Goodpastures syndrom og nyreskade

Goodpastures syndrom, forårsaket av tilstedeværelsen av spesifikke antistoffer mot basalmembranen i glomerulære kapillærer og/eller alveoler, manifesterer seg ved lungeblødninger og raskt progressiv glomerulonefritt.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Goodpastures syndrom ble først beskrevet i 1919 av EW Goodpasture hos en 18 år gammel gutt med massiv lungeblødning og akutt nyresvikt som døde under en influensaepidemi.

Forekomsten av Goodpastures syndrom i Europa overstiger ikke 1 tilfelle per 2 000 000 innbyggere. Andelen av Goodpastures syndrom blant alle typer glomerulonefritt er 1–5 %, og i strukturen av årsaker til ekstrakapillær glomerulonefritt med halvmåner – 10–20 %. Selv om sykdommen er utbredt, utvikler den seg oftest hos representanter for den kaukasiske rasen. Goodpastures syndrom kan forekomme hos personer i alle aldre. Den første toppen av sykdommen observeres i alderen 20–30 år, og hovedsakelig lider menn av den, som har tegn på både nyre- og lungeskade. Den andre bølgen av sykdommen oppstår i alderen over 50–60 år, og menn og kvinner blir syke med samme hyppighet.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Fører til Goodpastures syndrom

Årsakene til Goodpastures syndrom er ukjente.

• Utviklingen av Goodpastures syndrom er assosiert med en virusinfeksjon, spesielt influensa A2-viruset.
• Miljøfaktorer spiller sannsynligvis en rolle som utløsende faktorer i utviklingen av sykdommen: det finnes rapporter om forekomst av Goodpastures syndrom etter kontakt med bensin, organiske løsemidler og bruk av visse legemidler (penicillamin). Uavhengig av hvilken rolle miljøfaktorer spiller i utviklingen av den autoimmune prosessen, er de viktige for forekomsten av lungeskade: det er kjent at lungeblødninger hovedsakelig utvikles hos røykere.
• I løpet av de siste 10 årene har det vært beskrivelser av utviklingen av Goodpastures syndrom etter sjokkbølgelitotripsi og ureterobstruksjon.
• Mekanismene for produksjon av antistoffer mot den glomerulære kapillære basalmembranen er ukjente, men genetisk predisposisjon kan bidra. Det er etablert en sammenheng mellom utviklingen av Goodpastures syndrom og HLA-klasse DR-antigener (HLA-DR15 og HLA-DR4).

Goodpastures syndrom er et klassisk eksempel på en autoimmun sykdom med en antistoffmekanisme for utvikling. Antistoffer mot den glomerulære kapillærbasalmembranen spiller en nøkkelrolle i patogenesen.

• Målet for disse antistoffene er det ikke-kollagene domenet til den tredje kjeden av type IV-kollagen i den glomerulære basalmembranen (Goodpasture-antigen, NCI 3IV).
  • Kollagen type IV finnes kun i basalmembraner. Det er kjent at det består av 6 typer kjeder: a1-a6. I de fleste basalmembraner i forskjellige organer dominerer a1- og a2-kjeder, mens kjedene a3 _, a4 _og a5 _er tilstede i basalmembranen i glomeruli. Hver kjede av kollagen type IV består av et sentralt kollagendomene, en N-terminal kollagenregion (7S-domene) og et ikke-kollagenøst C-terminalt domene (NCI-domene). Tre a-kjeder av kollagen type IV danner en monomer struktur som binder seg til NC1-domenene via disulfidbindinger.
  • Ved Goodpastures syndrom er AT til den glomerulære kapillærbasalmembranen rettet mot NC1-domenet til a3- _kjeden av type IV-kollagen (NCI 3IV-AT). I tillegg til nyre- og lungebasalmembranene finnes dette antigenet i andre basalmembraner: retinale kapillærer, cochlea og choroid plexus i hjernen.
• Binding av antistoffer til den glomerulære kapillærbasalmembranen til deres mål i de glomerulære og alveolære membranene ledsages av aktivering av komplement og forårsaker alvorlig vevsskade.
• Nylig har aktivering av cellulære immunmekanismer også blitt tilskrevet en betydelig rolle i patogenesen av nefritt assosiert med antistoffer mot den glomerulære kapillærbasalmembranen.

