Kronisk hepatitt C: årsaker

Årsaken til kronisk hepatitt C - hepatitt C-viruset (HCV) er et lite virus, 30–38 nm i størrelse, med et skall og en indre del - kjernen. Skallet inneholder glykoproteinene E1 og E2, NS1. Den indre delen inneholder virusgenomet - et langt enkelttrådet lineært RNA og C-antigenproteinet (C-kjerneprotein).

Virusgenomet har regioner som koder for syntesen av strukturelle og ikke-strukturelle proteiner. Strukturelle proteiner inkluderer C-proteinet i kjernen og E1- og E2-membranglykoproteinene. Ikke-strukturelle proteiner inkluderer enzymer som spiller en rolle i virusreplikasjon, RNA-avhengig RNA-polymerase, NS2- og NS4-proteiner og NS3-helikase (metalloproteinase). Nøkkelrollen i replikasjonen av C-viruset tilhører NS3-proteinase - et enzym som katalyserer den siste fasen av syntesen av det virale polyproteinet. Antistoffer som sirkulerer i blodet produseres for både de strukturelle og ikke-strukturelle proteinene. Disse antistoffene har ikke virusnøytraliserende egenskaper.

Det finnes 6 genotyper av hepatitt C-viruset, hvis klassifisering er basert på analysen av 5'-terminalregionen til den ikke-strukturelle regionen NS5 (genotyper la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

I Nord-Afrika er 4 genotyper vanlige, i Nord- og Sørøst-Asia og Fjernøsten - 1, 2, 6, i USA - 1.

Det er over 500 000 000 bærere av hepatitt C-viruset over hele verden. Genotype 1b er assosiert med et mer alvorlig sykdomsforløp, høyere serumnivåer av HCV RNA, dårligere respons på antiviral behandling og høyere sannsynlighet for alvorlig tilbakefall av hepatitt C etter levertransplantasjon. Genotype 4 er assosiert med dårlig respons på interferonbehandling.

Kronisk HCV-infeksjon starter vanligvis i mild form, men hos 50 % av pasientene utvikler sykdommen seg over 10 år, hos 10–20 % utvikler det seg levercirrose, sjeldnere leverkreft.

Hepatitt C-virus er et RNA-virus. Serummarkører for hepatitt C-virus er virusets RNA og antistoffer mot HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hvordan overføres hepatitt C?

Kronisk hepatitt C overføres på flere måter:

• parenteral, spesielt transfusjon (blodtransfusjon, dens komponenter - kryopresipitat, fibrinogen, faktor VIII og IX; parenteral administrering av ulike legemidler; hemodialyse); HCV er hovedårsaken til hepatitt etter transfusjon (85–95 % av alle tilfeller);
• kjønnsorganer;
• fra mor til foster (via morkaken).

Histologiske manifestasjoner av kronisk hepatitt C varierer fra CPH til CAH med eller uten cirrose. Spredningen av hepatitt C avhenger i stor grad av miljøfaktorer.

Det er to hovedmekanismer for leverskade forårsaket av hepatitt C-viruset:

• direkte cytopatisk (cytotoksisk) effekt av viruset på hepatocytter;
• immunmediert leverskade, noe som støttes av data om at viral hepatitt C kan være assosiert med autoimmune sykdommer (Sjøgrens syndrom, kryoglobulinemi, etc.), samt påvisning av lymfoidcelleinfiltrasjon bestående av B- og T-lymfocytter i leverbiopsier hos pasienter med viral hepatitt C.

Markører for hepatitt C-viruset oppdages blant medisinsk personell ved hematologiske avdelinger hos 12,8 %, hos pasienter med blodsykdommer - hos 22,6 %, hos pasienter med kronisk hepatitt - hos 31,8 %, hos pasienter med levercirrose - i 35,1 % av tilfellene, blant befolkningen i Russland - hos 1,5–5 % av innbyggerne.

