Multippel sklerose: årsaker og patogenese

Årsaker til multippel sklerose

Årsaken til multippel sklerose forblir ukjent. Det er ingen avgjørende bevis på at et virus eller andre smittsomme stoffer er den eneste årsaken til denne sykdommen. Likevel ble virusene vurdert som den mest sannsynlige etiologiske faktoren av sykdommen, som ble bekreftet av epidemiologiske data og noen av deres kjente egenskaper. Visse viruser kan påvirke immunsystemet, fortsetter i en latent form i CNS og føre til demyelinisering i sentralnervesystemet. Videre, i henhold til enkelte kilder, i pasienter med multippel sklerose avslørte endret immunreaktivitet til noen vanlige virus, inkludert forbedret reaksjon på meslingvirus. Modell utholdenhet av virus i CNS kan være subakutt skleroserende panencefalitt - en sjelden komplikasjon av meslinger infeksjon, som manifesterer seg i mange år etter tilsynelatende vellykket løsning av sykdommen. Noen virus og enkelte bakterier kan knyttes til utviklingen av akutt spredt encefalomyelitt (OMEM). Vanligvis er denne enkeltfase demyeliniseringssykdommer patologisk lik multippel sklerose, men ikke identisk med det. Det ble antatt at viruset er valpesyke, som ligger i nærheten av meslinger viruset, og var den "primære påvirke av multippel sklerose» Kurtzke, som de innfødte innbyggerne på Færøyene har tatt fra hunder brakt til øyene med de britiske tropper. Murine encefalomyelitt virus Teylers relatert til picornavirus, - en eksperimentell modell for demyelinering av det sentrale nervesystemet hos rotter, deres naturlige verter.

[1], [2], [3], [4]

Mulige mekanismer for virusinducert demyelinering

• Direkte viral eksponering
• Inntrengningen av virus i oligodentrocytter eller Schwann-celler forårsaker demyelinisering på grunn av cellelys eller endringer i cellulær metabolisme
• Destruksjon av myelinmembran med virus eller dets produkter
• Virus-indusert immunrespons
• Antistoffproduksjon og / eller cellemediert respons som respons på virale antigener på cellemembranen
• Sensibilisering av vertsorganismen til myelinantigener
• Nedbrytningen av myelin under påvirkning av infeksjon med inngangen av fragmentene til den totale blodstrømmen
• Inkorporering av myelinantigener i virale konvolutt
• Modifikasjon av myelinmembranantigener
• Kryssreagerende antigener av myelinviruset og proteiner
• Demyelinering som en sideprosess
• Dysfunksjon av regulatoriske mekanismer i immunsystemet under påvirkning av virus

Sykdommen, som ligner spinalformen av multippel sklerose, skyldes et retrovirus, en human T-celle lymfotrop virus type I. Sykdommen er kjent i forskjellige geografiske områder som tropisk spastisk paraparese eller HIV-assosiert myelopati. Og tropisk spastisk paraparese, og HIV-assosiert myelopati er en langsomt progressiv myelopati karakterisert ved vaskulopati og demyelinisering. Bevis for at multippel sklerose er forårsaket av et retrovirus, forblir mangelfulle, til tross for det faktum at DNA-sekvensen til den humane T-celle lymfotropt virus type I ble observert hos noen pasienter med multippel sklerose. Beskrevet som en massiv demyelinisering forbundet med en subakutt infeksjon med herpes simplex virus type 6 Ifølge enkelte rapporter, kan utviklingen av multippel sklerose være forbundet med visse bakterier, spesielt - chlamydia, men de må også å bli bekreftet.

Rollen av genetiske faktorer i utviklingen av multippel sklerose

Rollen av rase og etniske faktorer i dannelsen av en predisposisjon til multippel sklerose er vanskelig å skille fra påvirkning av eksterne faktorer. For eksempel, etterkommere av innvandrere fra Skandinavia og Vest-Europa, er preget av en høy risiko for multippel sklerose, koloniserte Canada, de nordlige og vestlige delene av USA, som også har en relativt høy forekomst av multippel sklerose. Selv om Japan ligger i samme avstand fra ekvator, er forekomsten av multippel sklerose i dette landet lav. Videre har flere studier vist at risikoen for å utvikle sykdommen ikke er den samme for ulike etniske grupper som bor i samme sone. Dermed er sykdommen sjelden i afrikanske svarte og ukjent i noen etnisk rene bestander av urfolk, blant eskimoene, inuitter, indianere, australske urfolk, maoriene på New Zealand eller samisk stamme.

