Symptomer på kombinert T- og B-celleimmunsvikt

Hos mennesker ble alvorlig kombinert immunsvikt først beskrevet i 1950 i Sveits, hos flere spedbarn med lymfopeni som døde av infeksjoner i løpet av det første leveåret. Det er derfor uttrykket «sveitsisk type SCID» ble brukt i litteraturen i mange år. I de påfølgende årene ble det avslørt at alvorlig kombinert immunsvikt inkluderer mange syndromer med ulik genetisk opprinnelse og ulike typer arv (X-bundet i 46 % av tilfellene og autosomal recessiv i 54 %). Den totale forekomsten av SCID er 1:50 000 nyfødte. For tiden er den genetiske opprinnelsen til omtrent 15 former for SCID kjent, som, basert på forskjeller i den immunologiske fenotypen, kan deles inn i 5 grupper: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- og TB-NK-.

De viktigste kliniske manifestasjonene av alvorlig kombinert immunsvikt er praktisk talt uavhengige av den genetiske defekten. Pasienter med SCID kjennetegnes av tidlig, i de første ukene og månedene av livet, debut av kliniske manifestasjoner av sykdommen i form av hypoplasi av lymfoidvev, vedvarende diaré, malabsorpsjon, hud- og slimhinneinfeksjoner, progressiv skade på luftveiene. De forårsakende agensene for infeksjoner er bakterier, virus, sopp, opportunistiske mikroorganismer (primært Pneumocyctis carini). Cytomegalovirusinfeksjon forekommer i form av interstitiell lungebetennelse, hepatitt, enterovirus og adenovirus forårsaker meningoencefalitt. Candidiasis i slimhinner og hud, onykomykose er svært vanlig. Utviklingen av regional og/eller generalisert BCG-infeksjon etter vaksinasjon er typisk. Mot bakgrunn av alvorlige infeksjoner observeres en forsinkelse i fysisk og motorisk utvikling. Det bør huskes at selv med alvorlig kombinert immunsvikt utvikler ikke spedbarn umiddelbart alle de ovennevnte symptomene, og i 2-3 måneder kan de vokse og utvikle seg nesten normalt, spesielt hvis BCG-vaksinasjon ikke er utført. Transplacental overføring av maternelle lymfocytter kan forårsake symptomer på graft-versus-host-sykdom (GVHD), i dette tilfellet kalt maternal-fetal GVHD. Det manifesterer seg hovedsakelig i form av kutan erytematøst eller papuløst utslett og leverskade.

Laboratorieundersøkelser avslører i de fleste tilfeller alvorlig lymfopeni, hypogammaglobulinemi og redusert proliferativ aktivitet av lymfocytter. Et nesten normalt lymfocyttall kan være et resultat av transplacental overføring av lymfocytter fra moren. Som nevnt ovenfor er T-lymfocytter betydelig redusert i alle former for alvorlig kombinert immunsvikt, men antallet og funksjonene til B-lymfocytter og NK-celler avhenger av den genetiske defekten som ligger til grunn for SCID. I sjeldne tilfeller observeres normale immunglobulinkonsentrasjoner, men deres utilstrekkelige spesifisitet fører til fullstendig ineffektivitet av den humorale koblingen. Nedenfor vil vi se på noen trekk ved patogenesen til ulike former for alvorlig kombinert immunsvikt.

Molekylære genetiske trekk ved ulike former for alvorlig kombinert immunsvikt

T- B- NK- TKIN

• Retikulær dysgenese

Retikulær dysgenese er en sjelden form for alvorlig kombinert immunsvikt, karakterisert ved nedsatt modning av lymfoide og myeloide forløpere i tidlige utviklingsstadier i benmargen. Autosomal recessiv arv antas, men på grunn av sykdommens sjeldenhet er den ikke bevist. Det molekylærgenetiske grunnlaget for sykdommen er ukjent. Sykdommen er karakterisert ved alvorlig lymfopeni, granulocytopeni, trombocytopeni og alvorlige infeksjoner som fører til tidlig død hos pasientene.

