Vaskulær demens - behandling

Fra et folkehelseperspektiv er de mest effektive tiltakene for behandling av vaskulær demens primære forebyggende tiltak.

Opplæringsprogrammer som forklarer viktigheten av risikofaktorkontroll kan redusere forekomsten av hjerneslag og komplikasjoner, inkludert vaskulær demens. Når vaskulær demens har utviklet seg, kan det å målrette vaskulære risikofaktorer og tilhørende somatiske sykdommer redusere hastigheten på demensprogresjon. I noen tilfeller kan bruk av platehemmende midler (aspirin, tiklopidin, klopidogrel) eller indirekte antikoagulantia (warfarin) være av en viss verdi.

Påvirkning av risikofaktorer. Å redusere risikofaktorer for hjerneslag kan redusere sannsynligheten for tilbakefall av hjerneinfarkt. Bruk av antihypertensive midler for å redusere arteriell hypertensjon bør overvåkes nøye, siden for stort blodtrykksfall kan føre til relativ hypoperfusjon, noe som kan forårsake forverring av cerebral iskemi, generell svakhet, forvirring og forverring av kognitive funksjoner. Cerebral emboli er en annen behandlingsbar risikofaktor for hjerneslag. Derfor er nøye undersøkelse nødvendig for å oppdage episodiske hjertearytmier ved hjelp av Holter-monitorering, samt for å fastslå arten av cerebral emboli ved hjelp av CT- og MR-angiografi, Doppler-sonografi og ekkokardiografi. Ubehandlet atrieflimmer kan føre til redusert hjerteminuttvolum, cerebral hypoperfusjon og utvikling av cerebral iskemi og til og med infarkt.

For tiden er det bevist at aspirin (i en dose på 325 mg/dag) og warfarin (i en dose som opprettholder den internasjonale normaliserte ratioen på et nivå på 2–4,5) har evnen til å redusere risikoen for tilbakevendende hjerneslag. For å redusere risikoen for hjerneslag (og dermed vaskulær demens) bør pasienter med ikke-revmatisk atrieflimmer foreskrives warfarin eller aspirin i fravær av kontraindikasjoner (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991). Antikoagulantbehandling reduserer også risikoen for hjerneslag etter hjerteinfarkt. Den mest alvorlige potensielle komplikasjonen ved antikoagulantbehandling er intrakraniell blødning, hvis sannsynlighet kan reduseres hvis den internasjonale normaliserte ratioen opprettholdes på et nivå på ikke mer enn 4.

Menn som utvikler hjerteinfarkt eller iskemisk hjerneslag har forhøyede nivåer av den systemiske inflammatoriske markøren C-reaktivt protein. En reduksjon i C-reaktive proteinnivåer under aspirinbehandling var assosiert med redusert risiko for hjerneslag og hjerteinfarkt, noe som tyder på den potensielle effekten av antiinflammatoriske legemidler i å forebygge disse sykdommene. Carotisendarterektomi anbefales hos pasienter med hemodynamisk signifikant carotisarteriestenose (North American Symptomatic Carotis Endarterectomy Trial Collaborators, 1991) og ulcererte carotisplakk. Dårlig kontrollert diabetes mellitus og forhøyede blodlipider kan redusere cerebral perfusjon, noe som forårsaker mikroangiopati, noe som kan føre til utvikling av lakunære infarkter og til slutt vaskulær demens. Derfor kan senking av triglyseridnivåer og kontroll av blodsukkernivåer øke cerebral blodstrøm og redusere risikoen for påfølgende hjerneinfarkt.

Røykeslutt forbedrer hjernens blodstrøm og kognitiv funksjon. Alle røykere bør rådes til å slutte å røyke, enten de har utviklet vaskulær demens eller ikke. Gradvis avgiftning med nikotinplaster kan hjelpe i noen tilfeller.

Data om østrogenerstatningsterapis evne til å redusere risikoen for vaskulær demens er motstridende. Østrogenerstatningsterapi brukes for tiden mot osteoporose, vasomotoriske menopausale symptomer, atrofisk vaginitt og hypoøstrogenisme. Effektiviteten av østrogener ved hjerte- og karsykdommer, iskemisk hjerneslag og vaskulær demens kan forklares med deres evne til å redusere blodplateadhesjon, senke blodlipidnivåer og dempe de trombolytiske og vasokonstriktoriske effektene av tromboksan A2. Det finnes imidlertid bevis for de negative effektene av østrogener.