Genetiske markører av predisposisjon til multippel sklerose er avslørt i studien av tvillinger og familie tilfeller av sykdommen. I vestlige land er pasientens nærmeste slektninger (personer i første grad av slektskap) risikoen for å bli syk 20-50 ganger høyere enn gjennomsnittet for befolkningen. Graden av konkordanse i identiske tvillinger, ifølge flere studier, er ca. 30%, mens i tilfelle av fraternal tvillinger og andre søsken, mindre enn 5%. Videre ble det vist at graden av konkordans i identiske tvillinger kan være høyere når man tar hensyn til tilfellene der magnetisk resonansbehandling (MRI) avslører asymptomatiske lesjoner i hjernen. I disse studiene var de kliniske egenskapene eller alvorlighetsgraden av sykdommen ikke avhengig av familiens natur. Spesifikke gener forbundet med multippel sklerose er ikke identifisert, og typen av overføring av sykdommen tilsvarer polygen arv.

Screening av genomet

For å identifisere mulige gener av multippel sklerose utføres multicenterstudier som utfører screening av hele genomet. I disse studiene er mer enn 90% av det humane genomet allerede blitt testet, men genetiske markører av sykdommen er ikke påvist. Samtidig viste det en genetisk assosiasjon med HLA region på den korte arm av den sjette kromosom (6r21), som faller sammen med dataene på økt mottakelighet for multippel sklerose individer som bærer spesifikke alleler av HLA Mens amerikanske og britiske forskere har vist moderat sammenheng med HLA-regionen kanadiske forskere har ikke funnet en slik link, men som de finske forskere har identifisert en sterk kobling med et gen lokalisert på den korte arm av kromosom 5. Det er kjent at noen HLA-alleler er forbundet med økt risiko for multippel sklerose, spesielt haplotype HLA-DR2 (subtype Drw15). Risikoen for å utvikle multippel sklerose i hvite europeere og nordamerikanere, bærer allelet DR2, fire ganger høyere enn gjennomsnittet for befolkningen. Imidlertid er den prediktive verdi for denne attributten begrenset da 30 til 50% av pasienter med multippel sklerose DR2-negative, og på den annen side, DR2 påvist i 20% av individer i den generelle befolkningen.

Andre risikofaktorer for utvikling av multippel sklerose

Risikoen for å utvikle multippel sklerose i ung alder hos kvinner er 2 ganger høyere enn hos menn. Men etter 40 år utlignes kjønnsforholdet mellom pasienter med multippel sklerose. Perioden med den høyeste risikoen for å utvikle sykdommen faller på 2.-6. Årtier, selv om tilfeller av multippel sklerose hos små barn og eldre er rapportert. Ifølge flere studier, varierer sklerose i barndommen, enten klinisk eller i løpet av kurset, ikke vesentlig fra det hos voksne. Etter 60 år utvikler multippel sklerose sjelden, og i noen kliniske serier utgjør disse tilfellene mindre enn 1% av det totale antall tilfeller.

Høyere sosioøkonomisk status er forbundet med en høyere risiko for sykdommen, og den overførte virusinfeksjonen er forbundet med forverring av sykdommen. Det har blitt foreslått at fysisk traumer kan være årsaken til multippel sklerose, men denne oppfatningen er kontroversiell, siden en slik lenke ikke har blitt overbevisende bekreftet av enten retrospektive eller prospektive studier. Studier av sykdomsforløpet under graviditeten viser at i løpet av denne perioden reduseres aktiviteten til sykdommen, men i de første 6 månedene etter fødselen øker risikoen for eksacerbasjoner av sykdommen.

Myelin-oligodendocyt-kompleks

Myelin er et komplekst metabolisk aktivt lagdelt skall som omgir oksygen med stor diameter. Det dannes ved tosidige membranutviklinger av oligodendrocytter (i sentralnervesystemet) og Schwann-celler (i det perifere nervesystemet - PNS ). Det indre laget av membranen er fylt med cytoplasmaen til de tilsvarende myelindannende celler. Selv om myelinskjeden er følsom for direkte skade, kan den også lide av skade på cellene som danner den. Myelinskjede i sentralnervesystemet og PNS har en annen følsomhet for inflammatorisk skade. I dette tilfellet er myelin PNS mindre sannsynlig å bli skadet under demyelinering av sentralnervesystemet og vice versa. Forskjeller mellom myelin CNS og PNS er sporet både i strukturen av strukturelle proteiner, antigenstruktur, funksjonelle forhold med de tilsvarende celler. I myelin-CNS er hovedstrukturproteinet et proteinpeptidprotein (50%) som kontakter i det ekstracellulære rommet. Det nest mest utbredte proteinet er myelin basisprotein (30%), som er lokalisert på den indre overflaten av en tolags membran. Andre proteiner, selv om de er til stede i små mengder, kan også spille rollen som et antigen i immunopathogenese av multippel sklerose. Disse inkluderer myelin-assosiert glykoprotein (1%) og myelin-oligodendrocyteglykoprotein (mindre enn 1%).

Siden myelin-oligogendrocytkomplekset i sentralnervesystemet dekker mer aksoner enn myelin-lemocytkomplekset av PNS, er det mer følsomt for skade. I det sentrale nervesystemet kan en oligodendrocyt myelineres til 35 aksoner, mens i PNS er en Schwann-celle krevd per akson.