T- B+ NK- TKIN

• X-bundet alvorlig kombinert immunsvikt

X-bundet SCID, eller g-kjedemangel, er den vanligste formen (mer enn 50 % av alle former for alvorlig kombinert immunsvikt). Den utvikler seg som et resultat av en mutasjon i genet for den vanlige g-kjeden (CD132) til reseptorene til interleukinene 2, 4, 7, 9, 15. Mutasjonen i kjeden fører til blokkering av reseptorene, noe som resulterer i at målcellene ikke klarer å reagere på virkningen av de tilsvarende interleukinene. Immunologiske lidelser som utvikler seg hos disse pasientene er preget av fravær av T-celler og NK-celler og en økning i antall B-celler. Som et resultat av manglende T-celleregulering reduseres produksjonen av immunoglobuliner av B-celler kraftig.

• Jak3-mangel

Janus-familiens tyrosinkinase Jak3 er nødvendig for å overføre aktiveringssignalet fra den felles kjeden til IL2, 4, 7, 9, 15 til cellekjernen. Mangel på jak3 forårsaker den samme betydelige svekkelsen av T- og NK-celledifferensiering som mangel på den felles kjeden. Immunologiske abnormiteter og kliniske manifestasjoner hos pasienter med Jak3-mangel ligner på de ved X-bundet SCID.

• CD45-mangel

Det transmembrane proteinet tyrosinkinase CD45, spesifikt for hematopoietiske celler, er nødvendig for signaltransduksjon fra antigenreseptoren til T- og B-celler. Mutasjoner i CD45-genet fører til utvikling av SCID, karakterisert ved en kraftig reduksjon i antall T-celler, normale B-celler og en progressiv reduksjon i serumimmunoglobulinkonsentrasjoner. Antallet NK-lymfocytter reduseres, men ikke fullstendig.

T- B- NK+ TKIN

• Fullstendig RAG1/RAG2-mangel

Proteinprodukter fra rekombinasjonsaktiverende gener (RAG1 og RAG2) initierer dannelsen av immunglobuliner og T-cellereseptorer som er nødvendige for differensiering av B- og T-celler. Dermed fører mutasjoner av RAG-gener til dannelsen av alvorlig kombinert immunsvikt. Ved denne formen for immunsvikt er T- og B-celler fraværende, mens antallet NK-celler er normalt. Mengden serumimmunglobuliner er kraftig redusert.

• Radiosensitiv SCID (Artemis-mangel)

I 1998 ble pasienter med TB-NK+ alvorlig kombinert immunsvikt uten RAG1/RAG-genmutasjoner, svært følsomme for ioniserende stråling og svekket DNA-reparasjon med dobbelttrådbrudd identifisert. T- og B-lymfocytter gjenkjenner antigener ved hjelp av T-cellereseptor (TCR)-molekyler og immunglobulinose. De antigenspesifikke regionene til disse reseptorene består av tre segmenter: V (variabel), D (diversitet) og J (forening). Polymorfisme av de antigenspesifikke regionene til TCR og immunglobuliner oppnås ved prosessen med somatisk omorganisering og V(D)J-rekombinasjon. Under rekombinasjonen av immunglobulingener og TCR induserer RAG-proteiner dobbelttrådbrudd i DNA. Reparasjon av strålingsinduserte og spontane DNA-brudd krever en rekke proteinkinaser og en nylig identifisert faktor kalt Artemis. Artemis er nødvendig for cellesyklusarrest i tilfelle DNA-skade.

Mutasjoner i Artemis-genet fører til utvikling av autosomal recessiv alvorlig kombinert immunsvikt med økt radiosensitivitet, karakterisert ved fravær av T- og B-lymfocytter og kromosomal ustabilitet. Et særegent trekk ved kliniske manifestasjoner, i tillegg til de som er karakteristiske for scex SCID, er tilstedeværelsen av nomo-lignende lesjoner i munnslimhinnen og andre lokalisasjoner.

