Utvelgelse av pasienter til levertransplantasjon

Levertransplantasjon er indisert for pasienter med irreversibel, progressiv leverskade når alternative behandlingsmetoder ikke er tilgjengelige. Pasienten og hans/hennes pårørende bør være klar over operasjonens kompleksitet og være forberedt på mulige alvorlige komplikasjoner tidlig postoperativt og på livslang immunsuppressiv behandling.

Utvelgelsen av pasienter til kirurgi er spesielt vanskelig på grunn av mangel på donorer. Dette utføres av komiteen for utvelgelse av transplantasjonspasienter. Potensielle mottakere deles inn i lav-, moderat- og høyrisikogrupper basert på alvorlighetsgraden av tilstanden deres. Dessverre kan tilstanden deres forverres mens pasienten venter på operasjon, noe som fører til at de havner i en gruppe med høyere risiko. Pasienter i lavrisikogruppen (polikliniske pasienter) har mye bedre behandlingsresultater og lavere kostnader enn pasienter i høyrisikogruppen, som trenger intensivbehandling mens de venter.

I USA øker antallet pasienter som trenger levertransplantasjon, men antallet donorer endrer seg bare litt. Antallet pasienter på venteliste for levertransplantasjon overstiger nå antallet operasjoner som utføres i løpet av et år. Lavrisikopasienter kan vente 6–12 måneder på et donororgan. En pasient med fulminant leversvikt (FLF) kan bare vente 4 dager. Pasienter med sjeldne blodtyper i ABO-systemet – B(III) og AB(IV) – må vente lengst. Det er ekstremt sjelden å finne en passende donor for barn, noe som har bidratt til utviklingen av metoden med delt levertransplantasjon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Potensielle mottakere for levertransplantasjon

I Europa blir absolutte indikasjoner for levertransplantasjon revidert. Hovedindikasjonen for kirurgi er skrumplever, inkludert primær biliær cirrhose (PBC). Pasienter med akutt og subakutt leversvikt og biliær atresi opereres oftere, mens transplantasjon utføres sjeldnere hos pasienter med leverkreft.

Skrumplever

Levertransplantasjon bør vurderes hos alle pasienter med skrumplever i sluttstadiet. Det er vanskelig å fastslå optimalt tidspunkt for kirurgi. Pasienter som er døende har minimale sjanser for å lykkes, og pasienter som kan leve relativt normale liv over lengre tid trenger ikke kirurgi.

Indikasjoner for kirurgi er en økning i protrombintid (PT) med mer enn 5 sekunder, en reduksjon i albuminnivåer til under 30 g/l, og ascites som er resistent mot behandling. En indikasjon er blødning fra øsofagusvaricer uten effekt av konservativ behandling, inkludert skleroterapi. Kostnaden for levertransplantasjon er noe høyere enn kostnaden for langvarig konservativ og kirurgisk behandling av komplikasjoner som blødning, koma og ascites.

Kirurgi hos disse pasientene er forbundet med høy risiko på grunn av forstyrrelser i blodkoagulasjonssystemet og tilstedeværelsen av portal hypertensjon, noe som fører til betydelig blodtap. Ved levercirrose er kirurgi teknisk sett mer komplekst, spesielt når leveren er liten og vanskelig å fjerne. Overlevelsen ved alle typer cirrose er nesten den samme.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronisk autoimmun hepatitt

Levertransplantasjon utføres i skrumpleverstadiet, samt i tilfeller av alvorlige bivirkninger av kortikosteroidbehandling, som osteoporose og tilbakevendende infeksjoner. Etter transplantasjon kommer ikke leversykdommen tilbake (se kapittel 17).

