legemidlet (uten korreksjon for oral biotilgjengelighetsindeks) er 20 000 l. Farmakokinetikken er lineær, og den terminale halveringstiden er 24 timer. Syntesen med plasmaprotein er 90 % uavhengig av legemiddelkonsentrasjonen. Den aktive komponenten syntetiseres sammen med nedbrytningsprodukter med erytrocytter.

Gjentatt bruk av eksemestan fører ikke til uventet akkumulering av stoffet i kroppen.

Det aktive stoffet metaboliseres ved oksidasjon av metylradikalet i posisjon 6 ved bruk av CYP 3A4-isoenzymet, eller ved reduksjon av 17-ketogruppen med aldoketoreduktase med påfølgende konjugering. Clearance-hastigheten for eksemestan er omtrent 500 l/t (uten mulige justeringer for oral biotilgjengelighet).

Når det gjelder aromatasehemming, er nedbrytningsproduktene av eksemestan enten fullstendig inaktive eller mindre aktive enn modersubstansen. Administrering av en enkelt dose av 14C-merket forbindelse viste at eliminasjonen av legemidlet og dets nedbrytningsprodukter vanligvis skjedde i løpet av omtrent 1 uke. Dosen ble utskilt i like deler (40 % av hver) i avføring og urin. Omtrent 0,1–1 % av den radioaktive dosen ble eliminert uendret (radioaktivt merket stoff) i urinen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosering og administrasjon

Anbefalt daglig dose er 25 mg (1 tablett). Drikk én gang daglig, helst etter måltider.

Ved tidlig brystkreft bør behandlingen vare til slutten av 5 år med sekvensiell kombinasjonshormonbehandling (tamoksifen og senere eksemestan) eller mindre hvis fjerne eller lokale metastaser eller en kontralateral svulst oppstår.

Pasienter med avansert brystkreft må ta medisinen inntil kreften utvikler seg merkbart.

For pasienter med lever- eller nyresvikt er dosejustering ikke nødvendig.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Bruk Exomesin under graviditet

Det finnes ingen kliniske data om bruk av Exomesin hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist at legemidlet har reproduksjonstoksisitet, og det er derfor bruk under graviditet er forbudt.

Kontra

Kontraindikasjoner inkluderer: intoleranse mot den aktive komponenten eller hjelpestoffene i legemidlet, samt premenopausale perioder.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Bivirkninger Exomesin

Totalt sett ble legemidlet godt tolerert under kliniske studier (brukt i anbefalt daglig dose på 25 mg), og bivirkningene var generelt moderate til milde:

• metabolske prosesser: ofte utviklet anoreksi;
• psykiske lidelser: hovedsakelig søvnløshet, også ganske ofte utvikling av depresjon;
• organer i nervesystemet: ofte – hodepine, ganske ofte også – forekomst av svimmelhet eller karpaltunnelsyndrom, sjelden – en følelse av døsighet;
• kardiovaskulærsystemet: hetetokter (svært vanlig);
• fordøyelsessystemet: kvalme observeres oftest, men magesmerter, dyspepsisymptomer, diaré, forstoppelse og oppkast kan ofte utvikle seg;
• subkutant vev og hud: svette øker veldig ofte, alopecia og hudutslett observeres også ganske ofte;
• Skjelett- og beinsystem: svært ofte er det smerter i skjelettmuskulaturen, så vel som leddene (utvikling av artralgi og, sjeldnere, slitasjegikt, smerter i muskler, lemmer eller rygg, og i tillegg til dette, en stiv følelse i leddene), brudd eller osteoporose forekommer ofte;
• systemiske lidelser: hovedsakelig utvikling av tretthet, sjeldnere oppstår perifer hevelse eller smerte, asteni utvikler seg ganske sjelden.

[ 24 ], [ 25 ]

Overdose

Kliniske studier har vist god toleranse for legemidlet etter at friske frivillige har tatt en enkeltdose på opptil 800 mg, samt etter at pasienter med utbredt brystkreft (i overgangsalderen) har tatt en dose på opptil 600 mg. Størrelsen på en enkeltdose av legemidlet som kan føre til utvikling av symptomer som er farlige for helse og liv er ukjent. Dødsfall hos dyr forekom etter administrering av en enkeltdose, henholdsvis 2000 og 4000 ganger over anbefalt dose til mennesker (i form av dose per mg/m2 ⁾.

Legemidlet har ingen spesifikk motgift; symptomatisk behandling er nødvendig ved overdosering. Støttende tiltak er også nødvendige - konstant overvåking av pasienten, samt nøye overvåking av alle vitale tegn.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Interaksjoner med andre legemidler

In vitro-testing har vist at legemidlet metaboliseres av hemoprotein 450 (CYP) 3A4 og aldo-keto-reduktase. Legemidlet er ikke en blokker av noen av de viktigste CYP-isoenzymene. Spesifikk hemming av CYP 3A4-elementet av stoffet ketokonazol har ingen merkbar effekt på de farmakokinetiske egenskapene til Exomesin.

Ved studier av interaksjonen med stoffet rifampicin (en uttalt hemmer av CYP 450-elementet), ble det funnet at kombinasjonen (ved en daglig dose på 600 mg) med en enkelt dose Exomesin reduserer AUC-nivået for sistnevnte med 54 % og toppkonsentrasjonsindikatoren med 41 %. Det antas at kombinasjon med antikonvulsiva midler (for eksempel karbamazepin eller fenytoin), rifampicin, samt urtemedisiner som inneholder johannesurt (det induserer CYP3A4-elementet), kan redusere stoffets effektivitet.

Eksemestan bør kombineres med forsiktighet med legemidler med et lite virkestoffspekter som også metaboliserer CYP3A4-elementet. Det finnes data om klinisk erfaring med kombinert bruk av eksomesin og andre antitumormedisiner.

Det er forbudt å kombinere legemidlet med legemidler som inneholder østrogener, siden kombinasjonen av disse forårsaker en negativ farmakologisk effekt.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Lagringsforhold

Oppbevares under standardforhold for legemidler, utilgjengelig for små barn. Temperatur – maksimalt 25 °C.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Holdbarhet

Exomesin er egnet for bruk i 3 år fra produksjonsdatoen for legemidlet.

[ 42 ]