Myelin - en substans med høy motstand og lav ledningsevne, som sammen med den ujevne fordelingen av natriumkanaler, gir generering av aksjonspotensialer i visse spesialiserte områder axon - noder av Ranvier. Disse avskjæringene dannes ved grensen til to steder dekket av myelin. Depolarisering av nervefibermembraner forekommer bare i noden Ranvier, som et resultat av en nerveimpuls går langs nervefiber i diskrete sprang - avskjære avskjæring - dette hurtig og energieffektiv måte å utføre kalt saltatory.

Siden myelin-oligodendrotsitarny komplekset er følsom overfor en rekke skadelige faktorer - metabolske, smittsomme, iskemisk-hypoksiske, inflammatorisk - er demyelinisering mulig med en rekke sykdommer. Et vanlig trekk ved demyeliniserende sykdommer er ødeleggelsen av myelinkappen med relativ bevaring av axoner og andre støtteelementer. En rekke andre virkninger, blant annet karbonmonoksid forgiftning eller andre giftige substanser, leverdysfunksjon, vitamin B12-mangel, viral infeksjon eller postvirusnye reaksjon, bør utelukkes i ferd med diagnosen av multippel sklerose. Primær inflammatorisk demyelinisering i multippel sklerose eller grossist markedet er karakterisert ved perivaskulær infiltrasjon av inflammatoriske celler og multifokal fordeling av lesjoner i de subkortikale hvit substans lesjoner og kan være symmetrisk eller sammenslåing.

Patomorfologi av multippel sklerose

Viktig informasjon om multippel sklerose ble oppnådd i en sammenlignende histologisk undersøkelse av foci med demyelinering (plaques) med forskjellige begrensninger i den samme pasient, og også når man sammenligner pasienter med kliniske karakteristika og ujevn strømning. Noen av pasientene døde som følge av lynkurset av nyutviklet multippel sklerose, andre - fra samtidige sykdommer eller komplikasjoner i sent stadium av sykdommen.

Makroskopiske endringer i hjernen og ryggmargen med multippel sklerose er vanligvis ikke uttalt. Bare mild atrofi av hjernebarken med ekspansjon av ventriklene er notert, samt atrofi av stammen og ryggmargen. På den ventrale overflaten av broen, medulla, corpus callosum, kan optiske nerver og ryggmarg påvises tette rosa-grå spor, noe som indikerer tilstedeværelsen av plakk på undersiden. Plaques finnes i hvitt stoff, noen ganger i hjernens gråmasse. Plaques er oftest plassert i visse områder av hvitt stoff - for eksempel nær små årer eller postkapillære venules. Ofte er de blir detektert i nærheten av de laterale ventrikler - i de områder hvor vene subependymal følger langs den indre vegg, så vel som i hjernestammen og ryggmargen - hvor pial vene ved siden av hvit substans. Individuelle plakk i den periventrikulære sonen har en tendens til å fusjonere etter hvert som de øker, spesielt i regionen av de bakre hornene til sideventriklene. Diskrete ovoide plakk i hvite halvdelen av hemisfærene, orientert vinkelrett på ventriklene, kalles Davson's fingre. Histologisk er de begrensede områder med betennelse med eller uten demyelinering, som omgir parenkymale vener og korresponderer med deres radiale bevegelse inn i det indre av det hvite stoffet.

Kliniske og patomorfologiske data indikerer en hyppig lesjon i demyeliniserende sykdom i de optiske nerver og cervikal ryggmargen. Det antas at den hyppige dannelsen av plaques i disse strukturene forklares av mekanisk strekking, som de opplever med øyebevegelser eller nakkebøyning, men gyldigheten av denne hypotesen er ikke bevist. Ofte involvert og noen andre områder av hjernen - bunnen av den fjerde ventrikel, periakveduktalnaya sonen, corpus callosum, hjernestammen, cerebellumkanalen. Nettstedet for tilkobling av grå og hvitt materiale av hjernehalvfrekvensen (corticomedullary overgangssone) kan også være involvert, men subkortisk U-formet forblir vanligvis intakt.

Multifokal demyelinering med multippel sklerose er regelen. Ved autopsi serie på 70 pasienter med multippel sklerose i bare 7% av pasientene med hjerneskade (med unntak av synsnerven patologi) var ikke assosiert med involvering av ryggmargen, og bare 13% av pasientene hadde en ryggmargsskade uten hjerne involvering.

