Rivastigmin

Rivastigmin lindrer underskudd i kognitiv funksjon på grunn av svekket kolinerg overføring ved demens forårsaket av Alzheimers eller Parkinsons sykdom.

Indikasjoner rivastigmin

Symptomatisk behandling av mild til moderat demens forårsaket av Alzheimers sykdom.

Symptomatisk behandling av mild til moderat demens hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

Utgivelsesskjema

• 1 kapsel inneholder rivastigminhydrotartrat 2,4 mg, tilsvarende 1,5 mg rivastigmin, eller rivastigminhydrotartrat 4,8 mg, tilsvarende 3 mg rivastigmin;
• Hjelpestoffer: mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose, vannfri kolloidal silisiumdioksid, magnesiumstearat;
• Kapselskall: gelatin, natriumlaurylsulfat, gult jernoksid (E 172), rødt jernoksid (E 172) (3 mg kapsler), titandioksid (E 171).

Doseringsform. Harde kapsler.

Grunnleggende fysisk-kjemiske egenskaper:

• Harde kapsler 1,5 mg: harde gelatinkapsler med ugjennomsiktig bunn og gul topp; kapselinnhold - pulver av nesten hvitt til svakt gult farge;
• Harde kapsler 3 mg: harde gelatinkapsler med ugjennomsiktig bunn og oransjefarget topp; kapselinnhold - pulver av nesten hvit til svakt gul farge.

Farmakodynamikk

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen; den antas å fremme kolinerg overføring ved å bremse nedbrytningen av acetylkolin frigjort fra kolinerge nevroner med uforstyrret funksjon.

Rivastigmin interagerer med målenzymer og danne et kovalent kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos friske unge menn reduserer en oral dose på 3 mg aktiviteten til acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæske (CSF) med omtrent 40 % i løpet av de første 1,5 timene. Enzymaktiviteten går tilbake til baseline-verdiene omtrent 9 timer etter at maksimal hemmende effekt er nådd. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var undertrykkelsen av AChE-aktivitet av rivastigmin i CSF doseavhengig, opptil den høyeste dosen som ble studert, 6 mg to ganger daglig. Undertrykkelsen av butyrylkolinesteraseaktivitet i CSF hos 14 Alzheimers-pasienter behandlet med rivastigmin var lik undertrykkelsen av AChE-aktivitet.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: Rivastigmin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal konsentrasjon (Cmax) i plasma nås etter omtrent 1 time. Som en konsekvens av legemidlets interaksjon med målenzymet kan man forvente omtrent 1,5 ganger høyere biotilgjengelighet enn ved økende dose. Absolutt biotilgjengelighet etter doseadministrasjon

3 mg - omtrent 36 % ± 13 %. Matinntak av rivastigmin reduserer absorpsjonen (tmax) med 90 minutter, reduserer Cmax og øker AUC med omtrent 30 %.

Distribusjon: Rivastigmin binder seg til proteiner på omtrent 40 %. Det passerer lett gjennom blod-hjerne-barrieren; det tilsynelatende distribusjonsvolumet er 1,8–2,7 l/kg.

Metabolisme -- Rivastigmin omdannes raskt og omfattende (plasmahalveringstid ca. 1 time), hovedsakelig ved hydrolyse, til et dekarbamylert produkt mediert av kolinesterase. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase noe (< 10 %).

Basert på in vitro-studier forventes ingen farmakokinetisk interaksjon med legemidler som metaboliseres av følgende cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Basert på data fra in vitro-eksperimenter og dyrestudier er de viktigste cytokrom P450-isoenzymene minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total clearance av rivastigmin fra plasma etter intravenøs administrering med en dose på 0,2 mg var omtrent 130 l/time og reduserte til 70 l/time etter en dose på 2,7 mg intravenøst.

Eliminasjon: Rivastigmin finnes ikke uendret i urinen; den viktigste utskillelsesveien er renal utskillelse i form av metabolitter. Etter administrering av l4C-rivastigmin var renal utskillelse rask og nesten fullstendig (> 90 %) innen 24 timer.

Mindre enn 1 % av den administrerte dosen skilles ut i avføringen. Ingen akkumulering av rivastigmin eller dens dekarbamylerte metabolitt er påvist hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Farmakokinetisk analyse viste at nikotinadministrasjon økte oral clearance av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom etter administrering av rivastigmin i kapsler i doser opptil 12 mg/dag.