T- B+ NK+ TKÍH

• IL-7R-mangel

T- og B-celleforløpere uttrykker en funksjonell IL7R bestående av en a-kjede og en felles y-kjede. Ekspresjon av denne reseptoren er kritisk for T-lymfocyttmodning, men ikke for B-lymfocyttutvikling. Mutasjoner i IL-7R alfakjedegenet resulterer i SCID, med en TB-NK+ fenotype og markant reduserte serumimmunoglobulinkonsentrasjoner.

T+ B+ NK- TKIN

I 2001 beskrev Gilmour KC et al. først en pasient med lavt absolutt antall T-lymfocytter, normalt antall B-celler og fullstendig fravær av NK-celler. Selv om ingen mutasjoner ble funnet i den vanlige Y-kjeden eller JAK3-genene, viste funksjonelle studier svekket fosforylering av JAK3 via IL2R-komplekset. Påfølgende flowcytometrisk analyse viste en signifikant reduksjon i uttrykket av IL15-reseptor beta-kjeden (IL15Rbeta). Imidlertid ble ingen mutasjoner i IL15Rbeta-genet oppdaget, noe som tyder på tilstedeværelsen av transkripsjonsdefekter som var ansvarlige for mangelen på IL15Rbeta-kjedeuttrykk.

• Mangel på purinmetabolismeenzym

Mangel på to enzymer som katalyserer purinmetabolisme – adenosindeaminase (ADA) og purinnukleosidfosforylase (PNP) – er assosiert med utviklingen av kombinert immunsvikt. På grunn av fraværet av disse enzymene akkumuleres giftige produkter for celler – deoksyadenosin og deoksyguanosin, som delvis fosforyleres i lymfoide celler og omdannes til de tilsvarende deoksynukleosidtrifosfatene. Toksisiteten til disse produktene er spesielt viktig i raskt delende celler og består av hemming av DNA-syntese, induksjon av apoptose, forstyrrelse av metylering, etc. Begge disse tilstandene er heterogene i kliniske manifestasjoner, avhengig av lokaliseringen av mutasjonen langs genene og i hvilken grad funksjonen til det tilsvarende enzymet lider som følge av dette.

• Adenosindeaminase-mangel (ADA)

Adenosindeaminase-mangel er en av de første identifiserte formene for SCID. Adenosindeaminasegenet er lokalisert på 20ql3.ll. Mer enn 50 mutasjoner av ADA-genet er kjent. Det er en sammenheng mellom genetisk bestemt gjenværende adenosindeaminaseaktivitet og den metabolske og kliniske fenotypen. ADA uttrykkes i forskjellige vev, og uttrykket er spesielt høyt i umodne tymocytter og B-lymfocytter, med ADA-uttrykk som avtar etter hvert som cellene modnes. Ved adenosindeaminase-mangel akkumuleres deoksyadenosintrifosfat og S-adenosylhomocystein i cellene. Disse metabolittene hemmer proliferasjonen av TT- og B-lymfocytter.

De fleste pasienter med adenosindeaminase-mangel viser alle tegnene på SCID i ung alder. Dette er vanligvis pasientene med det laveste lymfocytttallet og de tidligste og mest alvorlige manifestasjonene. Disse pasientene viser ikke innpoding av maternelle lymfocytter. I tillegg til immunologiske forstyrrelser kan purinmetabolismeforstyrrelser forårsake skjelettlidelser. Røntgenundersøkelse avslører dermed forstørrede kostokondrale ledd (som ved rakitt), utvidede ribbeinsender og bekkendysplasi. Følgende nevrologiske forandringer er også beskrevet hos pasienter: nystagmus, sensorisk døvhet, spastiske forstyrrelser, svekket psykomotorisk utvikling (uavhengig av infeksjoner). Et vanlig tegn på adenosindeaminase-mangel er en økning i transaminaser, noe som sannsynligvis indikerer tilstedeværelsen av toksisk hepatitt.

