Regulering av hormonsekresjon fra testiklene

Testiklenes viktige fysiologiske rolle forklarer kompleksiteten i å ordne funksjonene deres. Tre hormoner i den fremre hypofysen har direkte innflytelse på dem: follikkelstimulerende hormon, luteiniserende hormon og prolaktin. Som allerede nevnt er LH og FSH glykoproteiner som består av to polypeptid-subenheter, hvor a-subenheten i begge hormonene (og TSH) er den samme, og molekylets biologiske spesifisitet bestemmes av beta-subenheten, som får aktivitet etter å ha blitt kombinert med alfa-subenheten til enhver dyreart. Prolaktin inneholder bare én polypeptidkjede. Syntesen og utskillelsen av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon kontrolleres igjen av hypothalamusfaktoren - gonadotropinfrigjørende hormon (eller luliberin), som er et dekapeptid og produseres av kjernene i hypothalamus i hypofysens portalkar. Det finnes bevis for involvering av monoaminerge systemer og prostaglandiner (E-serien) i reguleringen av lulliberinproduksjon.

Ved å binde seg til spesifikke reseptorer på overflaten av hypofyseceller, aktiverer luliberin adenylatcyklase. Med deltakelse av kalsiumioner fører dette til en økning i innholdet av cAMP i cellen. Det er fortsatt uklart om den pulserende naturen til utskillelsen av hypofysens luteiniserende hormon skyldes hypothalamuspåvirkninger.

LH-frigjørende hormon stimulerer utskillelsen av både luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon. Forholdet mellom dem avhenger av forholdene hypofysen skiller ut disse hormonene under. Dermed fører en intravenøs injeksjon av LH-frigjørende hormon på den ene siden til en betydelig økning i blodnivået av luteiniserende hormon, men ikke follikkelstimulerende hormon. På den annen side er en langvarig infusjon av frigjørende hormon ledsaget av en økning i innholdet av begge gonadotropinene i blodet. Tilsynelatende moduleres effekten av LH-frigjørende hormon på hypofysen av ytterligere faktorer, inkludert kjønnssteroider. LH-frigjørende hormon kontrollerer primært hypofysens følsomhet for slike modelleringseffekter og er nødvendig ikke bare for å stimulere utskillelsen av gonadotropiner, men også for å opprettholde den på et relativt lavt (basalt) nivå. Prolaktinsekresjon, som nevnt ovenfor, reguleres av andre mekanismer. I tillegg til den stimulerende effekten av TRH, opplever hypofyselaktotrofer også den hemmende effekten av hypothalamisk dopamin, som samtidig aktiverer utskillelsen av gonadotropiner. Serotonin øker imidlertid prolaktinproduksjonen.

Luteiniserende hormon stimulerer syntesen og utskillelsen av kjønnssteroider av Leydig-celler, samt differensieringen og modningen av disse cellene. Follikkelstimulerende hormon forsterker sannsynligvis deres reaktivitet på luteiniserende hormon ved å indusere forekomsten av LH-reseptorer på cellemembranen. Selv om follikkelstimulerende hormon tradisjonelt anses som et hormon som regulerer spermatogenesen, starter eller opprettholder det ikke denne prosessen uten interaksjon med andre regulatorer, som krever den kombinerte effekten av follikkelstimulerende hormon, luteiniserende hormon og testosteron. Luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon interagerer med spesifikke reseptorer på membranen til henholdsvis Leydig- og Sertoli-celler, og gjennom aktivering av adenylatcyklase øker de innholdet av cAMP i cellene, noe som aktiverer fosforyleringen av forskjellige cellulære proteiner. Effektene av prolaktin i testiklene er mindre studert. Høye konsentrasjoner bremser spermatogenesen og steroidogenesen, selv om det er mulig at dette hormonet i normale mengder er nødvendig for spermatogenesen.