Eldre voksne – Mens biotilgjengeligheten av rivastigmin hos eldre er høyere enn hos unge, friske frivillige, har studier på pasienter med Alzheimers sykdom i alderen 50 til 92 år ikke vist en endring i biotilgjengelighet med alderen.

Pasienter med leverdysfunksjon. Hos pasienter med mild til moderat leverdysfunksjon var Cmax for rivastigmin omtrent 60 % høyere og AUC mer enn dobbelt så høy som hos friske personer.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon var Cmax og AUC for rivastigmin mer enn dobbelt så høye som hos friske personer. Imidlertid ble det ikke funnet noen endringer i Cmax og AUC for rivastigmin hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Dosering og administrasjon

Behandling bør igangsettes og overvåkes av en lege med erfaring i diagnostisering og behandling av Alzheimers demens eller demens forårsaket av Parkinsons sykdom. Diagnose bør stilles i samsvar med gjeldende retningslinjer. Rivastigminbehandling bør kun igangsettes når omsorgspersoner er tilgjengelige for regelmessig å overvåke pasientens inntak.

Rivastigmin tas to ganger daglig, morgen og kveld, sammen med mat. Kapslene skal svelges hele.

Startdosen er 1,5 mg 2 ganger daglig.

Dosetitrering: Startdosen er 1,5 mg to ganger daglig. Hvis denne dosen tolereres godt, kan den økes til 3 mg to ganger daglig etter minst to ukers behandling. Påfølgende økning til 4,5 mg og deretter til 6 mg to ganger daglig bør baseres på god toleranse for gjeldende dose og er tillatt tidligst etter to ukers behandling med denne dosen.

Hvis bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller redusert appetitt), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) oppstår hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom, kan du prøve å hoppe over én eller flere doser. Hvis bivirkningene ikke forsvinner, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen bør seponeres.

Vedlikeholdsdose: Effektiv dose er 3–6 mg 2 ganger daglig.

For å oppnå maksimal terapeutisk effekt bør pasientene bruke den høyeste godt tolererte dosen. Anbefalt maksimal dose er 6 mg 2 ganger daglig.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge det er til fordel for pasienten. Følgelig bør den kliniske fordelen av rivastigmin regelmessig revurderes, spesielt hos pasienter som får en dose på mindre enn 3 mg to ganger daglig. Hvis alvorlighetsgraden av demenssymptomer ikke har blitt redusert etter 3 måneders behandling, bør behandlingen seponeres. I tillegg bør seponering av behandlingen vurderes hvis tegn på terapeutisk effekt ikke lenger observeres.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. Den beste behandlingseffekten ble imidlertid observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med moderat alvorlig demens og hos pasienter med Parkinsons sykdom med visuelle hallusinasjoner.

Ingen kliniske studier som varer i mer enn 6 måneder har blitt utført for å studere den terapeutiske effekten.

Gjenopptakelse av terapi.

Hvis behandlingen har vært avbrutt i mer enn tre dager, bør den gjenopptas fra en dose på 1,5 mg to ganger daglig. Dosen bør deretter titreres som beskrevet ovenfor.

Nyre- og leverdysfunksjon.

På grunn av den økte effekten av legemidlet ved mild til moderat nyre- og leversvikt, anbefales det å justere dosen nøyaktig ved titrering i henhold til individuell toleranse. Rivastigmin Orion kapsler kan brukes hos pasienter med alvorlig leversvikt, forutsatt at nøye overvåking utføres.

Barn: Rivastigmin er ikke indisert for bruk hos barn.

Bruk rivastigmin under graviditet

Hos dyr trenger rivastigmin og/eller metabolitter gjennom morkaken. Det finnes ingen kliniske data på bruk av rivastigmin under graviditet. I peri- og postnatale studier på dyr ble det funnet forlenget graviditet. Rivastigmin bør ikke brukes av gravide kvinner med mindre det er absolutt nødvendig.

Ammingsperiode: Rivastigmin har vist seg å bli skilt ut i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin blir skilt ut i morsmelk. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet: Dyrestudier har ikke vist noen bivirkninger på fertilitet og utvikling av embryoer og fostre. Effekten av rivastigmin på menneskelig fertilitet er ikke kjent.

