Patogenesen av juvenil kronisk artritt

Patogenesen til juvenil revmatoid artritt har blitt grundig studert de siste årene. Utviklingen av sykdommen er basert på aktivering av både cellulært og humoralt immunforsvar.

Et fremmed antigen absorberes og bearbeides av antigenpresenterende celler (dendrittiske, makrofager og andre), som igjen presenterer det (eller informasjon om det) for T-lymfocytter. Interaksjonen mellom en antigenpresenterende celle og CD4 ⁺ -lymfocytter stimulerer deres syntese av de tilsvarende cytokinene. Interleukin-2 (IL-2), produsert under aktivering av type 1 T-hjelpere, interagerer med spesifikke IL-2-reseptorer på forskjellige celler i immunsystemet. Dette forårsaker klonal ekspansjon av T-lymfocytter og stimulerer veksten av B-lymfocytter. Sistnevnte fører til massiv syntese av immunoglobuliner G av plasmaceller, økt aktivitet av naturlige drepere og aktiverer makrofager. Interleukin-4 (IL-4), syntetisert av type 2 T-hjelpere, forårsaker aktivering av den humorale komponenten av immunitet (antistoffsyntese), stimulering av eosinofiler og mastceller, og utvikling av allergiske reaksjoner.

Aktiverte T-lymfocytter, makrofager, fibroblaster og synoviocytter er i stand til å produsere et visst sett med proinflammatoriske cytokiner, som spiller en betydelig rolle i utviklingen av systemiske manifestasjoner og i å opprettholde kronisk betennelse i leddene.

Cytokiner ved juvenil revmatoid artritt

Cytokiner er en gruppe polypeptider som medierer immunresponsen og betennelse. De aktiverer cellevekst, differensiering og aktivering. Cytokiner kan produseres av et stort antall celler, og de som produseres av leukocytter kalles interleukiner. Det finnes for tiden 18 kjente interleukiner. Leukocytter produserer også interferon-gamma og tumornekrosefaktorer alfa og beta.

Alle interleukiner er delt inn i to grupper. Den første gruppen inkluderer IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 og IL-10, de sørger for immunregulering, spesielt proliferasjon og differensiering av lymfocytter. Den andre gruppen inkluderer IL-1, IL-6, IL-8 og TNF-alfa. Disse cytokinene sørger for utvikling av inflammatoriske reaksjoner. Forløperen til T-lymfocytter (T-lymfocytter) er differensiert i to hovedtyper av T-hjelpere. Graden av polarisering og heterogenitet av T-lymfocytter gjenspeiler naturen til antigene stimuli rettet mot bestemte celler. Polarisering av Th1/2 bestemmes ved infeksjonssykdommer: leishmaniasis, listeriose, mykobakterieinfeksjon med helminter, samt i nærvær av ikke-infeksiøse persistente antigener, spesielt ved allergier og autoimmune sykdommer. Dessuten øker graden av lymfocyttpolarisering med kronisk immunrespons. Differensiering av T-hjelpere skjer hovedsakelig under påvirkning av to cytokiner - IL-12 og IL-4. Interleukin-12 produseres av monocytiske antigenpresenterende celler, spesielt dendrittiske, og forårsaker differensiering av Th0 til Th1, som deltar i aktiveringen av den cellulære koblingen til immunitet. Interleukin-4 fremmer differensiering av Th0 til Th2, som aktiverer den humorale koblingen til immunitet. Disse to måtene å differensiere T-lymfocytter på er antagonistiske. For eksempel hemmer IL-4 og IL-10, produsert av Th2-typen, aktiveringen av Th1-typen.

Th1 syntetiserer interleukin-2, interferon-gamma og tumornekrosefaktor-beta, som forårsaker aktivering av den cellulære komponenten av immunitet. Th2-typen syntetiserer IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 og IL-13 – cytokiner som fremmer aktivering av den humorale komponenten av immunitet. Th0 kan produsere alle typer cytokiner.

Cytokiner deles konvensjonelt inn i pro- og antiinflammatoriske, eller cytokinhemmere. Proinflammatoriske cytokiner inkluderer IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gamma, antiinflammatoriske cytokiner inkluderer IL-4, IL-10 og IL-13, samt IL-1-reseptorantagonisten, transformerende vekstfaktor-beta-løselig reseptor for tumornekrosefaktorer. Ubalanse mellom pro- og α-inflammatoriske cytokiner ligger til grunn for utviklingen av den inflammatoriske prosessen; den kan være akutt, for eksempel ved Lyme-sykdom, når en betydelig økning i IL-1 og TNF-alfa observeres, og langvarig, for eksempel ved autoimmune sykdommer. En langvarig cytokinubalanse kan være en konsekvens av tilstedeværelsen av et vedvarende antigen eller en genetisk bestemt ubalanse i cytokinnettverket. I nærvær av sistnevnte, etter en immunrespons på et utløsende middel, som kan være et virus eller bakterier, gjenopprettes ikke homeostasen, og en autoimmun sykdom utvikles.

Analyse av egenskapene til den cellulære responsen i ulike varianter av forløpet av juvenil revmatoid artritt viste at det i den systemiske varianten er en blandet Thl/Th2-1-respons med en overvekt av aktiviteten til type 1-hjelpere. Pauciartikulære og polyartikulære varianter av forløpet av juvenil revmatoid artritt er i større grad assosiert med aktivering av den humorale koblingen til immunitet og produksjon av antistoffer, derfor med den dominerende aktiviteten til type 2-hjelpere.