[ 6 ], [ 7 ]

Patogenesen

Nyreskade ved Goodpastures syndrom er morfologisk representert ved et bilde av fokal segmental nekrotiserende glomerulonefritt.

• Allerede i et tidlig stadium av sykdommen oppdages segmental nekrose av vaskulære løkker, massiv leukocyttinfiltrasjon og rupturer av glomerulære basalmembraner i glomeruli.
• Dette etterfølges av intensiv dannelse av halvmåner bestående av epitelceller i kapselen og makrofager. Et viktig kjennetegn ved nefritt assosiert med antistoffer mot den glomerulære kapillære basalmembranen ved Goodpastures syndrom er at alle halvmåner er samtidig i samme evolusjonsstadium (epitel), i motsetning til andre varianter av raskt progressiv glomerulonefritt, der epitelhalvmåner i biopsier er kombinert med fibrøse halvmåner.
• Etter hvert som sykdommen utvikler seg, kan alle glomeruli bli involvert i den patologiske prosessen (diffus glomerulonefritt) med total nekrose av kapillærsløyfene, noe som raskt fører til utbredt nefrosklerose og terminal nyresvikt.

Interstitielle forandringer er vanligvis kombinert med glomerulære forandringer og er representert ved inflammatorisk infiltrasjon av interstitiet, som kan utvikle seg som et resultat av den skadelige effekten av antistoffer mot den tubulære basalmembranen. Deretter utvikles interstitiell fibrose. Immunofluorescensmikroskopi avslører en lineær type IgG-luminescens på den glomerulære basalmembranen i kombinasjon med en lineær luminescens av komplementkomponenten C3 hos 60–70 % av pasientene. Nefritt assosiert med antistoffer mot den glomerulære kapillære basalmembranen ved Goodpastures syndrom klassifiseres som type I raskt progressiv glomerulonefritt i henhold til klassifiseringen til R. Glassock (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomer Goodpastures syndrom

Goodpastures syndrom kan begynne med uspesifikke symptomer (generell svakhet, uvelhet, feber, artralgi, vekttap), mindre uttalt sammenlignet med lignende symptomer ved systemisk vaskulitt. Allerede ved sykdomsdebut er tegn på anemi mulige selv i fravær av hemoptyse. Imidlertid er hovedsymptomene på Goodpastures syndrom progressiv nyresvikt på grunn av raskt progredierende glomerulonefritt og lungeblødning.

Lungeskade

Hemoptyse er det første symptomet på Goodpastures syndrom hos nesten 70 % av pasientene, og oppstår vanligvis flere måneder før tegn på nyreskade. For tiden er det en liten nedgang i forekomsten av lungeblødning, som antas å være en konsekvens av reduksjonen i forekomsten av røyking. Sammen med hemoptyse plages pasientene av kortpustethet og hoste.

Alvorlighetsgraden av hemoptysen ved Goodpastures syndrom korrelerer ikke med intensiteten av lungeblødningen, som kan utvikle seg plutselig og føre til pasientens død i løpet av få timer. Ved lungeblødning observeres rask utvikling av respirasjonssvikt med økende dyspné og cyanose. Under auskultasjon av lungene høres krepitasjoner i basalseksjonene, noen ganger bronkial pusting. Både vedvarende hemoptyse og lungeblødning fører til utvikling av posthemorragisk jernmangelanemi. En rask reduksjon i hemoglobininnholdet i blodet, selv med mindre hemoptyse, gjør det mulig å diagnostisere lungeblødning. Røntgenundersøkelse avslører fokale eller diffuse infiltrater i basal- og sentralseksjonene av begge lungene, vanligvis plassert symmetrisk. Infiltrater forsvinner vanligvis innen 48 timer, men lungeskade kompliseres ofte av utviklingen av lungeødem eller sekundær infeksjon, noe som gjenspeiles i røntgenbildet. Etter at den akutte episoden er stoppet, utvikles det vanligvis ikke interstitiell lungefibrose.