Histologiske endringer i multippel sklerose

Spørsmålet om de tidligste endringene som foregår før demyelinisering forblir kontroversielt. I hjernen, hos pasienter med multippel sklerose, både i demyelinerte og i normal myelinert hvitt materiale, oppdages perivaskulære infiltrat, som består av lymfocytter, plasmaceller og makrofager. Disse cellene kan akkumuleres i periveneulære Virchov-Robin mellomrom mellom blodårene og hjernens parenchyma, som er forbundet med sirkulasjonssystemet i cerebrospinalvæsken. Disse dataene kan betraktes som bevis på den avgjørende patogenetiske rollen til immunsystemet i multippel sklerose. Ifølge indirekte tegn oppstår den inflammatoriske reaksjonen ikke bare som følge av endringer i myelin. Dette fremgår av tilstedeværelsen hos pasienter med multipel sklerose av lignende perivaskulære klynger av lymfocytter i retina uten myelinerte fibre. Med multippel sklerose, infiltreres rundt karene, og fokale forstyrrelser av hematoretinalbarrieren observeres.

Forskjellige tolkninger av mekanismen for myelin-dekomponering i foci for multippel sklerose er foreslått. Noen tror at monocytter bare absorberer fragmenter av myelinkappen, som allerede er ødelagt av andre faktorer. Andre mener at monocytter er direkte involvert i ødeleggelsen av myelin. Makrofagemembranene inneholder klathrinbelagte hulrom som støter til myelinkappen. Det antas at det er i denne regionen at den Fc-avhengige samspillet mellom antistoffet og reseptoren oppstår, hvilket fører til opsonisering av myelin ved monocytter. Det er også vist at makrofager trenger direkte inn i myelinskjeden, noe som forårsaker dannelse av vesikler inne i myelin.

Myelin nedbrytningsprodukter i cytoplasma av makrofager er markører for akutt demyelinering. Sammensetningen og ultrastrukturen av disse makrofag-lokaliserte fragmentene korresponderer med normal myelin. Etter hvert som forfallet brytes, blir ultrastrukturen ødelagt, nøytrale fettdråper dannes, og makrofager får skumaktig utseende. Slike makrofager forsvinner fra foci mye langsommere og oppdages der 6-12 måneder etter akutt demyelinering.

"Frisk" demielinizschatsii lesjoner er karakterisert ved et stort antall celler, fortrinnsvis B-celler, plasmaceller, CD4 ⁺ og CD8 ⁺ T-lymfocytter og makrofager for tidlig stråle som er oppdaget i plakk og på kantene. Morfologisk kan akutte aksonale forandringer i form av baller detekteres. En fullstendig eller abortiv remyelinering blir ofte observert rundt omkretsen av foci. Noen ganger i disse eller tilstøtende områder er det tegn på gjentatt demyelinering. Noen ganger er hele plakk remyelinated. Slike plaketter kalles "skyggefulle", fordi både med makroskopisk undersøkelse og med neuroimaging de fusjonerer med den omkringliggende normale hvite substansen.

Opprinnelsen til cellepopulasjoner som gir remyelinering er fortsatt ukjent. Remyelinate kilde til oligodendrocytter kan være modne celler unnslapp ødeleggelse i lesjonen, cellene som migrerte fra det omliggende området, og små oligodendrocytter generert fra forløperceller. Det antas at graden av nedbrytning av modne oligodendrocytter bestemmer potensialet remyelinering på det sted som er svært variabel. Det ble rapportert om Schwanns cellers evne til å migrere i ryggmargen og sørge for remyelinering av axoner.

I sammenligning med normale axoner har de remyelinerte axonene en tynnere myelinskede med forkortede myelin-segmenter og forbedrede Ranvier-avskjær. Eksperimentelle data viser at demyelinerte axoner kan gjenopprette elektrofysiologiske funksjoner, men om dette skyldes regresjon av symptomer i multippel sklerose forblir ukjent. Etter remyelinering eksperimentelt demyelinerte aksoner via podet gliale celler observert nesten fullstendig restaurering av normal ledning, noe som indikerer at MS kan være en effektiv celletransplantasjon.

Gamle foci med inaktive sentralområder inneholder vanligvis et lite antall makrofager og andre inflammatoriske celler, selv om aktiv demyelinering kan forekomme ved kantene og inflammatorisk infiltrasjon kan noteres. Kronisk demyelinerte axoner er bygd inn i matrisen av fibrøse astrogliale prosesser - derav begrepet "sklerose". Veggene i blodkarene kan bli tykkere ved hyalinisering. Potensialet for remyelinering ser ut til å være lavere i gamle foci enn i friske foci, siden de inneholder mindre konserverte oligodendrocyt vitalitet.