I de senere årene har det blitt beskrevet «sent debuterende» varianter av ADA-mangel, og selv friske individer med delvis enzymmangel har blitt identifisert.

Behandling av pasienter med alvorlige manifestasjoner av ADA-mangel er praktisk talt ikke forskjellig fra behandling av andre SCID-er. En eksperimentell metode er imidlertid administrering av substitusjonsbehandling med enzymet PEG-ADA intramuskulært i en dose på 15–30 mg/kg/uke. Korrigering av defekter krever langvarig og kontinuerlig behandling. Antallet og funksjonen til T-lymfocytter forbedres vanligvis etter 6–12 ukers behandling, men selv etter langvarig behandling (10 år) vedvarer lymfopeni og nedsatt mitogen respons hos de fleste pasienter.

• Purinnukleotidfosforylase (PNP) mangel

PNP-genet er lokalisert på 14ql3. I motsetning til ADA øker purinnukleosefosforylaseaktiviteten etter hvert som T-lymfocytter modnes. Ved PNP-mangel akkumuleres deoksyguanosintrifosfat i cellene, noe som hemmer T-lymfocyttproliferasjon.

Som ved adenosindeaminase-mangel utvikler de fleste pasienter med purinnukleosefosforylase-mangel kliniske manifestasjoner av SCID i spedbarnsalderen, selv om det i noen tilfeller er beskrevet en senere debut. Tilknyttede syndromer med PNP-mangel er urikemi og urikuri. Pasienter med purinnukleosefosforylase-mangel har ofte autoimmune (hemolytisk anemi, trombocytopeni, nøytroleni, systemisk lupus erythematosus) og nevrologiske (plegi, parese, ataksi, tremor, mental retardasjon) manifestasjoner. Pasientene har økt tendens til kreft. Laboratorietester viser en kraftig reduksjon i T-lymfocytter og som regel et normalt antall B-lymfocytter. Manifestasjoner av B-lymfocyttdysregulering inkluderer økte nivåer av immunglobuliner, gammopati og tilstedeværelse av autoantistoffer.

• MHC II-mangel

Nakent lymfocyttsyndrom er en medfødt immunsvikt som utvikler seg på grunn av fravær av uttrykk av klasse II-molekyler av det store histokompatibilitetskomplekset (MHC II) på celleoverflaten. Ved denne sykdommen, på grunn av defekter i genene som kontrollerer MHC II, er det ingen uttrykk av molekylene som er nødvendige for differensiering og aktivering av CD4+-celler, T-celleseleksjon i thymus svekkes, og alvorlig immunsvikt utvikler seg. Skadede gener koder for fire svært spesifikke transkripsjonsfaktorer (RFXANK, RFX5, RFXAP og CITA) som regulerer MHC II-uttrykk. De tre første er underenheter av RFX (Regulatory Factor X), et trimerisk DNA-bindende kompleks som regulerer alle MHC II-promotorer. CIITA (Class II Trans activator) er en ikke-DNA-bindende koaktivator som kontrollerer MHC II-uttrykk.

Sykdommen er karakterisert av typiske kliniske tegn på SCID, som imidlertid er mildere. I en gruppe på 9 ikke-transplanterte pasienter med denne sykdommen var den gjennomsnittlige forventede levealderen 7 år.

Laboratorieundersøkelser viser en signifikant reduksjon i CD4+ lymfocytter, med et generelt normalt antall CD8+ lymfocytter. Noen pasienter viser mangel på uttrykk ikke bare av MHC II-molekyler, men også MHC I. Generelt er det en uttalt mangel på T-celleresponsen, og immunglobulinproduksjonen er også kraftig redusert.