[ 11 ]

Nyreskade

Nyreskade ved Goodpastures syndrom kan være isolert, men oftere kombineres den med lungeblødning. I sistnevnte tilfelle oppstår symptomene på glomerulonefritt flere uker etter sykdommens lungedebut. Glomerulonefritt manifesterer seg enten ved mikrohematuri med moderat proteinuri som ikke overstiger 2-3 g/dag, eller ved akutt nefritisk syndrom. Nefrotisk syndrom og arteriell hypertensjon ved Goodpastures syndrom utvikler seg sjelden. I de fleste tilfeller får sykdommen umiddelbart et raskt progressivt forløp med utvikling av oligurisk nyresvikt i løpet av de neste ukene etter at de første symptomene på glomerulonefritt oppstår. Oliguri ved Goodpastures syndrom er et ugunstig prognostisk tegn. Progresjonen av nyresvikt hos slike pasienter er også forårsaket av lungeblødning med hypoksi, anemi, hyperhydrering og tillegg av en sekundær infeksjon.

Diagnostikk Goodpastures syndrom

Laboratoriediagnostikk av Goodpastures syndrom

De mest karakteristiske laboratoriesymptomene på Goodpastures syndrom er jernmangelanemi og tilstedeværelsen av siderofager i sputum. Laboratorietesting avslører også leukocytose og økt ESR.

Det diagnostiske tegnet på Goodpastures syndrom er påvisning av antistoffer mot den glomerulære kapillærbasalmembranen i blodet ved hjelp av enzymimmunoanalyse.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Differensiell diagnose

Goodpastures syndrom bør primært mistenkes klinisk: kombinasjonen av lunge- og nyrepåvirkning hos en ung person uten tegn på systemisk sykdom gjør denne diagnosen svært sannsynlig. Vanskeligheter med å stille diagnosen «Goodpastures syndrom» kan oppstå når nyrepåvirkning går forut for lungepåvirkning. Selv uten symptomer på lungeblødning indikerer imidlertid tilstedeværelsen av raskt progressiv glomerulonefritt uten tegn på systemisk sykdom mest sannsynlig Goodpastures syndrom. Denne diagnosen bekreftes av antistoffer mot den glomerulære kapillærbasalmembranen i blodet og lineær fluorescens av IgG, ofte i kombinasjon med C3-komponenten av komplement på den glomerulære basalmembranen i en nyrebiopsi.

Differensialdiagnose av Goodpastures syndrom utføres primært ved systemiske vaskulitter, der pulmonal-renal syndrom inntar en sentral plass i det kliniske bildet. Alvorlighetsgraden av lungeblødninger ved raskt progredierende glomerulonefritt bringer spesielt det kliniske bildet av Goodpastures syndrom og mikroskopisk polyangiitt nærmere. Vanskelighetene med differensialdiagnose i disse situasjonene forverres av det faktum at nesten 10 % av pasientene med ANCA-assosierte vaskulitter, hvorav de fleste har beta-ANCA (antistoffer mot myeloperoksidase), også har sirkulerende antistoffer mot den glomerulære kapillære basalmembranen i blodserumet. Hos slike pasienter minner sykdomsforløpet mer om vaskulitt enn en sykdom assosiert med tilstedeværelsen av antistoffer mot den glomerulære kapillære basalmembranen, med en bedre respons på behandling.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Behandling Goodpastures syndrom

Behandling av Goodpastures syndrom krever bruk av glukokortikoider og cytostatiske legemidler i kombinasjon med plasmaferese.