Overlevelse blant 9966 pasienter med levercirrose, akutt leversvikt og leverkreft (data fra European Liver Transplant Registry, 1993)

Diagnose	Ett års overlevelsesrate, %	To års overlevelsesrate, %	Tre års overlevelsesrate, %
Skrumplever	80	73	71
Akutt leversvikt	60	56	54
Leverkreft	64	42	36

Sykdommer som kan kreve levertransplantasjon

Skrumplever

• Kryptogen
• Autoimmune
• Hepatitt B (HBV DNA-negativ)
• Hepatitt D
• Hepatitt C
• Alkoholiker

Kolestatiske leversykdommer

• Primær biliær cirrhose
• Biliær atresi
• Primær skleroserende kolangitt
• Sekundær skleroserende kolangitt
• Graft versus host-sykdom
• Kronisk leveravstøtning
• Leversarkoidose med kolestasesyndrom
• Kroniske legemiddelreaksjoner (sjeldne)

Primære metabolske forstyrrelser

Fulminant leversvikt

Ondartede svulster

• Hepatocellulært karsinom
• Epiteloid hemangioendoteliom
• Hepatoblastom

Andre sykdommer

• Budd-Chiari syndrom
• Kort tarmsyndrom

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Transplantasjon ved kronisk viral hepatitt

Levertransplantasjon utført for akutt fulminant hepatitt (A, B, D og E) er ikke ledsaget av reinfeksjon av transplantatet på grunn av svært lave nivåer av viremi. Ved kronisk hepatitt er imidlertid transplantatet ofte utsatt for reinfeksjon.

Hepatitt B

Resultatene av levertransplantasjon hos pasienter med kronisk hepatitt B er utilfredsstillende, sannsynligvis på grunn av ekstrahepatisk replikasjon av viruset, spesielt i monocytter. Overlevelsesraten etter 1 år er 80 %, men overlevelsesraten etter 2 år er bare 50–60 %. Transplantasjon bør kun utføres når HBV-DNA og HBeAg er fraværende i serumet. Hos HBV-positive pasienter er perioden etter transplantasjon vanligvis alvorlig, med et progressivt sykdomsforløp; etter 2–3 år utvikles levercirrhose eller cirrhose og kreft. Ved retransplantasjon er remisjonen enda kortere og gir raskt vei til tilbakefall og leversvikt.

Alvorlig fibroserende kolestatisk hepatitt med oppsvulming av leverceller og glassmatte hepatocytter kan utvikles i perioden etter transplantasjon. Dette kan skyldes høy ekspresjon av virale antigener i cytoplasmaet mot bakgrunn av immunsuppresjon. HBV kan noen ganger ha en cytopatisk effekt. Forsøk på å forhindre reinfeksjon av transplantatet ved hjelp av interferon (IFN)-behandling har i stor grad vært mislykket. Langvarig bruk av HBV-immunglobulin reduserer sannsynligheten for tilbakefall hos HBV-DNA-positive pasienter hvis det administreres i perioden etter transplantasjon, deretter daglig i en uke, deretter månedlig i 1 år og muligens lenger. Dette er en svært kostbar forebyggingsmetode. Lamivudin administrert før og etter transplantasjon kan forhindre reinfeksjon. Ganciklovir kan redusere HBV-replikasjon. Hepatocellulært karsinom kan utvikles i den transplanterte leveren.

Hepatitt D

Etter levertransplantasjon ved hepatitt D observeres nesten alltid infeksjon i transplantatet. HDV-RNA og HDAg kan påvises i den transplanterte leveren, og HDV-RNA i serum. Hepatitt utvikles kun ved koinfeksjon eller superinfeksjon med HBV.

HBV undertrykkes av HDV, og HDV-infeksjon kan redusere tilbakefall av hepatitt B. Totalt sett er overlevelsen etter levertransplantasjon hos HDV-infiserte pasienter høy. Ettårsoverlevelse er 76 % og toårsoverlevelse er 71 %.

Hepatitt C

Terminal hepatitt C er i økende grad en indikasjon for levertransplantasjon; for tiden gjennomgår en tredjedel av pasientene kirurgi spesifikt for denne tilstanden.

