Kronisk hepatitt B: patogenese

Hepatitt B-viruset i seg selv er ikke cytopatogent i forhold til hepatocytten. Utviklingen av sykdommen avhenger av endringer som skjer i virusreplikasjonsfasen; arten og alvorlighetsgraden av immunresponsen; alvorlighetsgraden av autoimmune mekanismer; aktivering av bindevev i leveren og prosesser for aktivering av lipidperoksidasjon.

1. Endringer i hepatocytter som oppstår i løpet av fasen av virusreplikasjon

Etter at hepatitt B-viruset har kommet inn i blodbanen, trenger det inn i hepatocytten ved hjelp av pre-Sl- og S2-proteiner, hvor den virale replikasjonsfasen skjer, dvs. at et stort antall nye viruspartikler produseres i hepatocyttene.

I løpet av virusreplikasjonsfasen gjennomgår hepatocytter endringer, og i noen tilfeller dukker det opp «mutante hepatocytter», dvs. at både virus- og virusinduserte neoantigener dukker opp på overflaten av hepatocytter.

Som svar på dette utvikler kroppens immunrespons med skade på hepatocytter, som bestemmer formen for kronisk hepatitt.

2. Naturen og alvorlighetsgraden av kroppens immunrespons

Ved kronisk hepatitt av viral etiologi utvikles immunreaksjoner, hvis uttrykksgrad i stor grad avhenger av de genetiske egenskapene til immunresponsen, samt av egenskapene til HLA-systemet; spesielt disponerer tilstedeværelsen av HLA B8 _for en mer uttalt immunrespons.

Innen hepatologi har spørsmålet om hvilket virusantigen som hovedsakelig uttrykkes på hepatocytmembranen og fungerer som mål for cytotoksiske effektor-T-lymfocytter lenge vært debattert. Ethvert hepatitt B-virusantigen kan være en kandidat til denne rollen. I lang tid ble HBsAg ansett som et slikt antigen.

For tiden er hovedmålet for immunaggresjon ved kronisk viral hepatitt HBcAg, som T-lymfocytt-cytotoksisitet og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet er rettet mot. Sammen med dette spiller det andre antigenet HBeAg en stor rolle, som faktisk er en underkomponent av HBcAg.

Hovedtypen av immunopatologisk reaksjon som utvikler seg i forbindelse med hepatocytter er forsinket hypersensitivitet (DTH) mot HBeAg, HBcAg.

Utviklingen av en eller annen variant av kronisk hepatitt avhenger av alvorlighetsgraden av DTH, samt av forholdet mellom T-lymfocyttsubpopulasjoner som deltar i denne reaksjonen.

Kronisk vedvarende hepatitt (CPH) kjennetegnes av en svak immunrespons i kroppen mot hepatitt B-virusantigener. Ved CPH er det en viss reduksjon i funksjonen til T-hjelpere, bevaring av funksjonen til T-suppressorer, lav sensibilisering av immunocytter for virale antigener og leverlipoprotein, hypofunksjon av T-drepere, normal funksjon av naturlige drepere (NK). I dette tilfellet skapes forhold for persistens av hepatitt B-viruset (utilstrekkelig dannelse av antivirale antistoffer), det er ingen uttalte autoimmune prosesser (lav og forbigående sensibilisering for spesifikke leverlipoproteiner, bevart funksjon av T-suppressorer), det er ikke noe uttalt cytolysesyndrom (funksjonen til T-drepere og NK er ikke økt).

Ved kronisk aktiv hepatitt B (CAH) er det en reduksjon i funksjonen til T-suppressorer, høy sensibilisering av T-lymfocytter for virale antigener og leverspesifikke lipoproteiner, økt produksjon av antistoffer mot dem, og en økning i funksjonen til T-killere og NK. Disse omstendighetene skaper betingelser for utvikling av en aktiv immuninflammatorisk prosess i leveren, uttalt cytolysesyndrom. Ved CAH med høy aktivitet er immunresponsen anspent, RHT er svært uttalt, og betydelig nekrose av levervevet utvikles.

I dette tilfellet observeres en uttalt makrofagcellulær reaksjon, rettet mot økt resorpsjon av nekrotiske hepatocytter. Fullstendig eliminering av viruset forekommer imidlertid ikke.

Ved CAH med høy aktivitet utvikles også omfattende immunkompleksreaksjoner: vaskulitt (venulitt, kapillaritt, arteriolitt, arteritt). Disse vaskulittene utvikles i ulike organer og vev på grunn av ekstrahepatisk replikasjon av hepatitt B-viruset og immunkompleksskade på blodårer. En refleksjon av disse reaksjonene er utviklingen av artritt, polymyositt, Sjøgrens syndrom, myokarditt og fibroserende alveolitt ved CAH.

Ved CAH-B forårsaker den patologiske immunresponsen dermed skade på hepatocytter (uttales cytolysesyndrom), fører til HBV-mutasjon (dvs. til fremvekst av et mutantvirus som ikke kan elimineres og derfor støtter ødeleggelsen av hepatocytter) og utvikling av immunkomplekspatologi, som forårsaker ekstrahepatiske manifestasjoner av CAH-B.

3. Uttrykk av autoimmune mekanismer

Autoimmune reaksjoner har størst patologisk betydning ved kronisk autoimmun hepatitt, men spiller også en viktig rolle ved kronisk viral hepatitt B.

