Lamotrigin

Lamotrin er et antikonvulsivt middel og inneholder stoffet lamotrigin.

[ 1 ]

Indikasjoner Lamotrina

Blant indikasjonene:

• behandling av epilepsi. Hos barn fra 12 år og oppover og voksne: i kombinasjon eller som monoterapi av generaliserte eller partielle former for epileptiske anfall (også av tonisk-klonisk type), og sammen med disse anfallene som utvikler seg mot bakgrunn av Lennox-Gastaut syndrom. For barn i alderen 2-12 år med de ovennevnte lidelsene – som et tilleggslegemiddel;
• monoterapi for typiske former for mild epilepsi;
• Behandling av bipolare lidelser hos voksne. Forebygging av utvikling av stadier av emosjonelle lidelser hos personer med bipolar lidelse – hovedsakelig forebygging av manifestasjoner av depresjon.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Utgivelsesskjema

Tilgjengelig i tabletter på 25, 50 eller 100 mg. Én blisterpakning inneholder 10 tabletter. Pakken inneholder 1, 3 eller 6 blisterstrimler.

[ 5 ]

Farmakodynamikk

Lamotrigin er et fenyltriazinderivat. Det er et antikonvulsivt middel som virker på kroppen ved å blokkere spenningsavhengige natriumkanaler inne i presynaptiske nevronvegger, samt ved å undertrykke overflødig mengde nevrotransmittere med frigjort eksitatorisk aktivitet. Dette er hovedsakelig glutamat, en aminosyre som er en av de viktigste årsakene til epileptiske anfall.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetikk

Etter oral administrering absorberes legemidlet fullstendig og ganske raskt i mage-tarmkanalen. Stoffets maksimale plasmakonsentrasjon observeres etter 2,5 timer. Når legemidlet tas sammen med mat, forlenges perioden for å nå maksimal verdi, men mat påvirker ikke absorpsjonsgraden.

Syntesen med plasmaprotein når 55 %. Den aktive komponenten gjennomgår en intensiv metabolismeprosess, og hovedproduktet av nedbrytningen er N-glukuronid. Halveringstiden til stoffet hos en voksen er 29 timer, og hos barn er denne perioden kortere.

Nedbrytningsproduktene skilles hovedsakelig ut gjennom nyrene (uendret – mindre enn 10 %), og ytterligere 2 % av stoffet skilles ut i avføringen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dosering og administrasjon

Administrasjonsskjema for behandling av epilepsi hos barn fra 12 år, samt voksne.

Monoterapi:

• 1–2 uker – 25 mg medisin én gang daglig;
• 3–4 uker – 50 mg medisin én gang daglig;
• Vedlikeholdsdoser – 100–200 mg per dag (én gang eller delt på to). Den nødvendige dosen oppnås ved gradvis å øke den daglige verdien hver 1–2 uke med 50–100 mg inntil ønsket effekt er oppnådd. Noen ganger kan størrelsen på en slik daglig dose nå 500 mg.

I kombinasjon med natriumvalproat (unntatt andre tilleggsmedisiner):

• 1–2 uker – 25 mg annenhver dag (eller 12,5 mg per dag);
• 3–4 uker – 25 mg én gang daglig;
• Vedlikeholdsbehandling – 100–200 mg per dag (én eller delt på to). Nødvendig dose oppnås ved å øke den hver 1–2 uke med 25–50 mg.

I kombinasjon med karbamazepin, fenytoin, primidon, samt fenobarbital eller andre leverenzyminduserende midler (natriumvalproat brukes ikke):

• 1–2 uker – én gang 50 mg per dag;
• 3–4 uker – fordel den daglige dosen på 100 mg på 2 doser;
• Vedlikeholdsdose - 200–400 mg per dag (i 2 doser), oppnådd med en gradvis økning på ikke mer enn 100 mg hver 1–2 uke. Noen tilfeller krevde bruk av en daglig dose på 700 mg.

I kombinasjon med andre legemidler som ikke har en signifikant effekt (hemming/induksjon) på leverenzymer (natriumvalproat brukes ikke):

• 1–2 uker – én gang daglig, 25 mg;
• 3–4 uker – 50 mg én gang daglig;
• Vedlikeholdsbehandling – 100–200 mg per dag (én eller flere doser). Ønsket dose bør oppnås ved gradvis å øke dosen med 50–100 mg etter 1–2 uker.

Ordning for å eliminere epileptiske anfall hos barn i alderen 2-12 år.

