Syntese, sekresjon og metabolisme av skjoldbruskhormoner

Forløper T ₄ og T ₃ er aminosyren L-tyrosin. Tilsetningen av jod til fenolringen av tyrosin gir dannelsen av mono- eller diiodotyrosiner. Hvis en andre fenolring er festet til tyrosinet ved hjelp av et eterbinding, dannes tyronin. Til hver av de to eller samtidig til begge fenoliske ringene av tyronin, kan ett eller to jodatomer feste i metastilling med hensyn til aminosyreresten. T4predstavlyaet en 3,5,3', 5'-tetraiodothyronine, og T ₃ - .. 3,5,3'-trijodtyronin, dvs. Det inneholder mindre enn ett jodatom i den "ytre" (fri for amino- grupper) ring. Ved demontering av jodatomet fra en "intern" ring T ₄ blir omdannet til 3,3'.5'-trijodtyronin eller i revers (revers) T ₃ (PT ₃ ). Dijodtyronin kan eksistere i tre former (3', 5'-T ₂ 3.5 T- ₂ eller T-3,3' ₂ ). Ved spaltning av T ₄ eller T ₃ aminogrupper er dannet, henholdsvis, og tetrayod- triiodothyroacetic syre. Den store fleksibilitet av den romlige strukturen av molekylet av skjoldbruskkjertelhormoner, og er definert ved rotasjon av både tyronin-ring i forhold til alanin side, spiller en betydelig rolle i interaksjonen av disse hormonene fra binding til plasmaproteiner og cellereseptorer.

Den viktigste naturlige kilden til jod er marine produkter. Minste dagsbehov av jod (basert på jod) til human - omtrent 80 ug, men i noen områder hvor profylaktisk anvendelig salt, kan jodid forbruk nå 500 mg / dag. Jodidinnhold bestemmes ikke bare av dets nummer, som er levert fra mage-tarmkanalen, men også av "lekkasje" av skjoldbruskkjertelen (normalt ca. 100 mg / dag), og den perifere dejodisering av jodtyroniner.

Skjoldbruskkjertelen har evnen til å konsentrere jodid fra blodplasma. Andre vev har en lignende evne, for eksempel mageslimhinnen og spyttkjertlene. Prosessen med jodidtransport i follikulært epitel er flyktig, mettet og utført i forbindelse med omvendt transport av natrium ved natrium-kaliumadenosintrifosfatase (ATPase). Jodid forskyvning systemet strengt tatt ikke er spesifikk, og bestemmer celle levering til en rekke andre anioner (perklorat, og tiocyanat pertechnetat) som er konkurrerende inhibitorer for prosessen med akkumulering av jodid av skjoldbruskkjertelen.

Som nevnt, i tillegg til jod, er en komponent av skjoldbruskhormoner tyronin, som dannes i det indre av proteinmolekylet - tyroglobulin. Sin syntese forekommer i skjoldbruskkjertelceller. Thyreoglobulin står for 75% av alt inneholdt og 50% syntetisert til enhver tid protein i skjoldbruskkjertelen.

Jodidet som kommer inn i cellen, oksyderes og kovalent bindes til tyrosinresiduene i tyroglobulinmolekylet. Både oksidasjon og jodering av tyrosylrester katalyseres av peroksidasen tilstede i cellen. Selv om den aktive formen av jod, det ioderte protein, ikke er nøyaktig kjent, men før slike jodning (dvs. Prosessen med jodtilsetning) oppstår, må hydrogenperoksid dannes. Det er med all sannsynlighet produsert av NADH-cytokrom B- eller NADPH-cytokrom C-reduktase. Både tyrosyl- og monoiodo-thyro rester i thyroglobulinmolekylet gjennomgår iodisering. Denne prosessen er påvirket av arten av en rekke lokaliserte aminosyrer, samt den tertiære konformasjon av thyroglobulin. Peroksidase er et membranbundet enzymkompleks, hvor protesegruppen danner heme. Den hematiniske gruppering er absolutt nødvendig for manifestasjon av enzymaktivitet.

Jodningen av aminosyrer foregår for kondensering, dvs. Dannelsen av tyroninstrukturer. Den sistnevnte reaksjon krever tilstedeværelse av oksygen, og kan utføres via den intermediære dannelse av en aktiv metabolitt iodotyrosines, for eksempel pyrodruesyre, som deretter bindes til yodtirozilnomu rest bestående av thyroglobulin. Uansett hvilken kondensasjonsmekanisme som er, blir denne reaksjon også katalysert av skjoldbrusk-peroxidase.

