Zolinza

Zolinza er et antineoplastisk legemiddel.

Indikasjoner Zolinza

Det brukes til behandling av kutant T-cellelymfom (progressiv eller tilbakevendende form). Behandling med legemidlet utføres uten referanse til parallell generell cellegiftbehandling.

[ 1 ], [ 2 ]

Utgivelsesskjema

Legemidlet kommer i kapsler, 120 stk. i en polyetylenflaske. Det er 1 slik flaske i en pakning.

Farmakodynamikk

Vorinostat er et stoff som effektivt hemmer histondeacetylaser (som HDAC1, samt HDAC2 med HDAC3 (kategori I) og HDAC6 (kategori II)) (PC50-verdier er <86 nmol). Disse enzymene katalyserer prosessen med spalting av acylelementer fra lysinrester i proteiner, inkludert transkripsjonsfaktorer og histoner.

Den antitumoriske effekten av vorinostat utvikles ved å undertrykke aktiviteten til HDAC-komponenten og videre akkumulering av acetylerte proteiner, inkludert histoner. Prosessen med histonacetylering provoserer transkripsjonell genaktivering (dette inkluderer gener som har en undertrykkende effekt på svulster), mens uttrykket deres fremmer celledifferensiering eller apoptose, samt hemming av tumorvekst. Samtidig bidrar vorinostat-indikatorene som kreves for akkumulering av acetylerte histoner til å stoppe cellesyklusen, samt apoptose eller differensiering av modifiserte celler.

I cellekulturer forårsaker stoffet apoptose av mange typer modifiserte tumorceller. I tumorcellekulturer har legemidlet vist synergistiske eller additive effekter når det kombineres med andre typer antitumorbehandling, inkludert strålebehandling, samt bruk av cytotoksiske legemidler, legemidler som bremser kinaseaktivitet og celledifferensieringsindusere.

In vivo viser vorinostat antitumoraktivitet i et relativt bredt spekter av gnagerkreftmodeller. Disse inkluderer xenograftmodeller av ondartede neoplasmer i humane melkekjertler og prostata med tykktarm.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetikk

Suging.

Legemidlets farmakokinetiske egenskaper ble studert hos 23 pasienter med en utbredt form for kreft som var refraktær eller tilbakevendende.

Ved en enkeltgangsbruk av legemidlet i en porsjon på 0,4 g (sammen med fet mat), er gjennomsnittsverdien (± standard AUC-verdi) av serum Cmax for legemidlet henholdsvis 5,5 ± 1,8 μmol/time og 1,2 ± 0,62 μmol, og Tmax-nivået når 4 (innen 2–10) timer.

Med en enkelt dose på 0,4 g på tom mage når gjennomsnittlig AUC og Cmax 4,2 ± 1,9 μmol/time, samt 1,2 ± 0,35 μmol, og gjennomsnittlig Tmax-nivå er 1,5 (innen 0,5-10) timer.

Dette gjør at vi kan konkludere med at bruk av legemidlet sammen med fet mat fører til en 33 % økning i absorpsjonsvarigheten, samt en liten reduksjon i hastigheten (Tmax-indikatoren registreres 2,5 timer senere) sammenlignet med bruk av Zolinza på tom mage. Under kliniske tester hos personer med kutane T-cellelymfomer ble vorinostat tatt sammen med mat.

Gjentatt oral administrering av legemidlet (0,4 g dose) sammen med mat resulterte i gjennomsnittlige steady-state AUC- og Cmax-verdier på henholdsvis 6,0 ± 2,0 μmol/time og 1,2 ± 0,53 μmol, og i tillegg til dette et gjennomsnittlig Tmax-nivå på 4 (område 0,5–14) timer.

Distribusjonsprosesser.

I plasmaindeksspekteret på 0,5–50 mcg/ml syntetiseres omtrent 71 % av stoffet med proteiner i blodplasmaet. Vorinostat penetrerer morkaken med høy hastighet (hos rotter og kaniner – ved bruk av daglige doser på henholdsvis 15 og 150 mg/kg). I dette tilfellet oppnås transplacental likevekt omtrent en halvtime etter administrering.

Utvekslingsprosesser.