Monoterapi for typiske former for mindre anfall:

• 1–2 uker – 0,3 mg/kg per dag (enkeltdose eller i 2 doser);
• 3–4 uker – 0,6 mg/kg per dag (enkeltdose eller 2 doser);
• Vedlikeholdsdose - 1–10 mg/kg per dag (en eller to ganger daglig). Ønsket verdi kan oppnås ved gradvis å øke mengden med 0,6 mg/kg hver 1–2 uke. Noen ganger trenger pasienter sterkere doser. Maksimalt tillatt per dag er 200 mg.

I kombinasjon med natriumsalt (uten referanse til andre tilleggsmedisiner):

• 1–2 uker – per dag (enkeltdose) 0,15 mg/kg;
• 3–4 uker – én gang daglig (0,3 mg/kg);
• vedlikeholdsbehandling – 1–5 mg/kg per dag (en eller to ganger daglig). Dette oppnås ved gradvis å øke verdien med 0,3 mg/kg etter 1–2 uker. Ikke mer enn 200 mg kan tas per dag.

I kombinasjon med fenobarbital, fenytoin, primidon og karbamazepin eller andre leverenzymindusere (uten bruk av natriumsaltet):

• 1-2 uker – to ganger daglig administrering av legemidlet i mengden 0,6 mg/kg;
• 3–4 uker – 1,2 mg/kg per dag (to ganger daglig);
• Vedlikeholdsdose – 5–15 mg/kg per dag (2 ganger daglig). Denne verdien kan oppnås ved gradvis å øke dosen med 1,2 mg/kg etter 1–2 uker. Ikke mer enn 400 mg av legemidlet er tillatt per dag.

I kombinasjon med andre legemidler som ikke har merkbar effekt (ved hemming/induksjon) på leverenzymer (uten natriumsalt):

• 1–2 uker – enkelt- eller dobbel dose på 0,3 mg/kg medisin per dag;
• 3–4 uker – 0,6 mg/kg per dag (1–2 doser);
• Vedlikeholdsverdi – 1–10 mg/kg per dag (1–2 ganger daglig). Dette kan oppnås ved gradvis å øke den daglige dosen (etter 1–2 uker) med 0,6 mg/kg. Ikke mer enn 200 mg av legemidlet er tillatt per dag.

(For personer som tar antikonvulsiva med ukjente interaksjoner med lamotrigin, anbefales et behandlingsregime som er egnet for kombinasjon med valproat.)

Følgende doseringsøkningsplan for lamotrin anbefales for å oppnå en stabiliserende daglig dose under behandling av voksne med bipolar lidelse.

Som et tilleggsmiddel sammen med leverenzymhemmere, samt med valproat:

• 1–2 uker – 25 mg annenhver dag;
• 3–4 uker – 25 mg daglig (én gang);
• 5. uke – 50 mg daglig (1–2 doser);
• Uke 6 (stabiliserende dosering) – 100 mg (enkeltdose eller to ganger daglig). Maksimum per dag – 200 mg.

Som tilleggsmedisin med leverenzymindusere (uten kombinasjon med valproater og andre hemmere) som primidon, karbamazepin, fenytoin, samt fenobarbital eller andre indusere av lamotrigin glukuronideringsprosesser:

• 1–2 uker – én gang daglig, 50 mg;
• 3–4 uker – 100 mg (i 2 doser) per dag;
• 5. uke – 200 mg per dag (2 doser);
• Uke 6 (stabiliserende) – 300 mg per dag fordelt på 2 doser (uke 6), med mulig økning, om nødvendig, til 400 mg (uke 7), også tatt fordelt på 2 doser.

For monoterapi eller i kombinasjon med legemidler som ikke har en signifikant effekt (induksjon eller hemming) på leverenzymers funksjon:

• 1–2 uker – 25 mg én gang daglig;
• 3–4 uker – 50 mg (1–2 doser);
• 5. uke – 100 mg per dag (én eller flere doser);
• Uke 6 (stabiliserende) – 200 mg per dag (i 1 dose eller delt i to). Doser i området 100–400 mg ble også observert.

(I dette tilfellet kan stabiliseringsverdien endre seg avhengig av den medisinske effekten som gis).

Størrelsen på den stabiliserende doseringen av legemidler ved behandling av bipolare lidelser med påfølgende seponering av i tillegg brukte antikonvulsiva eller psykotrope legemidler.

