Astrocytter: Den skjulte kilden til PTSD

Pasienter med posttraumatisk stresslidelse (PTSD) har ofte problemer med å glemme traumatiske minner, selv lenge etter at trusselen har opphørt. Denne feilen i fryktens «utryddelse»-prosess har lenge forvirret forskere og har vært et stort hinder for effektiv behandling, spesielt siden eksisterende legemidler som retter seg mot serotoninreseptorer bare hjelper et begrenset antall pasienter.

I en ny studie har forskere fra Institute of Basic Science (IBS) og Ewha Womans University (Sør-Korea) oppdaget en ny hjernemekanisme som ligger til grunn for PTSD, samt et lovende legemiddel som kan blokkere effektene av det. Resultatene er publisert i tidsskriftet Signal Transduction and Targeted Therapy.

Ledet av Dr. C. Justin Lee fra IBS Center for Cognitive and Social Research og professor Lyoo In Kyoon, viste teamet at overproduksjon av GABA (gamma-aminosmørsyre) av astrocytter – de stjerneformede støttecellene i hjernen – svekker hjernens evne til å undertrykke fryktminner. Dette underskuddet er et sentralt trekk ved PTSD, og forklarer hvorfor traumatiske minner vedvarer lenge etter at trusselen er over.

Viktigst av alt fant forskerne at KDS2010, et legemiddel som penetrerer blod-hjerne-barrieren og selektivt blokkerer enzymet monoaminoksidase B (MAOB), som er ansvarlig for unormal GABA-dannelse, reversibelt kan undertrykke PTSD-symptomer hos mus. Legemidlet har allerede bestått fase I kliniske studier på mennesker, noe som gjør det til en sterk kandidat for fremtidig PTSD-behandling.

Viktige funn fra studien:

• Vanskeligheter med behandling av PTSD er knyttet til ineffektiviteten til nåværende serotoninbaserte medisiner.
• Studien fokuserte på den mediale prefrontale cortex (mPFC), en hjerneregion involvert i fryktregulering. Pasienter med PTSD hadde forhøyede nivåer av GABA og redusert blodstrøm i dette området.
• Etter hvert som pasientenes tilstand ble bedre, sank GABA-nivåene, noe som indikerer dens kritiske rolle i rekonvalesensprosessen.

For å finne ut kilden til overskuddet av GABA, undersøkte forskerne obduksjonsprøver av menneskelig hjerne og brukte musemodeller av PTSD. De fant ut at GABA ikke produseres av nevroner, men av astrocytter, ved hjelp av et enzym kalt MAOB. Denne unormale aktiviteten undertrykker normal nevronfunksjon og blokkerer hjernens evne til å "glemme" frykt.

Da mus ble injisert med KDS2010, en svært selektiv, reversibel MAOB-hemmer utviklet ved IBS, returnerte hjerneaktiviteten til normalen, fryktreaksjonene forsvant, GABA-nivåene sank, blodstrømmen i mPFC ble gjenopprettet, og fryktutryddelse ble gjenopprettet.

Dermed ble MAOB i astrocytter bekreftet som en sentral patologisk mekanisme for PTSD, og hemming av dens betydning som et levedyktig terapeutisk alternativ.

En unik tilnærming: «omvendt kringkasting»

Vanligvis innen biomedisin går forskningsveien fra laboratoriemodeller til mennesker. I dette tilfellet brukte forskerne den motsatte strategien:

• Først kliniske hjerneskanninger av pasienter.
• Deretter – søket etter den cellulære kilden til forstyrrelsene.
• Og til slutt, bekreftelse av mekanismen og testing av legemidlet på dyr.

Denne tilnærmingen har gitt et nytt perspektiv på rollen til gliaceller, som tidligere ble ansett som bare «passive hjelpere» for nevroner.

«Dette er den første studien som identifiserer astrocytt-avledet GABA som en nøkkelpatologisk faktor i fryktutryddelsedefekter ved PTSD», sa Dr. Won Woojin, medforfatter av artikkelen.
«Funnene våre avslører ikke bare en ny mekanisme på astrocyttnivå, men gir også bevis for potensiell behandling med en MAOB-hemmer.»

IBS-senterets direktør, dr. Justin Lee, understreker:

«Dette er et eksempel på vellykket «omvendt» forskning, der kliniske observasjoner hos pasienter førte til oppdagelsen av en cellulær mekanisme.
Ved å identifisere astrocytisk GABA som en patologisk faktor i PTSD og målrette den via MAOB, åpner vi opp et helt nytt terapeutisk paradigme – ikke bare for PTSD, men også for andre psykiske lidelser, inkludert panikklidelse, depresjon og schizofreni.»

Hva skjer nå?

Forskerne planlegger å fortsette å studere astrocyttmålrettede terapier for ulike nevropsykiatriske lidelser. Legemidlet KDS2010 er allerede i fase II kliniske studier, og hvis effektiviteten bekreftes, kan det føre til nye behandlinger for PTSD hos pasienter som ikke responderer på tradisjonelle tilnærminger.