Tilbakekoblingssløyfer som lukkes på forskjellige nivåer er også av stor betydning i reguleringen av testikkelfunksjoner. Dermed hemmer testosteron utskillelsen av OH. Tilsynelatende medieres denne negative tilbakekoblingssløyfen kun av fritt testosteron, og ikke av testosteron bundet i serum til kjønnshormonbindende globulin. Mekanismen bak testosterons hemmende effekt på utskillelsen av luteiniserende hormon er ganske kompleks. Den kan også involvere intracellulær omdannelse av testosteron til enten DHT eller østradiol. Det er kjent at eksogent østradiol undertrykker utskillelsen av luteiniserende hormon i mye mindre doser enn testosteron eller DHT. Men siden eksogent DHT fortsatt har denne effekten og ikke er aromatisert, er sistnevnte prosess åpenbart ikke nødvendig for manifestasjonen av androgeners hemmende effekt på utskillelsen av luteiniserende hormon. Dessuten er selve naturen til endringen i pulsutskillelsen av luteiniserende hormon under påvirkning av østradiol på den ene siden og testosteron og DHT på den andre siden forskjellig, noe som kan indikere en forskjell i virkningsmekanismen til disse steroidene.

Når det gjelder follikkelstimulerende hormon, er store doser androgener i stand til å hemme utskillelsen av dette hypofysehormonet, selv om fysiologiske konsentrasjoner av testosteron og DHT ikke har denne effekten. Samtidig hemmer østrogener utskillelsen av follikkelstimulerende hormon enda mer intensivt enn luteiniserende hormon. Det er nå fastslått at cellene i sædlederen produserer et polypeptid med en molekylvekt på 15 000–30 000 dalton, som spesifikt hemmer utskillelsen av follikkelstimulerende hormon og endrer følsomheten til FSH-utskillende hypofyseceller for luliberin. Dette polypeptidet, hvis kilde tilsynelatende er Sertoli-cellene, kalles inhibin.

Tilbakekoblingen mellom testiklene og sentrene som regulerer deres funksjon er også lukket på hypothalamusnivå. Hypothalamusvevet inneholder reseptorer for testosteron, DHT og østradiol, som binder disse steroidene med høy affinitet. Hypothalamus inneholder også enzymer (5a-reduktase og aromatase) som omdanner testosteron til DHT og østradiol. Det finnes også tegn på en kort tilbakekoblingssløyfe mellom gonadotropiner og de hypothalamiske sentrene som produserer luliberin. En ultrakort tilbakekoblingssløyfe i selve hypothalamus kan ikke utelukkes, ifølge hvilken luliberin hemmer sin egen sekresjon. Alle disse tilbakekoblingssløyfene kan inkludere aktivering av peptidaser som inaktiverer luliberin.

Kjønnssteroider og gonadotropiner er nødvendige for normal spermatogenese. Testosteron initierer denne prosessen ved å virke på spermatogoni og deretter stimulere meiotisk deling av primære spermatocytter, noe som resulterer i dannelsen av sekundære spermatocytter og unge spermatider. Modning av spermatider til spermatozoer utføres under kontroll av follikkelstimulerende hormon. Det er ennå ikke kjent om sistnevnte er nødvendig for å opprettholde spermatogenesen som allerede har begynt. Hos en voksen med hypofysesvikt (hypofysektomi), etter gjenopptakelse av spermatogenesen under påvirkning av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormonbehandling, opprettholdes sædproduksjonen ved injeksjoner av LH alene (i form av humant koriongonadotropin). Dette skjer til tross for det nesten fullstendige fraværet av follikkelstimulerende hormon i serumet. Slike data lar oss anta at det ikke er hovedregulatoren for spermatogenese. En av effektene av dette hormonet er å indusere syntesen av et protein som spesifikt binder testosteron og DHT, men som er i stand til å interagere med østrogener, om enn med mindre affinitet. Dette androgenbindende proteinet produseres av Sertoli-celler. Dyreforsøk tyder på at det kan være et middel for å skape en høy lokal konsentrasjon av testosteron, som er nødvendig for normal spermatogenese. Egenskapene til androgenbindende protein fra menneskelige testikler ligner på egenskapene til kjønnshormonbindende globulin (SHBG), som finnes i blodserum. Hovedrollen til luteiniserende hormon i reguleringen av spermatogenese er å stimulere steroidogenese i Leydig-celler. Testosteronet som skilles ut av dem, sammen med follikkelstimulerende hormon, sikrer produksjonen av androgenbindende protein av Sertoli-celler. I tillegg, som allerede nevnt, påvirker testosteron direkte spermatider, og denne virkningen lettes i nærvær av dette proteinet.