Molekylvekten av modent tyroglobulin er 660.000 dalton (sedimentasjonskoeffisienten er 19). Det har tilsynelatende en unik tertiær struktur som kondenserer kondensasjonen av jodtyrosylrester. Faktisk varierer innholdet av tyrosin i dette proteinet lite fra det i andre proteiner, og iodering av tyrosylrester kan forekomme i noen av dem. Kondensasjonsreaksjonen utføres imidlertid med tilstrekkelig høy effektivitet, sannsynligvis bare i tyroglobulin.

Innhold yodaminokislot i native tyreoglobulin er avhengig av tilgjengeligheten av jod. Normalt tyroglobulin inneholder 0,5% jod bestående av 6 rester monoiodotyrosine (MIT), 4 - dijodtyrosin (DIT), 2 - T ₄ og 0,2 - Ts proteinmolekyl. Omvendt T ₃ og dijodtyronin stede i svært små mengder. Imidlertid, når det gjelder jod mangel disse forhold ikke er oppfylt: økning-forhold på MIT / DIT og T ₃ / T- ₄, som anses som aktiv gormogeneza anordning i skjoldbruskkjertelen til mangel av jod, som T ₃ har en høyere metabolsk aktivitet enn T ₄.

Hele prosessen med syntesen av tyroglobulin i skjoldbruskkjertelens follikulære celle er rettet i en retning: fra basalmembranen til den apikale membranen og deretter til det kolloidale rom. Dannelsen av frie skjoldbruskhormoner og deres inntreden i blodet forutsetter eksistensen av en invers prosess. Sistnevnte består av flere stadier. Innledningsvis blir tyroglobulinet inneholdt i kolloidet fanget av prosesser av mikrovilli av den apikale membran som danner bobler av pinocytose. De beveger seg inn i cytoplasma til follikulærcellen, der de kalles kolloidale dråper. I sin tur smelter de sammen med mikrosomer, danner fagolysosomer, og i deres sammensetning migrerer til basalcellemembranen. I løpet av denne prosessen, thyroglobulin proteolyse, hvorunder dannelsen av T- ₄ og T- ₃. Sistnevnte diffunderer fra follikulære celler inn i blodet. I cellen er i seg selv også en delvis dejodisering av T- ₄ for å danne T ₃. Noen av jodothyroziner, jod og en liten mengde thyroglobulin kommer også inn i blodet. Sistnevnte forhold er viktig for å forstå patogenesen av autoimmune skjoldbruskkjertelssykdommer, som er preget av tilstedeværelsen av antistoffer mot tyroglobulin i blodet. I motsetning til tidligere synspunkter, hvorav dannelsen av slike autoantistoffer var assosiert med skade på skjoldbruskvæv og inntak av tyroglobulin i blodet, har det nå vist seg at tyroglobulin er levert der og er normalt.

I prosessen av intracellulær proteolyse av tyroglobulin i cytoplasma av follikulære celler trenge ikke bare iodtironiny, men inneholdt proteinet i store mengder iodotyrosines. Imidlertid, i motsetning til T ₄ og T ₃, blir de hurtig deiodinated enzym til stede i den mikrosomale fraksjon, for å danne jodid. Den største delen av sistnevnte er utsatt for skjoldbruskkjertelen til en reutilisering, men noen av det forlater fortsatt cellen i blodet. Dejodisering iodotyrosines gir 2-3 ganger mer jod for en ny syntese av tyroidhormoner enn transporten av dette anion fra blodplasma inn i skjoldbruskkjertelen, og spiller derfor en viktig rolle i å opprettholde den syntese yodt-ironinov.

I løpet av dagen produserer skjoldbruskkjertelen ca. 80-100 μg T ₄. Halveringstiden for denne forbindelsen i blodet er 6-7 dager. Hver dag, bryter kroppen ned ca 10% av det utskilte T ₄. Graden av nedbrytning, som T ₃, avhenger av deres binding til serumproteiner og vev. Under normale omstendigheter, mer enn 99,95% som er tilstede i blod-T- ₄ og T s 99,5% bundet til plasmaproteiner. Sistnevnte fungerer som en buffer for nivået av frie skjoldbruskhormoner og samtidig tjene som et sted for lagring. Fordelingen av T- ₄ og T- ₃ inkluderer forskjellige bindingsproteiner påvirker pH og ionesammensetning plasmaet. I plasma, omtrent 80% T ₄ skompleksirovano med tyroksinbindende globulin (TBG), 15% - fra tyroksin-bindende prealbumin (LSPA), og resten - med serum-albumin. TSH binder 90% av T ₃, og TSPA binder 5% av dette hormonet. Det er generelt akseptert at bare en ubetydelig del av skjoldbruskhormoner som ikke er festet til proteiner og er i stand til diffusjon gjennom cellemembranen, er metabolisk aktiv. I absolutte termer, mengden av fri-T ₄ i serum er omtrent 2 ng%, og T _3- - 0,2% ng. Imidlertid er det nylig innhentet en rekke data om mulig metabolsk aktivitet og den delen av skjoldbruskhormonene som er forbundet med TPAA. Det er ikke utelukket at TSPA er et uunnværlig mellomledd i overføringen av hormonalt signal fra blodet til cellene.