• TAP-mangel

TAP (Transporter Associated Protein) er nødvendig for transport av antigenpeptider inn i endoplasmatisk retikulum og deres binding til klasse I MHC-molekyler. Defekter i TAP-subenheter 1 og 2 (TAP1 og TAP2) er identifisert. Karakteristiske laboratoriemanifestasjoner hos pasienter med TAP-mangel er: mangel på klasse I MHC-ekspresjon, nesten normale immunglobulinnivåer (selektiv IgM-mangel ble observert hos noen pasienter) og mangel på antistoffrespons på polysakkaridantigener. Ulike pasienter hadde normale eller progressivt synkende CD8 T-lymfocyttall, mens andre lymfocyttsubpopulasjoner vanligvis var normale. Denne formen for CIN er assosiert med høy mottakelighet for bakterielle infeksjoner i luftveisslimhinnen, og granulomatøse hudlesjoner er karakteristiske. Virusinfeksjoner og infeksjoner forårsaket av intracellulære patogener er sjeldne. Asymptomatisk forløp og sen debut av kliniske manifestasjoner av immunsvikt er beskrevet hos noen pasienter.

• CD25-mangel

Mutasjoner i IL-2-reseptor alfakjedegenet (IL2Rct) {CD25) resulterer i utvikling av CIN med en reduksjon i antall og svekket proliferasjon av perifere T-celler og normal utvikling av B-celler. Tymocyttdifferensieringen er ikke svekket, men til tross for normal uttrykk av CD2, CD3, CD4 og CD8, CD25, uttrykker ikke kortikale tymocytter CD1. Pasienter har økt følsomhet for virusinfeksjoner (CMV, etc.), og lider fra ung alder av gjentatte bakterielle og soppinfeksjoner, kronisk diaré. Pasienter har også lymfoproliferasjon lik den ved ALPS. Det antas at det er basert på svekket regulering av apoptose i thymus, noe som fører til ekspansjon av autoreaktive kloner i forskjellige vev.

• Mangel på SVZ og CD3e

Det antigengjenkjente reseptorkomplekset i T-celler består av selve T-cellereseptoren (TCR) og CD3-molekylet. Det finnes to typer TCR, som hver består av to peptidkjeder - ab og yv. Hovedfunksjonen til TCR er å binde et antigenpeptid assosiert med produktene fra det viktigste histokompatibilitetskomplekset, og CD3 er å overføre et antigensignal til cellen. CD3 inkluderer molekyler av 4-5 typer. Alle kjedene i CD3-komplekset (y, v, e, £, t) er transmembrane proteiner. Mutasjoner i genene til y-, v- eller £-kjedene fører til en reduksjon i antall modne T-celler med lav TCR-ekspresjon. Mutasjoner i e-kjedegenet fører til et brudd på tymocyttdifferensiering på CD4-CD8-nivå. Hos mennesker resulterer CD3-mangel i en reduksjon i CD8+ T-lymfocytter og CD4+CD45RA+, innholdet av CD4+CD45R0+, B- og NK-celler og serumimmunoglobulinkonsentrasjoner er normale. Den kliniske fenotypen ved CD3y- og CD3e-mangel varierer selv mellom medlemmer av samme familie, fra manifestasjoner til et ganske mildt sykdomsforløp.

• ZAP70-mangel

Proteintyrosinkinaser i ZAP70/Syk-familien spiller en viktig rolle i signaltransduksjon fra den antigengjenkjenende reseptoren og er nødvendige for normal T-lymfocyttutvikling. ZAP70 er nødvendig for ab T-lymfocyttdifferensiering. ZAP70-mangel resulterer i en selektiv mangel på CD8+ celler. Antallet sirkulerende CD4+ celler er normalt, men de har betydelige funksjonelle svekkelser i form av mangel på IL-2-produksjon og proliferativ aktivitet. Serumimmunoglobulinkonsentrasjoner er redusert.