Utløseren for utviklingen av autoimmune mekanismer er en mangel på T-suppressorfunksjon, som kan være en medfødt (mer vanlig) eller ervervet defekt. Mangel på T-suppressoraktivitet er spesielt vanlig ved HIABg.

Ved CAH-B er det viktigste utviklingen av autoimmune reaksjoner mot leverspesifikt lipoprotein (LSP) og levermembranantigener. Leverspesifikt lipoprotein ble først isolert av Meyer og Buschenfeld i 1971.

LSP er et heterogent materiale fra hepatocytmembraner som inneholder 7–8 antigene determinanter, hvorav noen er leverspesifikke, andre er uspesifikke. Normalt er LSP ikke tilgjengelig for lymfocytter, men blir tilgjengelig under cytolyse. Antistoffer mot LSP forårsaker en autoimmun reaksjon med utvikling av antistoffavhengig cellulær cytolyse av hepatocytter.

Ved kroniske virale leversykdommer er hyppigheten av sensibilisering for LSP i området 48–97 %.

Andre antistoffer (antinukleære, glatt muskulatur, mitokondrier) er mindre vanlige ved CAH-B; de spiller en viktig rolle ved CAH av autoimmun natur.

Ved CAH-B oppfatter dermed T-lymfocytter som er sensibilisert for virale antigener hepatocytter modifisert av viruset med spesifikke antigene LSP-determinanter som fremmede. Sammen med immun T-celle-cytolyse av hepatocytter utvikles autosensibilisering for LSP, som opprettholder den inflammatoriske prosessen i leveren.

4. Aktivering av bindevev i leveren

Ved kronisk hepatitt aktiveres bindevev i leveren. Årsaken til aktiveringen er uklar, men det antas at det er forårsaket av død av hepatocytter, leverparenkym.

Aktivert bindevev har en skadelig effekt på intakte hepatocytter, noe som bidrar til utvikling av trinnvis nekrose og selvprogresjon av aktiv hepatitt.

5. Aktivering av lipidperoksidasjonsprosesser

Lipidperoksidasjon (LPO) er betydelig aktivert ved kronisk hepatitt B, spesielt ved kronisk autoimmun hepatitt.

Som et resultat av aktivering av LPO dannes frie radikaler og peroksider, som stimulerer prosessene med fibrosedannelse i leveren og fremmer cytolysen av hepatocytter.

Patogenesen til ekstrahepatiske manifestasjoner av kronisk hepatitt B er som følger:

• replikasjon av hepatitt B-viruset ikke bare i hepatocytter, men også i perifere mononukleære celler, bukspyttkjertelceller, endotel, leukocytter og annet vev;
• mikrotrombose av forskjellige lokaliseringer, som utvikler seg som et resultat av sirkulasjonen av immunkomplekser;
• HBsAg-anti-HBs immunkompleks er av største betydning siden det er det største. HBeAg-anti-HBe immunkompleks og andre er mindre i størrelse og har derfor en mindre skadelig effekt;
• direkte hemmende effekt av HBV på funksjonen til noen organer og systemer.

Mekanismer for kronisering

Progresjon avhenger av pågående virusreplikasjon i leveren og pasientens status (spesielt immunsystemet). Viruset har ingen direkte cytopatisk effekt, og lysis av infiserte hepatocytter bestemmes av vertens immunrespons. Viral persistens kan skyldes en spesifikk T-celledefekt som forhindrer gjenkjenning av HBV-antigener.

Pasienter med etablert kronisk hepatitt har en utilstrekkelig cellemediert immunrespons mot viruset. Hvis responsen er for svak, er det liten eller ingen leverskade, og viruset fortsetter å replikere seg til tross for normal leverfunksjon. Slike pasienter er ofte friske bærere. De har betydelige mengder HBsAg i leveren uten hepatocellulær nekrose. Pasienter med en mer uttalt cellemediert immunrespons utvikler hepatocellulær nekrose, men responsen er utilstrekkelig til å eliminere viruset, noe som resulterer i kronisk hepatitt.

Svekket humoral og cellulær immunitet bestemmer dermed utfallet av hepatitt B. Når det er en defekt i bakgrunnen av pågående virusreplikasjon, utvikles en kronisk bærertilstand med eller uten kronisk hepatitt. Dette er spesielt viktig for pasienter med leukemi, nyresvikt eller organtransplantasjonsmottakere, samt for pasienter som får immunsuppressiv behandling, homoseksuelle med AIDS og nyfødte.

Manglende lysering av virusinfiserte hepatocytter forklares av ulike mekanismer. Det kan skyldes forbedret suppressor (regulatorisk) T-cellefunksjon, en defekt i cytotoksiske (dreper) lymfocytter, eller tilstedeværelsen av blokkerende antistoffer på cellemembranen. Hos nyfødte kan infeksjonen skyldes maternelt intrauterint anti-HBc, oppnådd i utero, som blokkerer uttrykket av det virale kjerneantigenet på hepatocyttmembranen.

Noen pasienter som utvikler kronisk hepatitt B i voksen alder har redusert evne til å produsere interferoner (IFN), noe som forstyrrer uttrykket av HLA klasse I-antigener på hepatocyttmembranen.

Mangel på IFN-α er imidlertid ikke påvist. Viralt Ag på hepatocytmembranen kan være HBc, HBe eller HBs.

Cytokininvolvering er mulig. IFN-α, interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor-α (TNF-α) produseres lokalt i leveren under aktiv HBV-infeksjon. Dette kan imidlertid ganske enkelt være en uspesifikk refleksjon av betennelse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]