Fosterets testiklers funksjonelle tilstand reguleres av andre mekanismer. Hovedrollen i utviklingen av Leydig-celler i embryonalstadiet spilles ikke av fosterets hypofysegonadotropiner, men av koriongonadotropinet som produseres av morkaken. Testosteron som skilles ut av testiklene i denne perioden er viktig for å bestemme det somatiske kjønnet. Etter fødselen opphører stimuleringen av testiklene av morkakehormonet, og testosteronnivået i den nyfødtes blod synker kraftig. Etter fødselen opplever imidlertid gutter en rask økning i utskillelsen av hypofyse-LH og FSH, og allerede i den andre leveuken observeres en økning i konsentrasjonen av testosteron i blodserumet. Innen den første måneden etter fødselen når den et maksimum (54-460 ng%). Ved 6 måneders alder synker gonadotropinnivået gradvis, og frem til puberteten forblir det like lavt som hos jenter. T-nivåene synker også, og prepubertale nivåer er omtrent 5 ng%. På dette tidspunktet er den totale aktiviteten til hypothalamus-hypofyse-testikulæraksen svært lav, og gonadotropinsekresjonen undertrykkes av svært lave doser eksogene østrogener, et fenomen som ikke observeres hos voksne menn. Testikkelresponsen på eksogent humant koriongonadotropin er bevart. Morfologiske endringer i testiklene forekommer ved omtrent seks års alder. Cellene som kler veggene i sædkanaler differensierer, og tubulære lumen dukker opp. Disse endringene er ledsaget av en liten økning i nivåene av follikkelstimulerende hormon og luteiniserende hormon i blodet. Testosteronnivåene forblir lave. Mellom 6 og 10 år fortsetter celledifferensieringen, og diameteren på kanaler øker. Som et resultat øker testiklenes størrelse litt, noe som er det første synlige tegnet på forestående pubertet. Hvis utskillelsen av kjønnssteroider ikke endres i prepubertalperioden, produserer binyrebarken på dette tidspunktet økte mengder androgener (adrenarche), som kan delta i mekanismen for pubertetsinduksjon. Sistnevnte kjennetegnes av brå endringer i somatiske og seksuelle prosesser: kroppsvekst og skjelettmodning akselererer, sekundære seksuelle karakteristikker dukker opp. Gutten blir til en mann med en tilsvarende omstrukturering av seksuell funksjon og regulering av den.

I puberteten er det 5 stadier:

• I - prepubertet, testiklenes langsgående diameter når ikke 2,4 cm;
• II - tidlig økning i testiklenes størrelse (opptil 3,2 cm i maksimal diameter), noen ganger sparsom hårvekst ved bunnen av penis;
• III - testiklenes lengdediameter overstiger 3,3 cm, tydelig kjønnshårvekst, begynnelsen på en økning i penisstørrelsen, mulig hårvekst i armhulen og gynekomasti;
• IV - fullt kjønnshår, moderat hår i armhulen;
• V - full utvikling av sekundære seksuelle egenskaper.

Etter at testiklene begynner å øke i størrelse, fortsetter pubertetsendringene i 3–4 år. Deres natur påvirkes av genetiske og sosiale faktorer, samt ulike sykdommer og medisiner. Som regel oppstår ikke pubertetsendringer (stadium II) før ved 10-årsalderen. Det er en korrelasjon med beinalder, som ved pubertetens begynnelse er omtrent 11,5 år.

Puberteten er assosiert med endringer i sentralnervesystemets og hypothalamus' følsomhet for androgener. Det har allerede blitt bemerket at i prepubertal alder har sentralnervesystemet en svært høy følsomhet for de hemmende effektene av kjønnshormoner. Puberteten inntreffer i en periode med en viss økning i terskelen for følsomhet for androgeners virkning via negativ tilbakekoblingsmekanisme. Som et resultat øker hypothalamus produksjon av luliberin, hypofysens utskillelse av gonadotropiner og syntesen av steroider i testiklene, og alt dette fører til modning av sædkanaler. Samtidig med en reduksjon i hypofysens og hypothalamus' følsomhet for androgener, øker hypofysens gonadotrofers reaksjon på hypothalamus' luliberin. Denne økningen er hovedsakelig relatert til utskillelsen av luteiniserende hormon, og ikke follikkelstimulerende hormon. Nivået av sistnevnte dobles omtrent ved forekomsten av kjønnshår. Siden follikkelstimulerende hormon øker antallet reseptorer for luteiniserende hormon, sikrer dette testosteronresponsen på økningen i luteiniserende hormonnivåer. Fra 10-årsalderen skjer en ytterligere økning i utskillelsen av follikkelstimulerende hormon, som ledsages av en rask økning i antall og differensiering av epitelceller i tubuli. Nivået av luteiniserende hormon øker noe saktere frem til 12-årsalderen, og da skjer en rask økning, og modne Leydig-celler dukker opp i testiklene. Modningen av tubuli fortsetter med utviklingen av aktiv spermatogenese. Konsentrasjonen av follikkelstimulerende hormon i blodserumet, karakteristisk for voksne menn, etableres ved 15 år, og konsentrasjonen av luteiniserende hormon - ved 17 år.