Ved senere seponering av bruk av leverenzymhemmere (f.eks. valproater):

• 1. uke – øk stabiliseringsverdien med to ganger, men ikke mer enn 100 mg per uke (for eksempel øk fra 100 til 200 mg per dag per uke);
• 2–3 uker – opprettholdelse av denne verdien (200 mg per dag; om nødvendig kan dosen økes til 400 mg) med inntak i 2 doser.

Ved senere seponering av leverenzyminduserende midler (doseavhengige regimer) – karbamazepin, primidon, samt fenytoin med fenobarbital, etc.:

• Dosering for den første uken – 400 mg; den andre uken – 300 mg; den tredje uken – 200 mg;
• Dosering for den første uken – 300 mg; den andre uken – 225 mg; den tredje uken – 150 mg;
• Dosering for den første uken – 200 mg; den andre uken – 150 mg; den tredje uken – 100 mg.

Ved påfølgende seponering av andre legemidler som ikke har merkbar effekt på glukuronideringsprosessen av virkestoffet (suppresjon/induksjon):

• For hele behandlingsperioden (3 uker) er den daglige vedlikeholdsdosen 200 mg (to ganger daglig). Denne verdien kan variere mellom 100–400 mg.

Endring av dosestørrelsen på et legemiddel for personer med bipolar lidelse når det kombineres med andre legemidler.

I kombinasjon med leverenzymhemmere (valproater) tas doseringen av lamotrigin i betraktning:

• Vedlikeholdsdose: 200 mg per dag; 1. uke – 100 mg per dag; 2. og fra 3. uke – opprettholdelse av verdien satt i 1. uke (100 mg/dag);
• Vedlikeholdsdose 300 mg per dag; i den første uken – 150 mg per dag; i den andre og fra den tredje uken opprettholdes doseringen fra den første uken (150 mg/dag);
• Vedlikeholdsdose: 400 mg per dag; i den første uken – 200 mg per dag; i den andre og fra den tredje uken er det nødvendig å opprettholde dosen fra den første uken (200 mg per dag).

I kombinasjon med leverenzymindusere (karbamazepin, fenytoin, primidon, fenobarbital eller andre legemidler fra denne kategorien) uten bruk av valproater, tas dosen av Lamotrin i betraktning:

• Vedlikeholdsdose: 200 mg per dag; i den første uken – 200 mg; i den andre uken – 300 mg; fra og med den tredje uken – 400 mg;
• Vedlikeholdsdose: 150 mg/dag; i den første uken – 150 mg; i den andre uken – 225 mg; fra og med den tredje uken – 300 mg;
• Vedlikeholdsdose: 100 mg/dag; i den første uken – 100 mg; i den andre uken – 150 mg; fra den tredje uken – 200 mg.

I kombinasjon med legemidler som ikke har en signifikant hemmende eller induserende effekt på leverenzymer:

• Dosen bør opprettholdes på 200 mg per dag i løpet av hele behandlingsforløpet.

[ 16 ], [ 17 ]

Bruk Lamotrina under graviditet

Eksisterende data etter markedsføring fra flere viktige registre med over 2000 gravide kvinner (1. trimester) som får lamotrigin som monoterapi, har vist at det ikke er noen signifikant økning i forekomsten av mange fødselsskader. Det finnes imidlertid også begrensede registre som har vist at det er en høy forekomst av isolerte munnspalter.

Nåværende informasjon fra kontrollerte studier viser ikke økt risiko for å utvikle munnspalte sammenlignet med andre fødselsskader etter bruk av lamotrigin. Hvis behandling med legemidlet ikke kan unngås, anbefales det å ta det med lavest mulig effektiv dose.

Det finnes for øyeblikket lite informasjon om bruk av lamotrigin i kombinasjon med andre legemidler under graviditet, så det er ikke mulig å avgjøre om dette stoffet påvirker sannsynligheten for fødselsskader forbundet med andre legemidler.

Som andre legemidler foreskrives Lamotrin kun til gravide kvinner når sannsynligheten for en gunstig effekt for kvinnen overstiger muligheten for negative reaksjoner hos fosteret.

Siden lamotrigin har en svak hemmende effekt på dihydrofolatreduktase og kan redusere folsyrenivåene, kan det teoretisk sett øke sannsynligheten for å utvikle forstyrrelser i embryoutviklingen. Derfor er det nødvendig å vurdere behovet for folsyreinntak under graviditetsplanlegging eller i tidlige stadier.

Kontra

Kontraindikasjoner inkluderer intoleranse mot lamotrigin eller andre stoffer som finnes i legemidlet, samt barn under 2 år.