Nesten alle pasienter opplever reinfeksjon av donororganet etter transplantasjon. Kilden til reinfeksjon er vertsorganismen, siden genotypen til virus før og etter transplantasjon er lik. Genotype 1b er en av faktorene som påvirker hyppigheten av tilbakefall. Sykdommen kan overføres fra en anti-HSCV-positiv donor. For tiden observeres denne smitteveien sjeldnere på grunn av donorscreening for HCV. Til tross for massive blodtransfusjoner har sannsynligheten for HCV-positiv blodtransfusjon og utvikling av hepatitt C ikke økt.

Overlevelsesratene for ettårs-, toårs- og treårsoverlevelse hos pasienter med god transplantasjonsfunksjon er høye, og hos pasienter med levercirrhose er de henholdsvis 94, 89 og 87 %.

Etter transplantasjon, selv i fravær av histologiske tegn på hepatitt, observeres en 10-dobling av nivået av HCV-RNA i serum. Oftere avhenger prosessens aktivitet av antall foreskrevne kortikosteroider og andre cellegift.

Reinfeksjon er vanligere etter flere episoder med avstøtning.

Transplantasjonshepatitt har varierende alvorlighetsgrad. Den er vanligvis mild og har høy overlevelsesrate. Langtidsoppfølging viser imidlertid et økende antall pasienter som utvikler kronisk hepatitt og skrumplever. Vedvarende HCV kan forårsake alvorlig transplantatskade, spesielt med lb-virusgenotypen.

Interferonbehandling gir kun en midlertidig effekt og kan øke forekomsten av transplantatavstøtning. Kombinert behandling med interferon og ribavirin ser ut til å være mer effektiv; det histologiske bildet av levervev forbedres og forekomsten av donororganavstøtning synker.

Neonatal hepatitt

Denne sykdommen av ukjent etiologi er ledsaget av gulsott, utvikling av kjempecellehepatitt og, i sjeldne tilfeller, leversvikt, som krever levertransplantasjon, noe som fører til en kur.

Alkoholisk leversykdom

I vestlige land utgjør disse pasientene majoriteten av de som trenger levertransplantasjon.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Kolestatiske leversykdommer

Det terminale stadiet av galdeveissykdommer, som vanligvis oppstår med skade på små intrahepatiske galleganger, er en gunstig indikasjon for levertransplantasjon. Hepatocyttfunksjonen bevares vanligvis over lang tid, og det er enkelt å velge det optimale tidspunktet for kirurgi. Alle pasienter har tegn på utbredt biliær cirrhose i leveren, ofte i kombinasjon med at gallegangene forsvinner (vanishing galle duct syndrome).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Primær biliær cirrhose

Ettårsoverlevelsesraten etter levertransplantasjon overstiger 75 %. Det beskrives en observasjon der en treorganstransplantasjon (lever, lunge og hjerte) ble utført for primær biliær cirrhose og primær pulmonal hypertensjon med et godt resultat over 7 år.

Atresia av de ekstrahepatiske gallegangene

Denne sykdommen er en indikasjon for levertransplantasjon hos barn i 35–67 % av tilfellene. Resultatene av operasjonen er gode, og med høy overlevelsesrate observeres normal fysisk og mental utvikling.

Ifølge forskerne fra Pittsburgh varierte oppfølgingsperiodene for 12 av 20 barn etter levertransplantasjon fra 1 til 56 måneder, hvor 19 % av dem trengte retransplantasjon og 37 % trengte ulike rekonstruktive operasjoner. I følge resultatene fra en annen studie var 3-årsoverlevelsesraten 75 % i en gruppe på 36 barn, med en gjennomsnittsalder på 30 måneder ved levertransplantasjonstidspunktet.

En tidligere Kasai-operasjon kompliserer transplantasjonen og øker antallet komplikasjoner.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Alagille syndrom

Levertransplantasjon utføres kun i tilfeller av alvorlig sykdom. Samtidig hjerte- og lungesykdom kan være dødelig, så nøye preoperativ undersøkelse er nødvendig.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Primær skleroserende kolangitt

Sepsis og tidligere gallegangskirurgi gjør levertransplantasjon vanskelig. Transplantasjonsresultatene er imidlertid gode, med en 1-års overlevelsesrate på 70 % og en 5-års overlevelsesrate på 57 %. Kolangiokarsinom er en komplikasjon som reduserer forventet levealder betydelig. Den vanligste dødsårsaken er tykktarmskreft.