Siden den biologiske effekten av cytokiner avhenger av deres konsentrasjon og forholdet til deres inhibitorer, har en rekke studier blitt utført for å identifisere en korrelasjon mellom aktiviteten til ulike varianter av juvenil revmatoid artritt og cytokiner. Resultatene som ble oppnådd i løpet av studiene var tvetydige. De fleste studiene har vist at den systemiske varianten av sykdommen korrelerer med en økning i nivået av løselig IL-2-reseptor, så vel som IL-6 og dens løselige reseptor, som forsterker aktiviteten til selve cytokinet, en IL-1-antagonist, hvis syntese stimuleres av IL-6. Syntesen av IL-6 forsterkes også av TNF-alfa. Analyse av nivåene av løselige TNF-reseptorer av type 1 og 2 viste deres økning og korrelasjon med aktiviteten til den systemiske varianten av juvenil revmatoid artritt.

Hos pasienter med pauciartikulær juvenil revmatoid artritt og spondyloartropati ble det hovedsakelig påvist forhøyede nivåer av IL-4 og IL-10, noe som er assosiert med fravær av utvikling av signifikante erosive forandringer i leddene, henholdsvis pasientuførhet og et bedre utfall av denne varianten av sykdommen, i motsetning til polyartikulær og systemisk juvenil revmatoid artritt.

Immunpatogenese av juvenil kronisk artritt

Det ukjente antigenet oppfattes og behandles av dendrittiske celler og makrofager, som igjen presenterer det for T-lymfocytter.

Interaksjonen mellom antigenpresenterende celler (APC) og CD4+ lymfocytter stimulerer syntesen av de tilsvarende cytokinene. Interleukin-2, produsert under aktiveringen av Thl, binder seg til spesifikke IL-2-reseptorer, som uttrykkes på forskjellige celler i immunsystemet. Interaksjonen mellom IL-2 og spesifikke reseptorer forårsaker klonal ekspansjon av T-lymfocytter og øker veksten av B-lymfocytter. Sistnevnte fører til ukontrollert syntese av immunoglobuliner G (IgG) av plasmaceller, øker aktiviteten til naturlige dreperceller (NK) og aktiverer makrofager. Interleukin-4, syntetisert av Th2-celler, fører til aktivering av den humorale komponenten av immunitet, manifestert ved syntese av antistoffer, samt til aktivering av eosinofiler, mastceller og utvikling av allergiske reaksjoner.

Aktiverte T-lymfocytter, makrofager, fibroblaster og synoviocytter produserer også proinflammatoriske cytokiner, som spiller en ledende rolle i utviklingen av systemiske manifestasjoner og opprettholdelsen av kronisk betennelse i leddene.

De ulike kliniske og biologiske manifestasjonene av systemisk juvenil revmatoid artritt, inkludert feber, utslett, artritt, lymfadenopati, muskelsvinn, vekttap, anemi, akuttfaseproteinsyntese, aktivering av T- og B-celler, fibroblaster, synovialceller og benresorpsjon, er assosiert med økt syntese og aktivitet av interleukin-1 (IL-1) alfa og beta, tumornekrosefaktor alfa (TNF-alfa) og interleukin-6 (IL-6).

Proinflammatoriske cytokiner bestemmer ikke bare utviklingen av ekstraartikulære manifestasjoner, men også aktiviteten til revmatoid synovialvæske.

Revmatoid synovitt har en tendens til å bli kronisk fra de første manifestasjonene, med påfølgende utvikling av ødeleggelse av bløtvev, brusk og bein. Årsakene til ødeleggelse av brusk og beinvev tiltrekker seg spesiell oppmerksomhet. Ødeleggelse av alle leddkomponenter er forårsaket av dannelsen av pannus, som består av aktiverte makrofager, fibroblaster og aktivt prolifererende synovialceller. Aktiverte makrofager og synoviocytter produserer et stort antall proinflammatoriske cytokiner: IL-1, TNF-alfa, IL-8, granulocytomakrofagkolonistimulerende faktor og IL-b. Proinflammatoriske cytokiner spiller en ledende rolle i å opprettholde kronisk betennelse og ødeleggelse av brusk og bein ved juvenil revmatoid artritt. Interleukin-1 og TNF-alfa stimulerer proliferasjonen av synoviocytter og osteoklaster, forbedrer syntesen av prostatandiner, kollagenase og stromelysin av synovialmembranceller, kondrocytter og osteoblaster, og induserer syntese og utskillelse av andre cytokiner av synovialmembranceller, spesielt IL-6 og IL-8. Interleukin-8 forsterker kjemotaksi og aktiverer polymorfonukleære leukocytter. Aktiverte leukocytter produserer et stort antall proteolytiske enzymer, noe som forsterker prosessen med brusk- og beinresorpsjon. Ved juvenil revmatoid artritt kan ikke bare brusk, men også bein bli ødelagt på avstand fra pannus på grunn av påvirkning av cytokiner produsert av immunkompetente celler og synovialmembranceller.

T-lymfocytter som stimuleres under immunreaksjonen produserer osteoklastaktiverende faktor, som øker osteoklastfunksjonen og dermed øker benresorpsjonen. Frigjøringen av denne faktoren forsterkes av prostaglandiner. Produksjonen av disse faktorene ved juvenil revmatoid artritt økes betydelig av ulike celletyper: makrofager, nøytrofiler, synoviocytter, kondrocytter.

Dermed fører ukontrollerte reaksjoner fra immunsystemet til utvikling av kronisk betennelse, noen ganger irreversible forandringer i leddene, ekstraartikulære manifestasjoner og funksjonshemming hos pasienter. Siden den etiologiske faktoren for juvenil revmatoid artritt er ukjent, er etiotropisk behandling umulig. Av dette følger den logiske konklusjonen at kontroll over forløpet av denne alvorlige invalidiserende prosessen bare kan oppnås gjennom patogenetisk behandling, som målrettet påvirker mekanismene for dens utvikling, spesielt undertrykker unormale reaksjoner fra immunsystemet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]