Kontra

Dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet for rivastigmin, andre karbamatderivater eller noen av hjelpestoffene i formuleringen.

Kontaktallergisk dermatitt i anamnesen, som oppsto mot bakgrunnen av bruk av legemidlet som inneholder rivastigmin i form av et plaster.

Bivirkninger rivastigmin

De vanligste bivirkningene inkluderer mage-tarmlidelser, inkludert kvalme (38 %) og oppkast (23 %), spesielt under dosetitrering. Kliniske studier har vist at kvinner er mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn.

Forekomsten av bivirkninger er kategorisert som følger: svært hyppige (≥1/10); hyppige (≥1/100, <1/10); sjeldne (≥1/1000, <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000); ukjent frekvens (kan ikke bestemmes ut fra tilgjengelige data).

Hos pasienter med demens på grunn av Alzheimers sykdom er det observert bivirkninger under behandling med rivastigmin:

Infeksjoner og infeksjoner.

Svært sjelden: urinveisinfeksjoner.

Psykiske lidelser.

Hyppig: agitasjon, forvirring, mareritt, angst.

Sjelden: søvnløshet, depresjon.

Svært sjelden: hallusinasjoner.

Ukjent frekvens: aggresjon, rastløshet.

Nervesystemets side.

Svært ofte: svimmelhet.

Hyppig: hodepine, døsighet, tremor.

Sjelden: synkope.

Sjelden: anfall.

Svært sjelden: ekstrapyramidale symptomer (inkludert forverring av Parkinsons sykdom).

Kardiovaskulærsystemet.

Sjelden: angina pectoris.

Svært sjeldne: arytmier (inkludert bradykardi, atrieflimmer og takykardi), arteriell hypertensjon.

Ukjent frekvens: sinus node svakhetssyndrom.

Mage-tarmkanalen.

Svært ofte: kvalme, oppkast, diaré.

Hyppig: magesmerter og dyspepsi.

Sjelden: magesår og tolvfingertarmsår.

Ekstremt sjelden: blødning fra mage-tarmkanalen, pankreatitt.

Ukjent frekvens: noen tilfeller av alvorlig oppkast har vært assosiert med spiserørsruptur.

Metabolske og ernæringsmessige forstyrrelser.

Svært vanlig: anoreksi.

Hyppig: redusert appetitt.

Ukjent frekvens: dehydrering.

Lever- og galdeveissystemet.

Sjelden: forhøyede leverparametre.

Ukjent frekvens: hepatitt.

Hud og subkutant vev.

Hyppig: økt svetting.

Sjelden: utslett.

Ukjent frekvens: kløe, allergisk dermatitt (disseminert).

Generelle forstyrrelser.

Ofte: økt tretthet, asteni, uvelhet.

Sjelden: utilsiktet fall.

Forskningsresultater.

Hyppig: reduksjon i kroppsvekt.

Hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom er det observert bivirkninger under behandling med rivastigmin:

Psykiske lidelser.

Hyppig: søvnløshet, angst, rastløshet, hallusinasjoner, depresjon.

Ukjent frekvens: aggresjon.

Nervesystemets side.

Svært vanlig: skjelvinger.

Hyppig: svimmelhet, døsighet, hodepine, forverring av Parkinsons sykdom, bradykinesi, dyskinesi, hypokinesi, tannhjulfenomen.

Sjelden: dystoni.

Kardiovaskulærsystemet.

Hyppig: bradykardi, arteriell hypertensjon.

Sjelden: atrieflimmer, atrieventrikulær nodeblokk, arteriell hypotensjon.

Ukjent frekvens: sinus node svakhetssyndrom.

Mage-tarmkanalen.

Svært ofte: kvalme, oppkast.

Hyppig: diaré, redusert appetitt, magesmerter og dyspepsi, økt spyttsekresjon.

Lever- og galdeveissystemet.

Ukjent frekvens: hepatitt.

Hud og subkutant vev.

Hyppig: økt svetting.

Ukjent frekvens: allergisk dermatitt (disseminert).

Muskel- og skjelettsystemet og bindevev:

Hyppig: muskelstivhet.

Metabolske og ernæringsmessige forstyrrelser.