Langerhans cellehistiocytose står for 15–39 % av tilfellene av skleroserende kolangitt. Resultater fra levertransplantasjoner for denne sykdommen har vært gode.

Andre terminale kolestatiske sykdommer

Transplantasjonen ble utført på en benmargsmottaker som utviklet skrumplever på grunn av graft-versus-host-sykdom (GVHD). Andre sjeldne indikasjoner for kirurgi inkluderer leversarkoidose med kolestasesyndrom og kroniske legemiddelreaksjoner (f.eks. klorpromazin-toksisitet).

Primære metabolske forstyrrelser

Den transplanterte leveren beholder sin iboende metabolske aktivitet. I denne forbindelse utføres levertransplantasjon hos pasienter med leverfunksjonsdefekter som fører til medfødte metabolske forstyrrelser. Hos pasienter som lider av disse leversykdommene, gir transplantasjon gode resultater. Ved utvelgelse av pasienter tas sykdommens prognose og sannsynligheten for å utvikle primære leversvulster i den fjerne perioden i betraktning.

Indikasjoner for levertransplantasjon ved metabolske forstyrrelser:

1. leversykdom i sluttstadiet eller precancerøse tilstander,
2. betydelige ekstrahepatiske manifestasjoner.

Totaloverlevelse over en oppfølgingsperiode på mer enn 5,5 år er 85,9 %.

Alfa-1-antitrypsinmangel

Dette er den vanligste metabolske lidelsen som er en indikasjon for levertransplantasjon. Alvorlig leverskade observeres bare hos et lite antall pasienter, men stornodulær cirrhose utvikler seg hos omtrent 15 % innen 20-årsalderen. Hepatocellulært karsinom er en komplikasjon. Etter levertransplantasjon normaliseres plasmanivået av alfa-1-antitrypsin og lungeskaden stabiliseres. Alvorlige forandringer i lungene er en kontraindikasjon for kirurgi med mindre en lungetransplantasjon planlegges samtidig med levertransplantasjonen.

Wilsons sykdom

Levertransplantasjon bør utføres hos pasienter med kliniske tegn på fulminant hepatitt, hos unge pasienter med alvorlig dekompensert levercirrhose og ingen effekt av 3 måneders tilstrekkelig behandling med penicillamin, samt hos pasienter som er effektivt behandlet med penicillamin ved utvikling av alvorlig dekompensasjon av sykdommen etter seponering av legemidlet. Ett års overlevelse etter levertransplantasjon er omtrent 68 %. Kobbermetabolismen er normalisert.

Nevrologiske manifestasjoner forsvinner med varierende frekvens

Levertransplantasjon for metabolske forstyrrelser

Leversykdom i sluttstadiet eller precancerøse tilstander

• a1-antitrypsin-mangel
• Wilsons sykdom
• Tyrosinemi
• Galaktosemi
• glykogenlagringssykdommer
• Protoporfyri
• Neonatal hemokromatose
• beta-thalassemia
• Cystisk fibrose
• Bylers sykdom

Signifikante ekstrahepatiske lidelser

• Primær oksaluri type I
• Homozygot hyperkolesterolemi
• Crigler-Najjar syndrom
• Primære forstyrrelser i blodkoagulasjonssystemet (faktorer VIII, IX, protein C)
• Defekter i ureasyntesesyklusen
• Mitokondrielle respirasjonskjededefekter
• Primær familiær amyloidose

Glykogenlagringssykdommer

Levertransplantasjon utføres med hell ved glykogenose type I og IV; pasientene overlever til voksen alder.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Galaktosemi

Et lite antall pasienter med sen diagnose av sykdommen har progressiv utvikling av skrumplever i barndommen og ung voksen alder. Slike pasienter anbefales levertransplantasjon.

