Serologiske markører for hepatitt B-virus

HBsAg er en ekstern komponent av hepatitt B-viruset, som forekommer i blodet til pasienter med akutt hepatitt i sykdommens prodromale periode, vedvarer i omtrent 1–4 måneder og forsvinner under rekonvalesensen. Bestemmelse av HBsAg i blodet er et tegn på at hepatitt B-viruset er vedvarende. Dette observeres hos pasienter med kroniske leversykdommer. Det kan være tilfeller av "frisk bærer" av HBsAg.

HBeAg - bestemmes i blodet til pasienter med positiv HbsAg, oppdages i de tidlige stadiene av akutt viral hepatitt B kort tid etter at HBsAg har vist seg og forsvinner når det kliniske bildet utvikler seg.

Når den inflammatoriske prosessen i leveren blir kronisk, forblir HBeAg sammen med HBsAg i blodet i lang tid.

Tilstedeværelsen av HBeAg gjenspeiler replikasjonsfasen til hepatitt B-viruset og korrelerer med høy aktivitet i den inflammatoriske prosessen i leveren og pasientens smittsomhet.

HBcAg – påvises ikke i blodet, det finnes i kjernen til hepatocytter. I de senere år har HBcAg også blitt påvist i cytoplasmaet til leverceller hos pasienter ved hjelp av immunoelektronmikroskopi.

Etter infeksjon med hepatitt B-viruset dukker det opp antistoffer mot virusantigenene i blodet under immunresponsen.

De første som dukker opp er antistoffer mot HbcAg - HBcAb (НbсАgАbо-dy), allerede 2–4 uker etter at HBsAg har dukket opp. De fleste antistoffene på dette tidspunktet er representert av IgM-klassen (HBcAblgM), som forblir i pasientenes blodserum i 6–9 måneder. Tilstedeværelsen av HBcAblgM indikerer akutt eller kronisk hepatitt med pågående replikasjon av hepatitt B-viruset. Noe senere dukker HBcAb av IgG-klassen opp i blodet, noe som kan bestemmes i mange år. Påvisning av HBcAblgG kan indikere både en tidligere og fullstendig opphevet akutt viral hepatitt B, og persistensen av hepatitt B-viruset.

Antistoffer mot HBeAg - HBeAb - oppstår omtrent 2 uker etter at akutt viral hepatitt B har oppstått, og når konsentrasjonen av HBeAg synker, forblir de i blodet i 1 til 5 år eller mer. Forekomsten av HBeAb indikerer pasientens bedring eller overgangen fra akutt viral hepatitt til kronisk, mens replikasjonen av hepatitt B-viruset opphører eller avtar betydelig, skjer integreringen av hepatitt B-virusgenomet i hepatocyttgenomet, noe som er ledsaget av en reduksjon i aktiviteten til den inflammatoriske prosessen.

Antistoffer mot HBsAg – HBsAb – oppdages 3–5 måneder etter at akutt hepatitt B har oppstått. De kan oppdages i pasientens blod i 5–10 år eller mer. Forekomsten av disse antistoffene indikerer immunforsvarets opphør av infeksjonen, men tilstedeværelsen av hepatitt B-virus i hepatocytter er ikke utelukket.

Noen leger mener at bare disse antistoffene har beskyttende egenskaper og gir immunitet mot hepatitt B-viruset.

Hepatitt B-viruset i seg selv har ikke en direkte cytopatisk effekt (dvs. at viruset i seg selv ikke ødelegger hepatocytter); leverskade forklares med kroppens uttalte immunrespons på at viruset kommer inn i hepatocytten.

I livssyklusen til hepatitt B-viruset skilles det mellom to faser: replikasjonsfasen og integrasjonsfasen.

I replikasjonsfasen reproduseres (multipliseres) viruset. Hepatitt B-virusets hepatotropisme, dets evne til å trenge inn i hepatocytten, bestemmes av proteinene i den ytre membranen i pre-S-regionen. På hepatocyttenes membraner finnes det soner med polymerisert albumin som tilsvarer pre-S1-reseptorene.

På grunn av samspillet mellom pre-S-proteiner og reseptorene deres på overflaten av hepatocytten, fester viruset seg til hepatocytten. I replikasjonsfasen trenger virus-DNA inn i hepatocyttkjernen, og på den, som på en matrise, syntetiseres virusnukleokapsidet ved hjelp av DNA-polymerase, som inneholder virus-DNA, HBcAg-, HBeAg- og HBxAg-antigenene. HBcAg- og HBeAg-antigenene er immunsystemets hovedmål. Deretter migrerer nukleokapsidet fra kjernen til cytoplasmaet, hvor proteinene i den ytre membranen (HBsAg) replikeres og dermed settes hele virionet sammen. I dette tilfellet kommer overskuddet av HBsAg, som ikke brukes til montering av viruset, inn i blodet gjennom det intercellulære rommet. Fullstendig montering (replikasjon) av viruset avsluttes med presentasjonen av dets løselige nukleokapsid-antigen - HBeAg - på hepatocyttmembranen, hvor det "gjenkjennes" av immunocytter. Utskillelse av HBeAg i blodet spiller en stor rolle i å beskytte viruset mot immunsystemets effekter. Det er fastslått at sirkulerende HBeAg undertrykker begge immunitetsleddene. Cellulær immunitet hemmes ved å redusere syntesen av y-interferon (det spiller en nøkkelrolle i prosessen med å gjenkjenne hepatitt B-virusantigener av T-lymfocytter), humoral immunitet - på grunn av undertrykkelse av antistoffdannelse av B-lymfocytter. Dermed er HBeAg i stand til å indusere en tilstand av immuntoleranse, og dette bremser fjerningen av det fra infiserte hepatocytter.