Hyppig: anoreksi, dehydrering.

Generelle forstyrrelser.

Svært ofte: et utilsiktet fall.

Hyppig: økt tretthet, asteni, gangforstyrrelser, parkinsonsk gange.

Overdose

Symptomer: De fleste overdosetilfellene viste ingen kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle pasienter fortsatte behandlingen med rivastigmin innen 24 timer.

Ved moderate forgiftninger er det rapportert kolinerg toksisitet med muskarine symptomer som miose, rødme, fordøyelsesforstyrrelser inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økt bronkiale sekresjoner, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller avføring, tåreproduksjon, hypotensjon og spytthypersekresjon.

I mer alvorlige tilfeller kan nikotineffekter som muskelsvakhet, fascikulasjoner, anfall og pustestans med mulig død utvikles.

I tillegg er det observert tilfeller av svimmelhet, tremor, hodepine, døsighet, forvirring, arteriell hypertensjon, hallusinasjoner og uvelhet i perioden etter markedsføring.

Behandling: Siden halveringstiden for rivastigmin fra blodplasma er omtrent 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er omtrent 9 timer, anbefales det ikke å ta neste dose rivastigmin innen 24 timer ved asymptomatisk overdose. Ved overdose med alvorlig kvalme og oppkast bør antiemetika vurderes. Ved andre bivirkninger bør symptomatisk behandling brukes.

Atropin kan administreres ved alvorlig overdose. Anbefalt startdose av atropinsulfat er 0,03 mg/kg med påfølgende økninger avhengig av kliniske tegn. Bruk av skopolamin som motgift anbefales ikke.

Interaksjoner med andre legemidler

Som en kolinesterasehemmer kan rivastigmin øke effekten av muskelavslappende midler som suksinylkolin under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestesimidler. Om nødvendig kan dosejustering eller midlertidig seponering av behandlingen vurderes.

På grunn av sine farmakodynamiske effekter bør rivastigmin ikke brukes sammen med andre kolinomimetika; det kan også interagere med antikolinerge legemidler som oksybutynin og tolterodin.

Additive effekter som fører til bradykardi (som kan føre til synkope) er rapportert ved kombinert bruk av ulike betablokkere (inkludert atenolol) og rivastigmin. Den største risikoen er forbundet med kardiovaskulære betablokkere, men det har også vært rapporter om pasienter som har brukt andre betablokkere. Forsiktighet bør derfor utvises ved kombinasjon av rivastigmin og betablokkere, samt med andre legemidler som forårsaker bradykardi (f.eks. klasse III antiarytmika, kalsiumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Siden bradykardi er en risikofaktor for utvikling av paroksysmal ventrikulær takykardi (torsades de pointes), bør rivastigmin kombineres med legemidler som kan føre til paroksysmal ventrikulær takykardi (torsades de pointes), som antipsykotiske legemidler, f.eks. Noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamid (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difenamyl, erytromycin intravenøst, halofantrin, misolastin, metadon, pentamidin og moksifloksacin bør brukes med forsiktighet, og klinisk overvåking (EKG) bør utføres om nødvendig.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluksetin ble funnet i studier med friske frivillige. Rivastigmin påvirker ikke økningen i protrombintid under effekt av warfarin. Ved samtidig administrering av digoksin og rivastigmin ble det ikke observert noen uønsket effekt på hjerteledningsevnen.

Metabolske interaksjoner virker usannsynlige, selv om rivastigmin kan hemme butyrylkolinesterasemediert metabolisme av andre legemidler.

Lagringsforhold

Oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 25 °C, utilgjengelig for barn.

Spesielle instruksjoner

Hyppigheten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med økende dose. Hvis behandlingen avbrytes i mer enn noen få dager, bør den gjenopptas med en dose på 1,5 mg to ganger daglig for å redusere sannsynligheten for bivirkninger (f.eks. oppkast).

I løpet av bruken av legemidlet etter registrering ble det innhentet data om utvikling av allergisk dermatitt (spredt) hos noen pasienter ved bruk av rivastigmin, uavhengig av administrasjonsvei (oral, transdermal). I disse tilfellene bør bruken av legemidlet seponeres.

Pasienter og deres omsorgspersoner bør informeres om muligheten for å utvikle relevante reaksjoner på en passende måte.