Protoporfyri

Denne sykdommen kan føre til terminal skrumplever, som er en indikasjon for levertransplantasjon. I den postoperative perioden vedvarer høye nivåer av protoporfyrin i erytrocytter og avføring, dvs. sykdommen kureres ikke.

Tyrosinemi

Levertransplantasjon er en radikal behandlingsmetode og bør utføres i de tidlige stadiene av sykdommen, før utviklingen av hepatocellulært karsinom.

Neonatal hemokromatose

Neonatal hemokromatose kan være raskt dødelig. Det er en manifestasjon av flere sykdommer. Transplantasjonsresultatene er blandede.

Beta-thalassemia

Det finnes en rapport om kombinert hjerte- og levertransplantasjon hos en voksen pasient med homozygot beta-thalassemia ved organsvikt i sluttstadiet på grunn av jernoverbelastning.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Cystisk fibrose

Levertransplantasjon er indisert når leversykdom er dominerende. Komplikasjoner kan omfatte infeksjon med Pseudomonas spp. og Aspergillus spp. Forbedring av lungefunksjonen er mulig etter transplantasjon.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ]

Bylers sykdom

Denne familiære lidelsen, karakterisert ved intrahepatisk kolestase, fører til død av skrumplever eller hjertesvikt. Levertransplantasjon utført ved skrumplever normaliserer den reduserte serumkonsentrasjonen av apolipoprotein A1.

Oksalaturia

Primær oksaluri type I, forårsaket av mangel på det peroksisomale enzymet alaninglykosylaminotransferase, korrigeres ved samtidig lever- og nyretransplantasjon. Hjertefunksjonen gjenopprettes. Levertransplantasjon kan være nødvendig før nyreskade utvikles.

Homozygot hyperkolesterolemi

Levertransplantasjon resulterer i en 80 % reduksjon av serumlipidnivåer. Hjertetransplantasjon eller koronar bypass-transplantasjon er vanligvis også nødvendig.

Crigler-Najjar syndrom

Levertransplantasjon er indisert for å forhindre nevrologiske komplikasjoner når serumbilirubinnivåene er svært høye og ikke kontrolleres av fototerapi.

Primære lidelser i blodkoagulasjonssystemet

Levertransplantasjon utføres i de terminale stadiene av skrumplever som følge av viral hepatitt B eller C. Som et resultat opprettholdes normale nivåer av faktor VIII og IX i blodet, og hemofili A kureres. Protein C-mangel korrigeres.

Mangel på ureasyklusenzym

Transplantasjonen ble utført ved mangel på ornitinkarbamoyltransferase, siden enzymene i ureasyntese hovedsakelig er lokalisert i leveren. Det er ikke lett å avgjøre behovet for levertransplantasjon, siden en normal livskvalitet opprettholdes ved noen sykdommer forbundet med et brudd på ureasyntesesyklusen.

[ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]

Mitokondrielle respirasjonskjededefekter

Disse defektene ligger til grunn for en nyfødt leversykdom karakterisert av postprandial hypoglykemi og hyperlaktacidemi. Levertransplantasjon har kurert disse barna.

[ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ]

Primær familiær amyloidose

Levertransplantasjon utføres i tilfeller av uhelbredelig polynevropati. Graden av forbedring av nevrologiske symptomer etter operasjonen varierer.

Fulminant leversvikt

Indikasjoner for levertransplantasjon inkluderer fulminant viral hepatitt, Wilsons sykdom, akutt fettlever under graviditet, overdose av medikamenter (f.eks. paracetamol) og medikamentindusert hepatitt (f.eks. isoniazid og rifampicin).

Ondartede svulster

Transplantasjonsresultatene hos pasienter med ondartede leversvulster er dårlige, til tross for nøye preoperativ utelukkelse av ekstrahepatisk tumorspredning. Hos kreftpasienter er kirurgisk dødelighet lav, men langtidsoverlevelse er verst. Karsinomatose er den vanlige dødsårsaken. Svulsten kommer tilbake i 60 % av tilfellene, muligens på grunn av bruk av immunsuppressive midler for å forhindre avstøting.