En merkbar økning i serumtestosteronnivåer registreres hos gutter fra omtrent 10-årsalderen. Toppkonsentrasjonen av dette hormonet skjer ved 16-årsalderen. Nedgangen i innholdet av SGBT som skjer under puberteten bidrar igjen til en økning i nivået av fritt testosteron i serum. Dermed skjer endringer i vekstraten for kjønnsorganene selv i perioden med lave nivåer av dette hormonet; mot bakgrunnen av den litt økte konsentrasjonen endres stemmen og hårvekst skjer i armhulene, ansiktshårvekst observeres allerede på et ganske høyt ("voksent") nivå. En økning i størrelsen på prostata er assosiert med forekomsten av nattlige utskillelser. Libido oppstår samtidig. Midt i puberteten, i tillegg til en gradvis økning i innholdet av luteiniserende hormon i serum og en økning i hypofysens følsomhet for luliberin, registreres karakteristiske økninger i utskillelsen av luteiniserende hormon assosiert med nattlig søvn. Dette skjer mot bakgrunnen av en tilsvarende økning i testosteronnivået om natten og dets pulserende utskillelse.

Det er kjent at det i løpet av puberteten skjer en rekke og varierte transformasjoner av metabolisme, morfogenese og fysiologiske funksjoner, forårsaket av den synergistiske påvirkningen av kjønnssteroider og andre hormoner (STH, tyroksin, etc.).

Etter fullført prosess og frem til 40-50 års alder opprettholdes testiklenes spermatogene og steroidogene funksjoner på omtrent samme nivå. Dette fremgår av den konstante hastigheten på testosteronproduksjonen og den pulserende utskillelsen av luteiniserende hormon. I løpet av denne perioden øker imidlertid gradvis de vaskulære forandringene i testiklene, noe som fører til fokal atrofi av sædkanaler. Fra omtrent 50-årsalderen begynner funksjonen til de mannlige gonadene sakte å avta. Antallet degenerative forandringer i kanaler øker, antallet germinalceller i dem reduseres, men mange kanaler fortsetter å utføre aktiv spermatogenese. Testiklene kan reduseres i størrelse og bli mykere, antallet modne Leydig-celler øker. Hos menn over 40 år øker nivåene av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i serum betydelig, mens hastigheten på testosteronproduksjonen og innholdet av dets frie form reduseres. Det totale testosteronnivået forblir imidlertid det samme i flere tiår, ettersom bindingskapasiteten til SGLB øker og den metabolske clearance av hormonet avtar. Dette ledsages av en akselerert omdannelse av testosteron til østrogener, hvis totale innhold i serum øker, selv om nivået av fritt østradiol også synker. I testikkelvevet og blodet som strømmer fra det, reduseres mengden av alle mellomprodukter av testosteronbiosyntesen, og starter med pregnenolon. Siden mengden kolesterol ikke kan begrense steroidogenesen i alderdommen og senil alder, antas det at mitokondrielle prosesser for omdannelse av førstnevnte til pregnenolon forstyrres. Det bør også bemerkes at i alderdommen er nivået av luteiniserende hormon i plasma, selv om det er forhøyet, tilsynelatende ikke tilstrekkelig til reduksjonen i testosteroninnhold, noe som kan indikere endringer i hypothalamiske eller hypofysesentre som regulerer gonadalfunksjonen. Den svært langsomme nedgangen i testikkelfunksjon med alderen lar spørsmålet om rollen til endokrine endringer som årsaker til mannlig overgangsalder åpent.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]