Aspirin. Lavdose aspirin kan redusere blodplateaggregering og dermed hemme trombose. Aspirin blokkerer også den vasokonstriktoriske effekten av tromboksan A2. Aspirin reduserer risikoen for tilbakevendende hjerneslag og kardiovaskulære komplikasjoner. I én studie forbedret eller stabiliserte aspirin 325 mg/dag i kombinasjon med intervensjoner for risikofaktorer for hjerneslag cerebral perfusjon og kognitiv funksjon hos pasienter med mild til moderat multiinfarktdemens. Selv om disse funnene må bekreftes i større studier, anbefales lavdose aspirin (50–325 mg/dag) for pasienter med vaskulær demens med mindre det er kontraindisert (f.eks. historie med magesår eller tolvfingertarmsår eller mageblødning).

Tiklopidin.Tiklopidin hemmer blodplateaggregering ved å hemme adenosindifosfatindusert blodplatebinding til fibrinogen. Tiklopidin-aspirin-slagstudien (TASS) fant at tiklopidin (250 mg to ganger daglig) var mer effektivt enn aspirin (650 mg to ganger daglig) i å forebygge hjerneslag, både dødelige og ikke-dødelige. Bivirkninger av tiklopidin inkluderer diaré, utslett, blødning og alvorlig nøytropeni. Hud- og mage-tarmbivirkninger av tiklopidin forsvinner vanligvis spontant. Muligheten for nøytropeni krever regelmessig overvåking av antall hvite blodlegemer.

Klopidogrel reduserer blodplateaggregering ved å direkte hemme adenosindifosfat (ADP) reseptorbinding og hemme ADP-mediert aktivering av glykoprotein IIb/IIIa-komplekset. Flere studier har vist at klopidogrel (75 mg én gang daglig) har evnen til å redusere forekomsten av hjerneslag, hjerteinfarkt og kardiovaskulær død hos pasienter med tidligere hjerneslag, hjerteinfarkt eller perifer arteriell aterosklerose. I følge én studie reduserte klopidogrel risikoen for tilbakevendende vaskulære hendelser med 8,7 % mer enn aspirin. Klopidogrel ble godt tolerert. I motsetning til tiklopidin forårsaket det ikke nøytropeni, og forekomsten av gastrointestinal blødning og dyspepsi var lavere enn for aspirin. Samtidig var forekomsten av diaré, utslett og kløe høyere hos pasienter som tok klopidogrel enn ved aspirin.

Pentoksifyllin. En 9-måneders, dobbeltblind, placebokontrollert studie viste at pentoksifyllin ga en viss forbedring i kognitiv funksjon, vurdert ved hjelp av standardiserte skalaer, sammenlignet med placebo hos pasienter med multiinfarktdemens diagnostisert i henhold til DSM-III-kriteriene. Pentoksifyllindosen var 400 mg 3 ganger daglig (European Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study, 1996).

Kolinesterasehemmere. Dobbeltblinde, placebokontrollerte studier har vist at galantamin og donepezil kan forbedre kognitiv funksjon, daglige aktiviteter og redusere alvorlighetsgraden av atferdsforstyrrelser hos pasienter med vaskulær og blandet demens.

Memantin: I følge kontrollerte studier reduserte memantin i en dose på 20 mg/dag alvorlighetsgraden av kognitiv svikt hos pasienter med mild til moderat vaskulær demens, spesielt forbundet med skade på små hjernekar.

Ikke-kognitive lidelser. De fleste studiene av dette problemet er utført på pasienter med konsekvenser av hjerneslag. Imidlertid er de generelle prinsippene for farmakologiske og ikke-farmakologiske intervensjoner som er skissert her, anvendelige for andre former for vaskulær demens.