Blant de viktigste metabolske transformasjonsveiene av legemidlet er glukuronideringsprosesser, samt hydrolyse med påfølgende β-oksidasjon. I humant blodserum ble indeksene for to nedbrytningsprodukter målt: O-glukuronid av vorinostat med 4-analino-4-oksobutansyre. Begge elementene har ingen medisinsk aktivitet.

Sammenlignet med vorinostatin-elementet er likevektseksponeringen av de to produktene fra legemiddelmetabolismen henholdsvis 4 (vorinostat O-glukuronid) og 13 (4-analino-4-oksobutansyre) ganger høyere enn den analoge indikatoren for vorinostat.

In vitro-tester på humane levermikrosomer viser at legemidlet biotransformeres i dårlig grad av enzymer i hemoprotein P450 (CYP)-systemet.

Utskillelse.

Vorinostat skilles hovedsakelig ut under metabolismen, og bare mindre enn 1 % av dosen skilles ut uendret i urinen. Dette lar oss fastslå at nyreutskillelse nesten ikke spiller noen rolle i prosessene med legemiddeleliminasjon fra kroppen.

Likevektsverdier i urin har to terapeutisk inaktive produkter av legemiddelmetabolismen - vorinostatproglukuronid (16 ± 5,8 % av porsjonen) og 4-analino-4-oksobutansyre (36 ± 8,6 % av porsjonen). Den totale utskillelsen av den aktive komponenten og dens to nedbrytningsprodukter er i gjennomsnitt lik 52 ± 13,3 % av Zolinza-dosen.

Halveringstiden for den aktive ingrediensen i legemidlet og O-glukuronidmetabolitten er omtrent 2 timer, og halveringstiden for 4-analino-4-oksobutansyre er omtrent 11 timer.

[ 6 ]

Dosering og administrasjon

Legemidlet tas oralt, sammen med mat. Anbefalt porsjonsstørrelse er 0,4 g (tilsvarende 4 kapsler), tatt én gang daglig. Om nødvendig kan dosen reduseres til 3 kapsler (0,3 g av stoffet), som også tas én gang daglig. Doseringsregimet kan reduseres til 5 sammenhengende dager per uke.

Terapi utføres inntil alle symptomer på patologiprogresjon forsvinner helt eller tegn på toksisitet oppstår.

[ 8 ]

Bruk Zolinza under graviditet

Tilstrekkelige og kontrollerte tester angående bruk av Zolinza under graviditet er ikke utført. Kvinner i reproduktiv alder anbefales å avstå fra å planlegge å bli gravide i løpet av behandlingsperioden. Hvis det er behov for å ta medisinen under graviditet, eller hvis graviditet oppstår under behandlingen, bør pasienten informeres om at behandlingen potensielt kan ha en negativ effekt på fosteret.

Det finnes ingen data om hvorvidt legemidlet kan gå over i morsmelk. Fordi mange legemidler skilles ut i morsmelk, og det er risiko for alvorlige bivirkninger hos spedbarnet, anbefales det å slutte å amme under behandlingen.

Kontra

De viktigste kontraindikasjonene:

• alvorlig overfølsomhet for noen av komponentene i legemidlet;
• en forstyrrelse i leverfunksjonen som har en alvorlig uttrykksform.

[ 7 ]

Bivirkninger Zolinza

En enkelt bruk av 0,4 g av stoffet per dag fører til følgende bivirkninger:

• gastrointestinal dysfunksjon: kvalme, forstoppelse, vekttap, diaré, tap av appetitt, oppkast og anoreksi;
• Generelle symptomer: frysninger og følelse av svakhet;
• forstyrrelser i hematopoiesen: anemi eller trombocytopeni;
• smaksforstyrrelser: tørrhet i munnslimhinnen eller dysgeusi.

I tillegg til de ovennevnte bruddene, er følgende negative symptomer også ganske vanlige (etter en enkelt bruk av 0,4 g av legemidlet per dag):

• epidermale lesjoner: utvikling av alopecia;
• lidelser som påvirker muskel- og skjelettsystemet: muskelspasmer;
• laboratorietestresultater: økte kreatininnivåer i blodet.