TSG har en molekylvekt på 63.000 dalton og er et glykoprotein syntetisert i leveren. Sin affinitet for T ₄ er omtrent 10 ganger høyere enn T ₃. Karbohydratkomponent av TSG er representert av sialinsyre og spiller en viktig rolle i kompleksdannelsen av hormoner. Hepatisk produksjon av TSH stimuleres av østrogener og hemmer av androgener og store doser glukokortikoider. I tillegg er det medfødte anomalier ved produksjonen av dette proteinet, noe som kan påvirke total konsentrasjon av skjoldbruskhormoner i blodserumet.

Molekylvekten til TPAA er 55.000 dalton. For tiden er den komplette primære strukturen av dette proteinet etablert. Dens romlige konfigurasjon bestemmer eksistensen av et kanalmolekyl som går gjennom senteret, hvor to identiske bindingssteder er lokalisert. Kompleksjon av T ₄ med en av dem reduserer sterkt affiniteten til den andre til hormonet. Som TSH, har LSPA en mye høyere affinitet for T ₄, enn til T ₃. Det er interessant at andre deler av TSPA er i stand til å binde et lite (21 000) protein, som spesielt interagerer med vitamin A. Vedlegget av dette proteinet stabiliserer TSPA-komplekset med T ₄. Det er viktig å merke seg at alvorlige ikke-skjoldbrusk sykdommer, samt fasting, er ledsaget av en rask og signifikant reduksjon i serum TSA nivå.

Serumalbumin har den minste av den listede proteinaffiniteten for skjoldbruskhormoner. Siden normalt med albumin er assosiert med ikke mer enn 5% av den totale mengden skjoldbruskhormoner som er tilstede i serum, har en endring i nivået kun svært liten effekt på konsentrasjonen av sistnevnte.

Som allerede nevnt hindrer kombinasjonen av hormoner med serumproteiner ikke bare de biologiske virkninger av T ₃ og T ₄, men reduserer også gradvis nedbrytningshastigheten. Opptil 80% av T ₄ metaboliseres ved monodiodinering. I tilfelle av løsningen av jodatomet i 5'-stillingen dannes T3, som har mye mer biologisk aktivitet; når jod spaltes i stilling 5, _dannes pT3 , hvis biologiske aktivitet er ekstremt ubetydelig. Monodiodering av T ₄ i en eller annen posisjon er ikke en utilsiktet prosess, men reguleres av en rekke faktorer. I vanlige tilfeller går imidlertid deiodering i begge posisjoner vanligvis i samme takt. Små mengder av T ₄ gjennomgå deaminering og dekarboksylering for å danne tetrayodtirouksusnoy syre, så vel som svovelsyre, og konjugert med glukuronsyre (i lever) konjugater med påfølgende utskillelse i gallen.

Monodiodination av T ₄ utenfor skjoldbruskkjertelen tjener som hovedkilden til T ₃ i kroppen. Denne prosessen gir nesten 80% av 20-30 g T ₃ produsert pr dag. Således er andelen av sekresjon av T ₃ av skjoldbruskkjertelen er ikke mer enn 20% av sitt daglige behov. Vnetireoidnoe Ts dannelse av T ₄ -katalysert T ₄ 5'-deiodinase. Enzymet er lokalisert i cellemikrosomene og krever som en kofaktor de reduserte sulfhydrylgruppene. Det er antatt at den grunnleggende omdannelse av T ₄ T s forekommer i lever- og nyrevev. T _{3 er} svakere enn T ₄, er bundet til serumproteiner, så det gjennomgår raskere nedbrytning. Halveringstiden periode i blodet er ca 30 timer Den omdannes hovedsakelig i T-3,3. ₂ og 3,5 T- ₂; små mengder triiodotyroeddiksyre og triiodotyropropionsyrer dannes, så vel som konjugater med svovelsyre og glukuronsyrer. Alle disse forbindelsene er praktisk talt blottet for biologisk aktivitet. De forskjellige diiodothyroniner blir så omgjort til monoiodothyroniner og til slutt å frigjøre tyronin, som finnes i urinen.

Konsentrasjonen av ulike jodtyroniner i serum hos en sunn person er, μg%: T ₄ - 5-11; ng%: T ₃ - 75-200, tetrayodtirouksusnaya syre - 100-150, pT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-t ₂ - 2-10, triiodothyroacetic syre - 5-15, 3', 5'-T ₂ - 2-10, T-3, - 2,5.