Depresjon etter hjerneslag. Alvorlig depresjon forekommer hos 10 % av pasienter som har hatt hjerneslag. Ifølge en annen studie oppfyller 25 % av pasienter innlagt på sykehus for hjerneslag kriteriene for alvorlig depresjon. Hvis man tar hensyn til depressive symptomer, uavhengig av om de oppfyller kriteriene for alvorlig depresjon eller ikke, øker forekomsten hos pasienter som hadde hjerneslag for ikke mer enn 2 år siden til 40 %.

Alvorlig depresjon hos pasienter med hjerneslag utvikler seg ofte med skade på frontal cortex i venstre hjernehalvdel og basalgangliene, og jo nærmere lesjonen er frontallappens pol, desto mer uttalte er de depressive symptomene.

Uoppdaget og ubehandlet depresjon har en negativ innvirkning på pasientens aktivitet under rehabilitering, effektiviteten av rehabiliteringstiltak og i siste instans graden av gjenoppretting av tapte funksjoner. Dette gjelder også etter at depresjonen går tilbake. Ved skade på venstre hjernehalvdel er depresjon oftere ledsaget av kognitiv svikt enn ved skade på høyre hjernehalvdel.

Under undersøkelsen er det viktig å utelukke andre sykdommer som, i tillegg til hjerneslag, kan forårsake affektive lidelser. Det er bevist at depresjon etter hjerneslag kan behandles med antidepressiva. Dermed var nortriptylin mer effektivt enn placebo i en 6-ukers dobbeltblind placebokontrollert studie. Dette legemidlet bør imidlertid brukes med forsiktighet på grunn av den høye frekvensen av bivirkninger, inkludert delirium, synkope, svimmelhet og økt søvnighet. En 6-ukers dobbeltblind kontrollert studie viste også effektiviteten til den selektive serotoninreopptakshemmeren citalopram. Dessuten var forskjellene mellom citalopram og placebo spesielt uttalte hos pasienter med sen depresjonsdebut (7 uker etter hjerneslaget). Mange pasienter med tidlig depresjonsdebut opplevde spontan bedring. I tillegg var fluoksetin også effektivt ved depresjon etter hjerneslag i kontrollerte studier.

Angst etter hjerneslag. Angst hos slagpasienter er nært korrelert med depresjon. I én studie ble 27 % av slagpasientene diagnostisert med generalisert angstlidelse, og 75 % av dem hadde samtidige symptomer på depresjon. Dette indikerer behovet for å finne og behandle depresjon tilstrekkelig hos pasienter med angst etter hjerneslag. Det er også viktig å vurdere at angst kan være en manifestasjon av en samtidig sykdom eller en bivirkning av medisiner som tas.

Det finnes ingen systematiske kontrollerte studier av effekten av farmakologiske midler for behandling av angst hos pasienter med hjerneslag. Benzodiazepiner brukes spesielt ofte til å behandle angst hos pasienter uten organisk hjerneskade. Disse legemidlene kan brukes med forsiktighet hos pasienter med hjerneslag. I dette tilfellet anbefales det å foreskrive korttidsvirkende legemidler som ikke danner aktive metabolitter (for eksempel lorazepam eller oksazepam) for å redusere sannsynligheten for bivirkninger som døsighet, ataksi, forvirring eller desinfisering. Buspiron kan også være effektivt ved angst etter hjerneslag, men effekten inntreffer først etter flere uker. Samtidig oppstår det ikke avhengighet og døsighet ved bruk av buspiron, og risikoen for fall øker ikke betydelig. Ved generalisert angst kan effekt oppnås ved bruk av trisykliske antidepressiva. I dette tilfellet er nøye titrering av dosen og nøye overvåking av mulige antikolinerge effekter nødvendig. Det finnes for øyeblikket ingen kontrollerte studier for å veilede valg av legemiddel og dosering. Det er ingen risiko for toleranse med SSRI-er og lav risiko for misbruk. Legemidlene er spesielt nyttige i behandling av komorbid depresjon, som ofte følger med angst etter hjerneslag.

Post-slagpsykose. Psykose hos en pasient med hjerneslag kan utløses av et medikament eller en samtidig sykdom. Hallusinasjoner observeres hos mindre enn 1 % av pasienter med hjerneslag. Post-slagpsykose observeres oftere i lesjoner i høyre hemisfærisk hjernehalvdel som involverer parietotemporal cortex, samt hos pasienter med cerebral atrofi og epileptiske anfall.