Perioperativ overlevelse er 76 %, men 1-års overlevelse er bare 50 % og 2-års overlevelse er 31 %. Uansett hvilken type svulst levertransplantasjonen ble utført for, er 5-års overlevelse 20,4 %. Slike resultater rettferdiggjør transplantasjon.

Hepatocellulært karsinom

Tumorstørrelsen bør ikke overstige 5 cm. Ved multifokale lesjoner utføres transplantasjon ved tilstedeværelse av opptil tre tumorfokus som ikke er større enn 3 cm. Ved transplantasjonstidspunktet spiller laparoskopi en viktig rolle, og spesifiserer sykdomsstadiet [118]. Tilstedeværelsen av selv mikroskopisk vaskulær invasjon av svulsten øker hyppigheten av tilbakefall og dødelighet. Preoperativ cellegiftbehandling eller kjemoembolisering kan forsinke forekomsten av tilbakefall.

2-års overlevelsesraten er 50 %, mens den for andre sykdommer enn ondartede svulster er 83 %. Dette reiser spørsmålet om hvorvidt donorlevertransplantasjon er berettiget hos pasienter med ondartede svulster.

Transplantasjon kan være å foretrekke fremfor reseksjon når små svulster oppdages tilfeldigvis hos en pasient med kompensert cirrhose.

Fibrolamellært karsinom

Svulsten er lokalisert i leveren, og det foreligger ingen skrumplever. Disse pasientene er de mest egnede «kandidatene» for transplantasjon blant alle pasienter med ondartede leversvulster.

[ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Epiteloid hemangioendoteliom

Denne svulsten er representert ved flere fokale lesjoner i begge leverlappene, som utvikler seg mot bakgrunn av uendret parenkym. Sykdomsforløpet er uforutsigbart, og sannsynligheten for tilbakefall er 50 %. Tilstedeværelsen av metastaser er ikke en kontraindikasjon for kirurgi og korrelerer ikke med overlevelse. Levertransplantasjon kan være vellykket.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ]

Hepatoblastom

Som et resultat av transplantasjon overlever 50 % av pasientene i 24–70 måneder. Dårlige prognostiske tegn er mikroskopisk vaskulær invasjon og epitelial anaplasi med ekstrahepatisk spredning.

Leverapudomer

Transplantasjon utføres noen ganger som et palliativt inngrep selv i nærvær av sekundære tumorfokus.

Transplantasjon av komplekse bukorganer for ondartede svulster i øvre høyre kvadrant av magen

De fleste organene som stammer fra den embryonale fortarmen, inkludert lever, tolvfingertarm, bukspyttkjertel, magesekk og tynntarm, fjernes. Ved bruk av potente immunsuppressive midler sirkulerer donorlymforetikulære celler uten å forårsake kliniske tegn på GVHD og blir selvassosiert med mottakeren; avstøting forhindres dermed. Kompleks organtransplantasjon er usannsynlig å være berettiget, siden pasienter vanligvis dør av tumortilbakefall.

Kolangiokarsinom

Resultatene av transplantasjon for denne sykdommen er utilfredsstillende, siden svulsten vanligvis kommer tilbake, og forventet levealder når ikke 1 år.

[ 87 ], [ 88 ], [ 89 ]

Budd-Chiari syndrom

Til tross for tilfeller av vellykket levertransplantasjon, er tilbakefallet av trombose høyt, spesielt ved Budd-Chiari syndrom, som utvikler seg som følge av myeloproliferativ sykdom.

[ 90 ], [ 91 ], [ 92 ]

Kort tarmsyndrom

Kompleks tynntarm- og levertransplantasjon utføres på pasienter med korttarmssyndrom med sekundær leversvikt.

Levertransplantasjon er også indisert for cystisk fibrose med samtidig levercirrhose og for Niemann-Picks sykdom hos voksne.