[ 13 ]

Bivirkninger Lamotrina

Som et resultat av bruk av legemidlet kan følgende bivirkninger utvikles:

• subkutant vev og hud: kløe, hudutslett, Lyells eller Stevens-Johnsons syndrom;
• lymfe og hematopoiesis: pancyto-, nøytro-, trombocyto- eller leukopeni, agranulocytose, anemi (eller dens aplastiske form), samt lymfadenopati;
• organer i immunsystemet: hevelse i ansiktet, forstyrrelser i hematopoietisk eller leverfunksjon, hypersensitivitetssyndrom (også en febertilstand), multippel organsvikt, og i tillegg DIC-syndrom;
• psykiske lidelser: følelser av aggresjon eller irritabilitet, forekomst av hallusinasjoner eller tics, samt forvirring;
• organer i nervesystemet: svimmelhet og hodepine, følelse av søvnløshet eller døsighet, utvikling av ataksi, tremor, nystagmus. I tillegg også serøs meningitt, tap av balanse, agitasjon med følelse av angst, bevegelsesforstyrrelser, forverret motorisk lammelse, ekstrapyramidale syndromer, økt hyppighet av anfall og koreoatetose;
• visuelle organer: utvikling av konjunktivitt eller diplopi, samt utseendet av et slør foran øynene;
• fordøyelsessystemet: diaré, oppkast, munntørrhet og kvalme;
• lever: leverdysfunksjon, økte leverfunksjonstester og leversvikt;
• bindevev, samt strukturen av bein og muskler: utvikling av artralgi eller forekomst av tegn på SLE;
• andre lidelser: ryggsmerter, økt tretthet.

[ 14 ], [ 15 ]

Overdose

Det finnes informasjon om akutt overdose på grunn av bruk av legemidler i mengder som overstiger maksimalt tillatt nivå med 10–20 ganger (inkludert dødelige utfall).

Symptomene er hodepine med svimmelhet, nystagmus, oppkast, døsighet og utvikling av ataksi. I tillegg er det bevissthetsforstyrrelser, koma, alvorlige epileptiske anfall og utvidelse av tennene inne i QRS-komplekset (en forsinkelse i ledningsevnen begynner inne i hjerteventriklene).

For å redusere absorpsjonen av legemidlet, bør mageskylling utføres, og deretter bør pasienten gis enterosorbenter. Etter dette er sykehusinnleggelse for intensivbehandling nødvendig for å gjennomføre nødvendig støttende og symptomatisk behandling.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Det har blitt avslørt at UDFGT er et enzym involvert i metabolismen av stoffet lamotrigin. Det finnes ingen pålitelige fakta som tyder på at den aktive komponenten i lamotrin er i stand til å hemme eller stimulere oksidative leverenzymer, som er involvert i legemiddelmetabolismeprosesser, i medisinsk signifikante mengder. Det er også lav sannsynlighet for interaksjon med legemidler, hvis metabolisme utføres ved hjelp av hemoprotein 450-enzymer. Samtidig er lamotrigin i stand til å indusere sin egen metabolisme uavhengig, selv om denne effekten er ganske svak og ikke har merkbar klinisk betydning.

Kombinasjon med antikonvulsiva midler.

Valproat, som hemmer mikrosomale leverenzymer betydelig, hemmer metabolismen av lamotrigin og forlenger også halveringstiden med omtrent det dobbelte.

Antikonvulsiva midler som primidon, fenobarbital og karbamazepin med fenytoin, som induserer mikrosomale leverenzymer, øker metabolismen av lamotrigin.

Det finnes informasjon om utvikling av negative reaksjoner fra sentralnervesystemet, inkludert diplopi, kvalme, svimmelhet, ataksi og tåkesyn ved kombinasjon av legemidlet med karbamazepin. Etter redusert dosering av sistnevnte forsvinner symptomene på lidelsen vanligvis. En lignende effekt ble observert ved testing av en kombinasjon av lamotrin og okskarbazepin (et legemiddel som ikke induserer eller hemmer leverenzymer), selv om ingen av dem, ifølge eksisterende informasjon, har noen effekt på metabolismen til den andre.

Antikonvulsiva som levetiracetam, zonisamid med gabapentin, og også felbamat med tomiramat og preagabalin, som ikke har en induserende eller hemmende effekt på leverenzymer, påvirker ikke de farmakokinetiske egenskapene til lamotrigin. Det påvirker igjen ikke de farmakokinetiske egenskapene til pregabalin med levetiracetam. Når det kombineres med lamotrigin, øker topiramatindikatorene (med 15 %).