Hos en pasient med delirium er det første trinnet å forsøke å fastslå årsaken og velge riktig behandling. Først må klinikeren utelukke en somatisk sykdom eller en sammenheng mellom psykose og inntak av et bestemt stoff. Behandlingen kan derfor bestå av å korrigere den primære sykdommen, fjerne det giftige legemidlet og symptomatisk behandling med antipsykotika (hvis psykotiske symptomer utgjør en trussel mot pasientens liv eller forhindrer undersøkelse og behandling).

Nevroleptika. Bare noen få kontrollerte studier har evaluert effekten av nevroleptika ved psykose hos pasienter med hjerneslag. De generelle prinsippene for valg av nevroleptika, bestemmelse av effektiv dose og titrering er de samme som brukes til behandling av psykotiske lidelser hos pasienter med Alzheimers sykdom. Nevroleptika bør foreskrives etter en grundig undersøkelse av årsaken til psykosen. Hvis psykose utgjør en trussel mot pasientens liv eller behandling, oppveier fordelene med nevroleptika risikoen forbundet med bruken. Valget av nevroleptika er basert på bivirkningsprofilen snarere enn på effekten. Hvis pasienten har tegn på parkinsonisme, bør et moderat aktivt legemiddel (f.eks. perfenazin eller loksitan) eller et nyere generasjons legemiddel (risperidon, olanzapin, seroquel), som har mindre sannsynlighet for å forårsake ekstrapyramidale bivirkninger, forskrives. Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av nevroleptika med en uttalt antikolinerg effekt, spesielt hos pasienter med prostatahyperplasi, ortostatisk hypotensjon eller tendens til urinretensjon. Den antikolinerge effekten av disse midlene kan øke den kognitive svikten hos slike pasienter. Ved agitasjon og svelgeforstyrrelser kan parenteral administrering av et nevroleptikum være nødvendig. Mange tradisjonelle nevroleptika er tilgjengelige i en form for intramuskulær administrering, og noen høypotente midler kan også administreres intravenøst. Forsiktighet bør utvises ved intravenøs administrering av haloperidol på grunn av risikoen for å utvikle torsades de pointes. Samtidig er mange nye generasjons nevroleptika ikke tilgjengelige i en form for parenteral administrering. Ved forskrivning av nevroleptika til pasienter med tidligere hjerneslag, bør risikoen for å utvikle tardiv dyskinesi eller den sjeldnere tardive akatisien tas i betraktning. I denne forbindelse bør man fra tid til annen forsøke å redusere dosen eller seponere nevroleptikumet.

Mani etter hjerneslag. Mani er svært sjelden hos slagpasienter. I én studie var prevalensen i denne pasientkategorien mindre enn 1 %. Som med andre ikke-kognitive lidelser assosiert med demens, er nøye evaluering nødvendig for å utelukke medisinsk sykdom eller en sammenheng med bruk av et bestemt legemiddel, da disse faktorene kan forårsake eller forverre mani. Farmakoterapi for mani inkluderer bruk av valproinsyre, karbamazepin, gabapentin og litium.

Litium. Effekten av litium ved post-slagmani er ikke studert i kontrollerte studier. Flere rapporter har bemerket lav effekt av litium ved sekundær mani. Forsiktighet er nødvendig ved behandling av post-slagmani med litiumpreparater på grunn av den lave terapeutiske indeksen. Pasienter med organisk hjerneskade er spesielt følsomme for bivirkningene av litium. Litiumforgiftning kan forårsake nevrologiske symptomer som tremor, ataksi, dysartri, ekstrapyramidale og cerebellare symptomer, nystagmus, delirium og til og med mani. Før litium forskrives, er det nødvendig å utføre et EKG, bestemme TSH, elektrolyttnivåer, en fullstendig blodtelling og undersøke nyrefunksjonen. Det er også nødvendig å vurdere muligheten for legemiddelinteraksjoner - noen diuretika og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler øker litiumnivåene i blodet. Under litiumbehandling er det nødvendig å regelmessig overvåke legemiddelnivået i blodet, EKG og samtidig behandling. Selv om det ikke finnes vitenskapelig verifiserte data om terapeutiske legemiddelkonsentrasjoner for post-slagmani, viser klinisk erfaring at terapeutiske konsentrasjoner kan variere fra 0,5 til 0,7 mEq/L.