Immuniteten ved hepatitt C er ikke optimal (den kalles suboptimal), noe som ikke gir pålitelig kontroll over den infeksjonsmessige prosessen. Derfor går akutt viral hepatitt C så ofte over til kronisk, og dette forklarer også den hyppige reinfeksjonen med C-viruset. Hepatitt C-viruset "glipper" fra immunologisk overvåking. Dette forklares med hepatitt C-virusets unike evne til å stadig endre antigenstrukturen, til å fornye seg mange ganger i løpet av bare ett minutt. En slik konstant variasjon av hepatitt C-viruset fører til at det i løpet av 24 timer dukker opp ^10-10-11 antigenvarianter av HCV, som er like, men fortsatt immunologisk forskjellige. I en slik situasjon har ikke immunsystemet tid til kontinuerlig å gjenkjenne flere og flere nye antigener og kontinuerlig produsere antistoffer som nøytraliserer dem. I HCV-strukturen observeres maksimal variasjon i membranantigenene, protein C i kjernen endres lite.

Forløpet av HCV-infeksjon strekker seg over mange år (som en langsom virusinfeksjon). Klinisk uttrykt kronisk hepatitt utvikler seg i gjennomsnitt etter 14 år, levercirrose - etter 18 år, hepatokarsinom - etter 23–18 år.

Et karakteristisk trekk ved akutt viral hepatitt C er et sløvt, latent eller lavsymptomatisk forløp, som vanligvis forblir uoppdaget i lang tid, samtidig som det gradvis utvikler seg og deretter raskt fører til utvikling av levercirrhose med hepatocellulært karsinom (hepatitt C-virus er en "stille morder").

Markører for replikasjonsfasen til hepatitt C-viruset er påvisning av anti-HCVcoreIgM og IgG i blodet med en anti-HCVlgG/IgM-koeffisient innenfor 3–4 U i fravær av aHTH-HCVNS4 og påvisning av HCV-RNA i blodet.

Hepatitt C-viruset kan også replikere seg ekstrahepatisk, inkludert i monocytter.

Mekanismer for leverskade ved kronisk hepatitt C

Viruset antas å ha en direkte cytopatisk effekt. Denne effekten er forskjellig fra skaden forårsaket av HBV, som antas å være immunmediert. Det er økende bevis for at immunmekanismer også spiller en rolle i hvor kronisk HCV-infeksjon er.

Cytotoksiske flavivirus har en tendens til å forårsake direkte hepatocellulær skade uten betydelig betennelse. Ved kronisk HCV-infeksjon viser leverhistologi minimal skade til tross for progresjon. Lymfocytisk respons er svak, med hepatocytt-cytoplasmisk eosinofili. I motsetning til kronisk hepatitt B, er behandling av kronisk HCV-infeksjon med IFN ledsaget av en rask reduksjon i ALT-aktivitet og HCV-RNA-konsentrasjon.

Det er en sammenheng mellom alvorlighetsgraden av sykdommen og nivået av viremi. Svært høye nivåer av viremi og alvorlig leverskade observeres hos pasienter med kronisk HCV-infeksjon etter levertransplantasjon.

Immunresponsen mot HCV er svak, noe som fremgår av økt aktivitet av ALT, som er ledsaget av en økning i HCV-RNA-titere. Ved inokulering av et betydelig antall viruspartikler (blodtransfusjon) er leversykdommen mer alvorlig enn ved mindre massiv inntreden av virus i kroppen (intravenøs bruk av legemidler).

HCV-bærere har vedvarende HCV-viremi uten klinisk påviselig leversykdom. Det er ingen korrelasjon mellom HCV RNA-nivåer i levervev og histologisk aktivitet.

Immunsuppressiv behandling reduserer aktiviteten til serumtransaminaser, selv om viremi øker.

Resultater fra immunoelektronmikroskopi tyder på at intralobulære cytotoksiske T-celler støtter leverskade. Cytotoksiske lymfocytter gjenkjenner epitoper i HCV-kjernen og proteinkappen. In vitro autologe hepatocytotoksisitetsstudier har overbevisende vist at HLA 1-restriktiv CD8 ⁺ T-celletoksisitet er en viktig patogenetisk mekanisme ved kronisk HCV-infeksjon.

Serologiske tester for autoantistoffer (antinukleære, glatt muskulatur og revmatoid faktor) er positive. Disse autoantistoffene påvirker imidlertid ikke alvorlighetsgraden av sykdommen og har ingen patogenetisk betydning.

Det er funnet bevis for levercytotoksisitet ved kronisk HCV-infeksjon. Immunresponsen mot HCV er også tydelig dokumentert, men dens rolle som en beskyttende faktor og som en faktor som forårsaker kronisk infeksjon er fortsatt uklar.