Dosetitrering: Bivirkninger (f.eks. arteriell hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med demens på grunn av Alzheimers sykdom og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt tremor, hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom) er observert kort tid etter doseøkning. De kan avta etter dosereduksjon. I andre tilfeller ble legemidlet seponert.

Gastrointestinale forstyrrelser, som kvalme og oppkast, er observert spesielt i begynnelsen av behandlingen og ved doseøkning. Bivirkninger er hyppigere hos kvinner.

Hos pasienter som utvikler tegn på dehydrering som følge av langvarig diaré eller oppkast, anbefales intravenøs væskeadministrasjon og dosereduksjon eller seponering av rivastigminbehandling på grunn av mulig risiko for alvorlige komplikasjoner.

Ved Alzheimers sykdom kan det være en reduksjon i kroppsvekt forbundet med bruk av kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin. Pasientens vekt bør overvåkes under behandlingen.

Ved alvorlig oppkast forbundet med behandling med rivastigmin anbefales en passende dosejustering. Noen tilfeller av alvorlig oppkast har vært assosiert med øsofagusruptur. Spesielt har slike fenomener blitt observert etter doseøkning eller bruk av høye doser rivastigmin.

Rivastigmin kan føre til bradykardi, som er en risikofaktor for utvikling av paroksysmal ventrikulær torsades de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Legemidlet bør brukes med forsiktighet hos pasienter med økt risiko for å utvikle paroksysmal ventrikulær torsades de pointes (torsades de pointes), f.eks. pasienter med ukompensert hjertesvikt, pasienter som nylig har gjennomgått hjerteinfarkt, pasienter med bradyarytmi, tendens til hypokalemi eller hypomagnesemi eller ved samtidig bruk av legemidler som induserer QT-intervall og/eller med paroksysmal ventrikulær takykardi (torsades de pointes).

Som med andre kolinomimetika, bør forsiktighet utvises ved forskrivning av rivastigmin til pasienter med sinus node svakhetssyndrom eller ledningsforstyrrelser (sinusknuteblokk, atrieventrikulær nodeblokk).

Som andre kolinerge stoffer kan rivastigmin øke magesaftsekresjonen. Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av legemidlet til pasienter med aktivt magesår eller tolvfingertarmsår eller predisposisjon for disse tilstandene.

Kolinesterasehemmere bør administreres med forsiktighet hos pasienter med astma eller obstruktiv lungesykdom i sykehistorien.

Kolinomimetika kan indusere eller forverre urinveisobstruksjon og kramper. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter som er disponert for disse patologiene.

Muligheten for å bruke rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens på grunn av Alzheimers eller Parkinsons sykdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvekkelse (f.eks. aldersrelatert nedgang i kognitiv funksjon) er ikke undersøkt.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forverre eller indusere ekstrapyramidale symptomer. Hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom har det vært tilfeller av forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og økt hyppighet av tremor. I noen tilfeller måtte rivastigminbehandling seponeres på grunn av disse fenomenene (nemlig var seponeringsraten på grunn av tremor 1,7 % i rivastigmingruppen og 0 % i placebogruppen). Klinisk overvåking av disse hendelsene anbefales.

Pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon

Hyppigere utvikling av bivirkninger kan observeres hos pasienter med klinisk signifikant lever- og nyredysfunksjon. Det anbefales å titrere dosen av rivastigmin nøye i henhold til individuell toleranse hos denne pasientkategorien. Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig leverdysfunksjon er ikke undersøkt.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg er mer utsatt for å utvikle bivirkninger, så det er høy sannsynlighet for at behandlingen med legemidlet seponeres hos slike pasienter.

Evne til å påvirke reaksjonshastigheten ved kjøring av motorkjøretøy eller andre mekanismer.

Alzheimers sykdom kan føre til en gradvis forverring av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. I tillegg kan rivastigmin forårsake svimmelhet og døsighet, spesielt i begynnelsen av behandlingen og ved doseøkning. Som et resultat har rivastigmin en ubetydelig eller moderat effekt på evnen til å kjøre bil og bruke mekanismer. Derfor bør evnen til pasienter med demens som får rivastigmin til å kjøre bil eller bruke komplekse mekanismer vurderes regelmessig av behandlende lege.

Holdbarhet

5 år.