Magnetic resonance imaging (MR) er en svært sensitiv metode som lar deg få et bilde av plaques. Selv om vanlig MP signal kan sikkert skille ødem fra demyelinisering, gliose og tap av aksoner, er disse lesjoner ofte kalt områder med demyelinisering. Sagittale, koronare og aksiale MR-bilder av hjernen og ryggmargen tillater oss å studere topografi av de berørte områdene i denne pasienten. På sagittale bilder av lesjoner i hjernen ses best i corpus callosum og spres oppover gjennom den optiske stråling til cortex. Koronale bilder tillater å studere plasseringen av foci i forhold til veggene i ventrikkene. Aksiale bilder er mest egnet for å bestemme plasseringen og kvantifiseringen av foci. Utbrudd av multippel sklerose på T2-vektede bilder visualisert som hyperintense (hvit) område, en god kontrast på en mørk bakgrunn av normal hvit substans, men dårlig differensiering med cerebrospinalvæske (CSF) ventriklene. I bilder i protondensitetsmodus har foci en høyere intensitet enn CSF og en eksternt intakt hvit substans med en mørkere farge. På bilder i FLAIR-modus (f1uid-dempet inversjonsgjenoppretting) blir kontrasten mellom fokuset og den omkringliggende hvite saken forbedret.

MPT, MPC og utviklingen av patologiske endringer i multippel sklerose

Gjennomføring av magnetisk resonans i dynamikk kan gi informasjon om utvikling av patologiske forandringer i hjernen over tid. Integriteten til blod-hjerne-barrieren kan evalueres ved bruk av kontrastmiddel - dietientriaminpenta gadolinium-acetat (Gd-DTPA) - paramagnetisk styrke relaksasjonstiden T1 vannprotoner som omgir cellen, hvorved brennpunktene på T1-vektede bilder til å se mer levende. Permeabiliteten av blod-hjernebarrieren på grunn av tilstedeværelsen av vesikler i endotelcellene som inneholder Gd. I studier med forsøksdyr og i mennesker har vist at graden av kontrast Gd-dpta gjenspeiler alvorlighetsgraden av perivaskulær betennelse. I en serie av MRI med innføringen av Gd-dpta vist kontrast de tidlige stadier av utviklingsfokus, som er opprettholdt fra 2 uker til 3 måneder. Ifølge som lommene ikke lenger er i motsetning, forsvinner de helt eller blir detektert som en sone hyperintense på T2-vektede bilder.

Lokalisering av foci på MR er ofte ikke i samsvar med kliniske symptomer, selv om aktiviteten til foci har noen forbindelse med løpet av multippel sklerose. For eksempel produserer nye foci ofte signalforsterkning med en sekundær progresjon enn med primært progressiv multippel sklerose. Disse endringene er merkbare både på T2-vektede bilder og på T1-vektede bilder med kontrast og indikerer forekomst av vasogen ødem og en økning i innholdet i ekstracellulært vann. Påvisning av aktive foci kan forbedres ved administrering av en høyere dose av Gd-DPTA.

Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) ble kvantifisert hjernemetabolisme in vivo, for å bestemme integriteten av aksoner ved protonresonans N-acetylaspartate (NAA), som finnes i nerveceller. I større foci (i henhold til konvensjonell MR) og i mer alvorlig sykdom er nivået av NAA i foci lavere.

Immunopatogenese av multippel sklerose

Blant eksperter hevder oppfatningen at grunnlaget for multippel sklerose er en cellulær immunrespons rettet mot ett eller flere CNS myelinantigener. Histopatologiske endringer i et tidlig stadium av utviklingen av demyeliniseringsfokuset overbevisende viser nøkkelrollen til T-lymfocytter. T-hjelpere (CD4-lymfocytter) oppdages i utbruddet på et tidlig stadium og antas å initiere en inflammatorisk kaskade. Suppressor / cytotoksiske T-celler (CD8-lymfocytter) ble funnet ved omkretsen av herden og i perivaskulære mellomrom, og kan ha en effekt på kontrregulyatorny pro-inflammatoriske prosesser. Dessuten er det oppdaget lokal forsterkning av immun reaktiviteten av molekyler med ekspresjon av hovedhistokompatibilitetskompleks (MHC) klasse I og II som immune og ikke-immun på celler, inkludert astrocytter og endotelceller i blodkar. Dermed kan disse cellene potensielt delta i immunresponsen ved å presentere autoantigener av myelin til CD8- og CD4-celler. Det er viktig å merke seg at oligodendrocytes, tilsynelatende, ikke uttrykke molekyler av klasse I eller II MHC, noe som indikerer at de ikke spille en viktig rolle i immunpatogenese. Makrofager som ligger i utbruddet rekrutteres til sentralnervesystemet fra periferien og / eller er dannet fra lokale mikroglialceller.

Selv om spesifikke autoantigenet i multippel sklerose ikke er identifisert, som tilførselen kan ta den hypotese at sykdommen er basert på T-celle-proliferative respons til en eller flere myelinantigener. Spesifisiteten av T-celle-reseptorer for antigener av myelin på et tidlig stadium kan ikke svare til repertoaret av T-celle-reseptorer på utplassert stadium av sykdommen, kanskje på grunn av fenomenet "epitopiske ekspansjon", hvor T in situ cellene erverve affinitet for et bredere spekter av autoantigener. Perifere T-celler fra pasienter med multippel sklerose, som kan reagere med multiple antigener av CNS myelin, inkludert myelin basisk protein (MBP), proteoliiidnym protein (PLB), myelin-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), myelin-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). Imidlertid finnes også T-celler som kan reagere med OBM og PLL hos friske personer.