Hepatitt B-virusets evne til å mutere er nå fastslått. Mutasjoner med varierende frekvens kan forekomme i så godt som alle gener i hepatitt B-viruset, men oftest i regionen av genet som koder for syntesen av HBeAg. Som et resultat av mutasjon mister viruset evnen til å syntetisere HBeAg, og dette gjør at viruset kan unnslippe immunsystemets overvåking og unngå eliminering. Dermed kan det anses at mutasjon av viruset kan betraktes som en måte å beskytte immunsystemet mot viruset og overlevelse (bevaring) i menneskekroppen. Bonino (1994) definerer det muterte hepatitt B-viruset som "HBV minus HBeAg". Det oppdages ofte i de mest alvorlige leversykdommene forårsaket av hepatitt B-viruset, spesielt i den HbeAg-negative varianten av kronisk hepatitt, som har følgende trekk:

• fravær av HBeAg i blodet i nærvær av HBV-replikasjonsmarkører;
• påvisning av HBV-DNA i serum og HBcAg i hepatocytter;
• tilstedeværelsen av både cytoplasmatiske og nukleære HBV-nukleokapsidantigener i infiserte hepatocytter;
• mer alvorlig klinisk forløp av sykdommen;
• mindre uttalt respons på interferonbehandling sammenlignet med HBeAg-positiv kronisk hepatitt B.

Derfor er HBV minus HBeAg-viruset mer patogent enn villtype HBV, muligens på grunn av høyere cytopatogenisitet eller større effektivitet av cytotoksiske T-lymfocytter.

For tiden er synspunktet om at «HBV minus HBeAg» vanligvis oppdages i fravær av toleranse for viruset mer underbygget, mens populasjoner av det umuterte («ville») viruset dominerer i nærvær av toleranse for det. Ugjenkjenneligheten av mutant HBV forårsaker utilstrekkelig immunrespons, noe som endrer forløpet og utfallet av viral hepatitt B.

Markører for replikasjonsfasen til hepatitt B-viruset er:

• påvisning av HBeAg, HBcAblgM (HBcAbG/HBcAbM-forhold < 1,2), viralt DNA ved en konsentrasjon på > 200 ng/l (bestemt ved hjelp av polymerasekjedereaksjon), DNA-polymerase og pre-S-antigener (karakterisering av den funksjonelle aktiviteten til albuminfølsomme reseptorer) i blodet;
• påvisning av HBeAg- og HBV-DNA i hepatocytter.

Hos 7–12 % av pasienter med kronisk viral hepatitt B er en spontan overgang fra replikasjonsfasen til den ikke-replikative fasen mulig (i dette tilfellet forsvinner HBeAg fra blodet, og HBeAb dukker opp). Det er replikasjonsfasen som bestemmer alvorlighetsgraden av leverskaden og pasientens smittsomhet.

Det er fastslått at replikasjon av hepatitt B-virus ikke bare forekommer i leveren, men også i hematopoietiske stamceller (i benmargen); endotel; monocytter, makrofager i lymfeknuter og milt, endotel i nyrekarene; kjertelepitel og fibroblaster i mage- og tarmstroma; i stromale fibroblaster i testiklene; nevrocytter og stromale fibroblaster i perifere nerveganglier; fibroblaster i dermis. I 1995-1996 ble replikasjon av hepatitt B-virus påvist i vev i hjertet, lungene, hjernen, kjønnskjertlene, binyrene, skjoldbruskkjertelen og bukspyttkjertelen.

Ekstrahepatisk replikasjon av hepatitt B-viruset kan være årsaken til utviklingen av ulike ekstrahepatiske (systemiske) manifestasjoner av sykdommen - kronisk generalisert infeksjon.

I løpet av integrasjonsfasen integreres (embedded) hepatitt B-virusfragmentet som bærer HBsAg-genet i hepatocyttens genom (DNA), med påfølgende dannelse av hovedsakelig HBsAg. I dette tilfellet opphører virusreplikasjonen, men hepatocyttens genetiske apparat fortsetter å syntetisere HBsAg i store mengder.

Viralt DNA kan integreres ikke bare i hepatocytter, men også i celler i bukspyttkjertelen, spyttkjertler, leukocytter, sædceller og nyreceller.

Integrasjonsfasen ledsages av etablering av klinisk og morfologisk remisjon. I denne fasen dannes det i de fleste tilfeller en tilstand av immunologisk toleranse for viruset, noe som fører til undertrykkelse av prosessaktiviteten og bærerskap av HBsAg. Integrasjon gjør viruset utilgjengelig for immunkontroll.

Serologiske markører for integrasjonsfasen:

• tilstedeværelse i blodet av kun HBsAg eller i kombinasjon med HBcAblgG;
• fravær av viral DNA-polymerase og DNA-virus i blodet;
• serokonversjon av HBeAg til HBeAb (dvs. forsvinning av HBeAg fra blodet og tilstedeværelse av HBeAb).

I de senere år har det blitt fastslått at ved hepatitt B er integreringen av virusgenomet med hepatocyttgenomet ikke obligatorisk, men valgfritt. Hos de aller fleste pasienter med akutt hepatitt B utvikler den seg ikke. I sjeldne tilfeller kan kronisk HBV-infeksjon oppstå uten integrering med genomet til infiserte hepatocytter. Hos slike pasienter registreres pågående aktiv replikasjon av HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]