• Hvis kreatininkonsentrasjonen i blodet er mindre enn 600 μmol/l, foreskrives prednisolon oralt i en dose på 1 mg/kg kroppsvekt per dag og cyklofosfamid i en dose på 2-3 mg/kg kroppsvekt per dag. Ved oppnådd stabil klinisk effekt reduseres prednisolondosen gradvis i løpet av de neste 12 ukene, og cyklofosfamid seponeres helt etter 10 ukers behandling. Behandling med immunsuppressive legemidler kombineres med intensiv plasmaferese, som utføres daglig. Ved risiko for lungeblødning erstattes deler av det fjernede plasmaet med ferskfrosset plasma. En stabil effekt utvikles etter 10-14 plasmafereseøkter. Dette behandlingsregimet for Goodpastures syndrom muliggjør forbedret nyrefunksjon hos nesten 80 % av pasientene, med en reduksjon i azotemi som begynner innen få dager etter oppstart av plasmaferese.
• Når kreatinininnholdet i blodet er over 600 μmol/l, er aggressiv behandling ineffektiv, og forbedring av nyrefunksjonen er bare mulig hos et lite antall pasienter med sykdommen i sykehistorien, rask progresjon (innen 1-2 uker) og tilstedeværelse av potensielt reversible endringer i nyrebiopsien. I disse situasjonene utføres hovedbehandlingen i kombinasjon med hemodialyse.

Ved forverring av Goodpastures syndrom brukes samme terapeutiske regime som ved sykdomsdebut.

Det finnes få data om nyretransplantasjon hos pasienter med Goodpastures syndrom. Gitt at produksjonen av antistoffer mot glomerulære basalmembran kan øke etter transplantasjon, anbefales det å utføre den ved Goodpastures syndrom tidligst 6 måneder etter at antistoffene har forsvunnet fra sirkulasjonen. Alle pasienter med transplantert nyre bør gjennomgå nøye overvåking, inkludert, i tillegg til overvåking av hematuri og kreatininkonsentrasjon, bestemmelse av titer av antistoffer mot glomerulære basalmembran i dynamikk. Tilbakefall av nefritt assosiert med antistoffer mot glomerulære basalmembran i transplantasjonen observeres i 1–12 % av tilfellene.

Prognose

Hvis Goodpastures syndrom ikke diagnostiseres i tide, noe som fører til forsinkelse i behandlingen, er prognosen for pasienter med Goodpastures syndrom ugunstig. I disse tilfellene dør pasientene av fulminant lungeblødning eller raskt utviklende uremi.

Tidlig behandling av Goodpastures syndrom, som tar sikte på å fjerne antistoffer mot den glomerulære kapillære basalmembranen fra blodet og undertrykke produksjonen av disse (ved bruk av plasmaferese i kombinasjon med glukokortikoider og cytostatika), kan føre til lindring av den akutte episoden av sykdommen. Imidlertid er en kreatininkonsentrasjon i blodet som overstiger 600 μmol/l ved diagnosetidspunktet en ugunstig faktor med tanke på nyreprognosen, selv i fravær av lungeblødning. Slike pasienter utvikler som regel irreversibel kronisk nyresvikt, til tross for aktiv immunsuppressiv behandling.

Ved Goodpastures syndrom er tidlige tilbakefall av nyre-lungesyndromet mulig, som utvikler seg i tilfeller der de viktigste kliniske tegnene på sykdommen allerede er undertrykt med glukokortikoider og immunsuppressive legemidler, og titernivået av antistoffer mot glomerulær kapillær basalmembran i blodet ennå ikke er normalisert. Hos slike pasienter kan seponering av plasmaferese eller, oftere, tillegg av en interkurrent infeksjon provosere frem en ny økning i titere av antistoffer mot glomerulær kapillær basalmembran og utvikling av kliniske symptomer. Forverring av Goodpastures syndrom etter tilstrekkelig behandling av den første episoden er beskrevet, men de utvikler seg ekstremt sjelden og forekommer mange år etter sykdomsdebut spontant eller etter en infeksjon. Siden diagnosen "Goodpastures syndrom" i disse tilfellene ikke forårsaker vanskeligheter, startes behandlingen tidligere og resultatet er bedre enn ved den første episoden av sykdommen.

Til tross for dagens bruk av aggressiv immunsuppressiv behandling, varierer dødeligheten i den akutte fasen av Goodpastures syndrom fra 10 til 40 %.

[ 22 ], [ 23 ]