Hvis multippel sklerose skyldes aktivert T-celle sensibilisert myelin, antyder dette et brudd på mekanismene for immuntoleranse. Midtimmuntoleranse blir dannet i thymus på et tidlig utviklingstrinn, og i forbindelse med både positiv og negativ seleksjon av T-celler som gjenkjenner antigener GTG, noe som resulterte elimineres de som har affinitet for autoantigener. Perifer immuntoleranse støttes av aktiv undertrykkelse av potensielt autoreaktive celler. Det er fortsatt ukjent som utvikler toleranse overfor CNS-antigener, ettersom den sistnevnte er vanligvis en "privilegert område" i forhold til immunsystemet. Dataene som T-celler bringes i kontakt med MHC utenfor CNS, oppnås takket være åpningen Golly-MBP-genet (uttrykt i oligodendrotsitarnyh linjer). Dette genet blir uttrykt i føtalt tymus og milt, kan leukocytter ta del i mekanismene for positiv eller negativ seleksjon av MBP-reaktive T-celler i thymus.

Spesielle studier har blitt utført for å avgjøre om antall patogene kloner av T-celler er begrenset hos pasienter med multippel sklerose. I de fleste av disse studiene ble spesifisiteten av alfa-beta-kjeden av T-cellereceptorer studert ved genomarrangering og antigen-indusert proliferasjonsdata. Kilden til T-celler i disse studiene var hjernevev, cerebrospinalvæske og perifert blod. I noen tilfeller har multippel sklerose og EAE i gnagere er åpenbart et begrenset repertoar av variabel region kjede alfa-beta-reseptorer på aktiverte T-celler, noe som kan gjenspeile spesifikk reaktivitet overfor visse fragmenter av MBP. Sammenligning reaktivngh-MBP T-celler i pasienter med forskjellige typer laboratoriedyr og åpenbarer brede variablnost reseptorgener i ekspresjon og spesifisitet av MBP. Det faktum at mennesker med HLA DR2 + har høyere risiko for å utvikle multippel sklerose, indikerer betydningen av interaksjon med bestemte T-cellereceptorer. Steinman et al. (1995) viste at gater med HLA DR2 + B-celle og T-celle-responser rettet hovedsakelig mot visse fragmenter av MBP peptid-kjede (fra 84 til 103 aminosyrer).

Lignende arbeider har en praktisk anvendelse, de gjør det mulig å utvikle peptider som kan blokkere eller stimulere beskyttende reaksjoner, som påvirker samspillet mellom T-cellereceptor-antigen-MHC som utløser den patologiske prosessen. Denne tilnærmingen, ved hjelp av en rekke forskjellige peptider, er blitt testet i EAE og i kliniske studier hos pasienter med multippel sklerose. Andre T-celleundertyper kan også spille en patogenetisk rolle i PC. Så i sentrene for multippel sklerose er T-celler som bærer gamma-delta-kjede-reseptorer (i stedet for alfa-beta-kjeder som er karakteristiske for CD4- og CD8-celler) funnet.

Det kan antas at den autoimmune responsen i multippel sklerose omfatter en rekke patofysiologiske mekanismer, inkludert binding av virale eller bakterielle antigener til T-cellereseptorer, noe som potensielt er i stand til å reagere med auto-antigener av myelin (molekylær etterligning) eller polyklonale T-celleaktivering, forårsaket av binding til mikrobielle toksiner (superantigener) med felles beta-reseptor-kjeder.

Tidlig stadium i utviklingen av demyelinisering kan aktiveres lymfocytt diapedese via tette forbindelser av endoteliale celler i hjernepenetrering i perivaskulære mellomrom. Som allerede indikert, endoteliale celler kan spille en rolle i immunresponsen ved å presentere antigenet i komplekset med MHC I-reseptorer og klasse II til T-celler. Endotealialnye benmargsceller er i stand til å lette inntrengningen av T-cellene gjennom blod-hjerne-barrieren, uttrykker i økede mengder adhesjonsmolekyler, fordreid inkluderer ICAM-1 (intracellulær adhesjonsmolekyl - intracellulær adhesjonsmolekyl) og VCAM (vaskulær celleadhesjonsmolekyler - karcelleadhesjonsmolekyl) hvilken er festet til de respektive ligander, nemlig LFA-1 (lymfocytt-funksjon antigen - lymfocytt funksjonelt antigen) og VLA-4 (meget sent antigen-aktivering - meget sent antigen-aktivering). Aktiverte lymfocytter uttrykker også en spesiell klasse av enzymer kjent som matriks-metalloproteinaser, som katalyserer nedbrytningen av type IV kollagen i den ekstracellulære matriks og letter overføringen.