Karbamazepin.Det finnes ingen kontrollerte studier av effekten av karbamazepin ved mani etter hjerneslag. Ifølge noen data responderer pasienter med bipolar lidelse som følge av organisk hjerneskade bedre på karbamazepin enn på litium. Før oppstart av karbamazepinbehandling er det nødvendig å utføre en klinisk blodprøve for å bestemme blodplatetall, EKG, undersøke leverfunksjon, natriuminnhold i blodet og TSH-nivå. Det er også nødvendig å måle blodnivåene av andre legemidler som metaboliseres av CYP3A4-enzymet. Karbamazepin er i stand til å indusere sin egen metabolisme, derfor er det nødvendig å bestemme karbamazepininnholdet i blodet minst én gang hver 6. måned, samt hver gang dosen endres eller legemidler som kan interagere med karbamazepin legges til. Det finnes ingen vitenskapelig utviklede anbefalinger angående det terapeutiske nivået av karbamazepin ved mani etter hjerneslag. Følgelig bør dosen av legemidlet velges empirisk, med fokus på den kliniske effekten. Bivirkninger av karbamazepin inkluderer hyponatremi, bradykardi, atrioventrikulær blokk, leukopeni, trombocytopeni, ataksi, nystagmus, forvirring og døsighet. Basert på teoretiske betraktninger kan karbamazepinbehandling fortsettes dersom antallet hvite blodlegemer har sunket til ikke mer enn 3000/μl. Hos personer som er følsomme for bivirkningene av karbamazepin, bør startdosen være mindre enn 100 mg, og det anbefales å bruke en flytende doseringsform av legemidlet. Dosetitrering utføres sakte, siden pasienter som har hatt hjerneslag vanligvis er eldre, der leverclearance og plasmaproteiners evne til å binde legemidlet er redusert, og derfor er konsentrasjonen av virkestoffet høyere.

Valproinsyre er et annet antikonvulsivt middel som brukes til å behandle post-slag mani. Det finnes imidlertid ingen kontrollerte studier som støtter effektiviteten ved denne tilstanden. Blod- og leverfunksjon bør vurderes før og under behandling. Bivirkninger inkluderer døsighet, ataksi, kognitiv svikt, trombocytopeni, forhøyede levertransaminaser, tremor, gastrointestinale forstyrrelser og hårtap. Legemiddelinteraksjoner med andre legemidler som binder seg til plasmaproteiner er mulige. Alopecia kan behandles med et multivitamin som inneholder sink og selen. Legemidlet kan fortsettes så lenge antallet hvite blodlegemer ikke faller under 3000/µL og leverfunksjonstester ikke stiger mer enn tre ganger den øvre normalgrensen. Valproinsyre kan hemme sin egen metabolisme, og blodnivåene kan øke mens legemidlet tas i en stabil dose. Terapeutiske serumnivåer av legemidlet ved post-slag mani er ennå ikke bestemt. Behandling, spesielt hos personer som er følsomme for bivirkninger, kan startes med en dose på mindre enn 100 mg ved bruk av flytende doseringsformer. Med gradvise doseøkninger reduseres sannsynligheten for gastrointestinale bivirkninger.

Gabapentin. Gabapentin, som forbedrer GABAergisk overføring, brukes til å forsterke effekten av andre antikonvulsiva. Kontrollerte studier av gabapentin ved mani etter hjerneslag er ikke utført. Det er et relativt trygt legemiddel, og den viktigste bivirkningen er døsighet. Gabapentin interagerer ikke med andre legemidler og danner ikke aktive metabolitter.

Andre medisiner. Benzodiazepiner og antipsykotika kan også brukes i behandlingen av mani etter hjerneslag. Disse medisinene er omtalt i detalj i avsnittene om angst etter hjerneslag og psykose etter hjerneslag.