Personer som tok stoffet i forskjellige doser hadde generelt lignende profiler av bivirkninger:

• smittsomme eller invasive tegn: av og til utviklet det seg bakteriemi av streptokokk-opprinnelse;
• forstyrrelser i ernæringsmessige og metabolske prosesser: dehydrering ble ofte observert;
• vaskulær dysfunksjon: noen ganger falt blodtrykksavlesningene eller det utviklet seg dyp venetrombose;
• problemer med respirasjonsaktivitet: emboli i lungekarene ble ofte observert;
• tegn som påvirker mage-tarmkanalen: blødning i mage-tarmkanalen ble noen ganger observert;
• forstyrrelser i lever og galleveier: iskemi i leverområdet ble av og til observert;
• problemer med nervesystemets funksjon: besvimelse eller iskemisk hjerneslag ble noen ganger registrert;
• systemiske manifestasjoner: noen ganger var det smerter inne i brystbenet eller en økning i temperatur, og av ukjent årsak oppsto også døden.

Overdose

Det finnes ingen spesifikke data angående behandling for Zolinza-forgiftning.

Følgende daglige doser ble testet i kliniske studier: 0,6 g (én gang daglig), 0,8 g (0,4 g to ganger daglig) og 0,9 g (0,3 g tre ganger daglig). Ingen bivirkninger ble observert hos 4 personer som tok en høyere dose enn anbefalt dose (men ikke den høyeste dosen som ble testet).

Den terapeutiske effekten av legemidlet kan utvikle seg selv etter at det medisinske elementet ikke lenger bestemmes i blodserumet. Det finnes ingen data om graden av utskillelse av stoffet under dialyse.

Ved overdosering er det nødvendig å utføre vanlige støttende tiltak: fjern uabsorbert medisin fra mage-tarmkanalen, og overvåk deretter funksjonen til viktige organer og systemer, og foreskriv (om nødvendig) støttende prosedyrer.

[ 9 ], [ 10 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Kumarinderivater sammen med antikoagulantia.

Kombinasjon av kumarinformer av antikoagulantia med legemidlet fører til en økning i PT-verdier, samt en økning i INR-nivået. Hvis behandling med samtidig bruk av Zolinza og kumarinderivater er nødvendig, bør INR- og PT-verdier overvåkes regelmessig i løpet av hele behandlingsperioden.

Andre legemidler som hemmer aktiviteten til histondeacetylaser.

Det er forbudt å kombinere legemidlet med andre legemidler med lignende effekt (for eksempel med valproinsyre), da dette kan forsterke alvorlighetsgraden av negative symptomer som er karakteristiske for denne kategorien legemidler.

Kombinert bruk av Zolinza og valproinsyre resulterte i utvikling av alvorlig trombocytopeni (grad 4) hos pasienter, samt anemi og blødninger i mage-tarmkanalen.

Andre medisiner.

Vorinostat hemmer mikrosomale isoenzymer i CYP-hemoproteinsystemet, som deltar i metabolske prosesser av andre legemidler, bare når det brukes i høye konsentrasjoner (PC50-nivå >75 μmol). Under studien av genuttrykk i humane hepatocytter ble potensialet for vorinostat til å hemme aktiviteten til CYP2C9-isoenzymer, så vel som CYP3A4, oppdaget, men ved verdier ≥10 μmol – som overstiger terapeutisk signifikante verdier.

Derfor forventes det ikke i klinisk praksis at legemidlet har noen effekt på de farmakokinetiske egenskapene til andre legemidler. Siden isoenzymene i CYP-hemoproteinsystemet ikke deltar i de metabolske transformasjonene av legemidler, forventes det ikke utvikling av interaksjoner med andre legemidler når Zolinza tas i kombinasjon med stoffer som undertrykker eller induserer enzymer i CYP-hemoproteinsystemet.

Det bør imidlertid tas i betraktning at tilsvarende kliniske tester som studerer interaksjonene mellom andre legemidler og vorinostat ikke er utført.

[ 11 ], [ 12 ]

Lagringsforhold

Zolinza skal oppbevares utilgjengelig for små barn. Temperaturindikatorene bør ikke overstige 30 °C.

[ 13 ]

Holdbarhet

Zolinza kan brukes innen 24 måneder fra utgivelsesdatoen for det terapeutiske legemidlet.

[ 14 ]

Søknad for barn

Det finnes ingen informasjon om mulig effektivitet og sikkerhet av legemidlet hos barn, og det er derfor det ikke brukes i pediatri.

[ 15 ], [ 16 ]

Analoger

En analog av legemidlet er Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]