Et antall ko-reseptorer og cytokiner deltar i initiering, vedlikehold og regulering av lokal immunrespons. Det tri-molekylære komplekset av T-cellereceptoren, antigenet og MHC gir spesifisitet til immunresponsen. Imidlertid kreves andre reseptormedierte signaler for å aktivere T-celler. Et slikt signal stammer fra samspillet mellom med-reseptoren B7.1 på antigen-presenterende celler med den tilsvarende ligand (CTIA-4) på lymfocytter. I fravær av denne medreceptorinteraksjonen reagerer T-cellen ikke på antigenet presentert for det. Blokkerer denne interaksjonen med CTIA-4Ig, er det mulig å forhindre utvikling av EAE og avvisning av graft. Dermed kan dette være en av de potensielle tilnærmingene til PC-behandling.

Andre signaler mediert av cytokiner innenfor et lokalt mikromiljø i CNS kan bestemme involvering av visse subtyper av effektorceller i reaksjonen, og vekselvirkningen mellom dem. Siden T-hjelper-celler (CD4 ⁺ P-celler) differensieres til Th1 fenotype i nærvær av gamma-interferon (infu) og interleukin 12 (IL-12) og, i sin tur, kan produsere IL-2 og gamma-interferon. Hovedfunksjonen til Th1-celler består i gjennomføring av forsinket type hypersensitivitet, noe som resulterer i aktivering av makrofager. Det antas at Th1-celler spiller en sentral rolle i den patologiske prosess av multippel sklerose. T-hjelpere (CD4 ⁺ P-celler) som har en Th2-fenotypen er involvert i dannelsen av antistoffer ved hjelp av B-celler og undertype av T-celler som produserer IL-4, -5 og -6 - 10. Identifisert som Thz-fenotype som produserer trans vekstfaktor beta (transformasjonsvekstfaktor - TGFP).

Det er kjent at infu stimulerer makrofager til å frigjøre tumornekrosefaktor-beta (tumor nekrose faktor-TNFP, eller lymfotoksin) som induserer apoptose av oligodendrocytter i kultur. Videre aktiverer interferon gamma, og forbedrer den mikrobicide funksjon av makrofager og induserer ekspresjon av MHC klasse II-molekyler i forskjellige celler i CNS, inkludert endotelceller, astrocytter, mikroglia. Videre aktiveres makrofager som uttrykker MHC klasse II-molekyler og Fc-reseptorer og produserer IL-1 og TNFa, som også kan delta i patogenesen av multippel sklerose.

Gamma-interferon (type II interferon) i multippel sklerose

Den immunostimulerende effekten av INF betraktes som sentral i patogenesen av multippel sklerose. Med forverring av multippel sklerose avsløres en økning i aktiviteten til de INFO-utsende cellene både i den ustimulerte og i den MBM-stimulerte kulturen av perifere mononukleære celler. Det er rapportert om en økning i uttrykket for INF, som foregår ved utbruddet av symptomer på eksacerbasjon, samt et økt nivå av INF i aktiv foci for multippel sklerose. Videre fremmer INFO uttrykket av klebemolekyler på endotelceller og forsterker den proliferative responsen av CD4 + -celler til mitogen stimulering gjennom transmembranionkanalen. Dette fenomenet kan ha noen sammenheng med sykdomsforløpet, vurdert av symptomdynamikken og MR-data.

Eksperimentelle data indikerer at kronisk progressiv sklerose utvikler IL-12-produksjon, som i sin tur kan forbedre produksjonen av INFO ved stimulerte CD4 ⁺ -celler. I en klinisk studie hos pasienter med remitterende multippel sklerose forårsaket administrering av INFO i løpet av den første måneden eksacerbasjoner, noe som tvunget til å stoppe ytterligere testing. Pasienter hadde en INF-avhengig økning i antall aktiverte monocytter (HLA-DR2 +) i perifert blod.

Immunkorreksjon med multippel sklerose

En av metodene for immunkorreksjon for multippel sklerose kan være bruk av T-suppressorer (CD8 ⁺ -celler). I tillegg er det vist at en rekke cytokiner kan redusere inflammatorisk demyelinering. De viktigste av disse er INFR og INF (type I interferoner). Den aktive demyelinisering foci ved hjelp av spesiell farging og INFA infra detektert i makrofager, lymfocytter, astrocytter, endotelceller, og er en dominerende cytokin infra i endotelceller upåvirket hvit substans. Infra blokkerer enkelte proinflammatorisk effekt Gamle, inkludert ekspresjon av klasse II-MHC-antigener i dyrkede humane astrocytter, som i andre eksperimentelle modeller for å indusere HLA-DR-ekspresjon på cellene. I tillegg hindrer infra utviklingen av EAE i laboratoriedyr etter systemisk eller intratekal administrering av egnede antigener og øker suppressor-cellefunksjon in vitro.