Selv om det finnes rapporter om endringer i plasmanivåer av andre antikonvulsive midler, viser informasjonen fra testing at lamotrigin ikke påvirker plasmanivåene av samtidig administrerte antikonvulsive midler. In vitro-testing har vist at virkestoffet lamotrin ikke påvirker syntesen av andre antikonvulsive midler med plasmaprotein.

Kombinasjon med andre psykotrope legemidler.

Interaksjoner med stoffer som ikke induserer eller hemmer leverenzymer (som aripiprazol, olanzapin og bupropion med litium).

Ved behandling av bipolare lidelser resulterte kombinasjonen av lamotrigin og aripiprazol i en reduksjon i topp- og AUC-verdier (ca. 10 %) for førstnevnte. En slik effekt forventes imidlertid ikke å ha en signifikant klinisk effekt.

Samtidig bruk med olanzapin reduserer toppnivået og AUC for lamotrigin med henholdsvis 20 % og 24 % (gjennomsnittsverdi). En effekt av en slik størrelsesorden er svært sjelden i klinisk praksis. Lamotrigin påvirker ikke de farmakokinetiske egenskapene til olanzapin.

Ved gjentatt oral administrering av bupropion observeres ingen merkbar medisinsk effekt på lamotrigins egenskaper, kun en liten økning i lamotriginglukuronidnivåene er mulig.

Ved kombinasjon av virkestoffet med litiumglukonat forblir egenskapene til sistnevnte uendret.

Gjentatte orale doser av lamotrigin har ingen signifikant klinisk effekt på virkningen av risperidon. Samtidig bruk av disse legemidlene kan forårsake døsighet.

In vitro-testing har vist at dannelsen av det primære nedbrytningsproduktet av den aktive ingrediensen i legemidlet – N-glukuronid – bare påvirkes litt av stoffer som bupropion, fluoksetin, amitriptylin, samt haloperidol med lorazepam.

En studie av prosessene for bufuralolmetabolisme i levermikrosomer viste at lamotrigin ikke reduserer clearance-hastigheten for legemidler som hovedsakelig metaboliseres ved deltakelse av CYP 2D6-elementet. In vitro-tester tyder på at stoffer som fenelzin, trazodon, samt sertralin med risperidon og klozapin ikke påvirker clearance-hastigheten for lamotrigin.

Kombinasjon med hormonell prevensjon.

Det finnes informasjon om at etinyløstradiol (30 mcg dose) og levonorgestrel (150 mcg dose) brukt i kombinasjon, som forårsaker en uttalt induksjon av leverenzymer, er i stand til å omtrent doble utskillelsen av lamotrigin. På grunn av dette synker indikatoren for sistnevnte, og med et ukentlig intervall i bruk av prevensjonsmidler begynner den å øke igjen (midlertidig og gradvis).

I kombinasjon med oral prevensjon påvirker ikke lamotrigin nivåene av etinyløstradiol og reduserer plasmanivåene av levonorgestrel noe. Det finnes ingen informasjon om hvordan disse endringene påvirker eggløsningsprosessen.

Kombinasjon med andre legemidler.

Legemidler som induserer leverenzymer betydelig (som rifampicin og også lopinavir med ritonavir, samt atazanavir med ritonavir).

I kombinasjon med rifampicin øker utskillelseshastighetene og halveringstiden til lamotrigin reduseres, da det er en induksjon av leverenzymer som er ansvarlige for glukuronideringsprosessen.

Lopinavir med ritonavir omtrent halverer plasmanivåene av lamotrigin på grunn av induksjon av glukuronidering.

Personer som tar lopinavir sammen med ritonavir og rifampicin bør bruke et behandlingsregime som er egnet for samtidig administrering av lamotrigin og passende glukuronideringsinduserende legemidler.

Kombinasjon med atazanavir og ritonavir (i doser på 300 og 100 mg) reduserer toppnivået og AUC for lamotrigin i plasma (dose på 100 mg) med henholdsvis 6 % og 32 % (i gjennomsnitt).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Lagringsforhold

Legemidlet oppbevares under standard forhold for legemidler, utilgjengelig for barn. Temperaturverdiene er ikke høyere enn 25 °C.

[ 24 ]

Holdbarhet

Lamotrin er tillatt å brukes i 3 år fra utgivelsesdatoen for legemidlet.

[ 25 ]