Elektrofysiologi av demyelinering i multippel sklerose

En rekke patofysiologiske endringer gjør det vanskelig å utføre handlingspotensialer på demyelinerte, men strukturelt intakte axoner. Berørt av myelinskjede med høy motstand og lav ledningsevne, kan aksonen ikke bære en tilstrekkelig elektrisk utladning for å forårsake depolarisering av membranen i Ranvier-avskjæringsområdet. Brudd på rask salatledning fra en node til en annen fører til en reduksjon i hastighet og en ledningsglass. Klinisk er dette best avslørt i studien av optiske nerver og chiasma. Studien av visuelle fremkallede potensialer (VEP) involverer måling av oksipitalsignalet (P100) ved hjelp av overflate-lokaliserte EEG-elektroder som respons på en forandring i visuell stimulering. Økningen i latens P100 skyldes demyelinering og betennelse i synsveiene med akutt optisk neuritt. Latentia P100 forblir ofte patologisk forlenget selv etter normalisering av syn. Det kan være langstrakt og i fravær av synssvikt i en anamnese som reflekterer subklinisk demyelinering av optisk nerve. Andre fremkalte potensialer evaluerer på samme måte ytelsen til auditive og somatosensoriske myelinerte avferente kanaler. Demyelinering forårsaker også andre klinisk signifikante neurofysiologiske forandringer. Den tidsmessige spredning av virkningspotensialer som et resultat av varierende grader av demyelinering fører til forskjeller i oppføringshastigheten mellom tilstøtende axoner. Det er antydet at på grunn av dette, med perifere og sentrale myelinlesjoner, går vibrasjonsfølsomheten tapt tidligere enn andre modaliteter.

Destabiliseringen av den demyelinerte aksonmembranen kan forårsake autonome lokale generasjoner av virkningspotensialer og muligens patologisk efaptisk overføring fra en akson til en annen. Dette fenomenet kan legge til grunn utviklingen av "positive" symptomer, inkludert parestesi, smerte og paroksysmal dyskinesi. Disse endringene reagerer ofte godt på behandling med natriumkanalblokkere, for eksempel karbamazepin eller fenytoin. Reversible temperaturavhengige endringer i funksjonen av demyelinerte axoner kan forklare forverring av symptomer på multippel sklerose med økning i kroppstemperatur.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Molekylær organisering av myelinerte axoner

Axonmembranen i avsnittsområdet er godt tilpasset til å generere handlingspotensialer, mens membranen mellom avskjæringene er relativt ildfast mot depolarisering. Hovedtrekk ved membranen i avlytningsområdet er at tettheten av natriumkanaler er 100 ganger høyere enn i andre deler av axonen. I avlytningsområdet er det også langsomme kaliumkanaler som modulerer den langstrakte depolariseringen som oppstår under høyfrekvent utladning. For aksonal membranen i området ved avskjæring, karakterisert ved en forholdsvis høy tetthet av fast kaliumkanaler, aktivering av noe som fører til en hurtig hyperpolarisering av membranen til axon. Denne mekanismen forhindrer avvikende eksitering av avlytningsområdet. På grunn av den lave tetthet av natriumkanaler i nervefiber områder som dekkes myelin, demyelinering resulterer i det faktum at på dette punktet momentet går tapt uten å bevirke depolarisering pulser i aksoner, demyelinering nylig eksponerte.

Endringene som observeres i kronisk demyelinerte axoner, kan bidra til en delvis gjenopprettelse av øvelsen, noe som fører til reduksjon i symptomer etter forverring. Kontinuerlig (men ikke salatisk) ledning kan gjenopprettes ved å øke tettheten av natriumkanaler i de demyelinerte områdene av axonen. Selv om kilden til disse ekstra kanalene er ukjent, kan de produseres i kroppen av en neuron eller astrocytter ved siden av et cemielinisert segment.

Det er blitt vist at 4-aminopyridin (4-AP) , blokkerer den raske kaliumkanaler, er i stand til å forbedre gjennomføringen av demyelinerte fibre. På samme tid, har 4-AP minimal effekt på intakte aksoner som myelinet som dekker de raske kaliumkanaler, noe som gjør dem utilgjengelige for medikamentet. Den kliniske effekten av 4-AP ble bekreftet i studier hos pasienter med multippel sklerose og myasthenisk syndrom Lambert-Eaton. Pasienter med multippel sklerose medikament forbedret objektive mål for visuell funksjon, inkludert latens VEP, kontrast følsomhet, så vel som andre nevrologiske funksjoner. En gunstig reaksjon på stoffet ble observert oftere hos pasienter med termoavhengige symptomer, med lengre varighet av sykdommen og en mer alvorlig nevrologisk defekt. Evnen av 4-AP for å senke terskelen av manifestert i forekomsten av visse bivirkninger, inkludert parestesi, svimmelhet, angst og forvirring, og i høye konsentrasjoner i serum - generalisert tonisk-kloniske anfall. I dag fortsetter kliniske studier av dette legemidlet med multippel sklerose.