De samme cellene som beskytter hjernen kan spille en nøkkelrolle i hjerneslag og Alzheimers sykdom

Hjernens helse avhenger av mer enn bare nevronene. Et komplekst nettverk av blodårer og immunceller fungerer som hjernens hengivne voktere – de kontrollerer hva som kommer inn, fjerner avfallsstoffer og beskytter det mot trusler ved å danne blod-hjerne-barrieren.

En ny studie utført av forskere ved Gladstone Institutes og University of California, San Francisco (UCSF) viser at mange genetiske risikofaktorer for nevrologiske sykdommer som Alzheimers og hjerneslag virker i disse beskyttende cellene.

«Når man studerer sykdommer som påvirker hjernen, har mesteparten av forskningen fokusert på nevronene i hjernen», sa Andrew C. Yang, PhD, forsker ved Gladstone Institutes og seniorforfatter av den nye studien. «Jeg håper funnene våre vil vekke større interesse for cellene som danner hjernens grenser, siden de kan spille en nøkkelrolle i sykdommer som Alzheimers.»

Funnene, publisert i tidsskriftet Neuron, tar for seg et langvarig spørsmål om hvor genetisk risiko begynner, og antyder at en sårbarhet i hjernens forsvarssystem kan være en viktig utløser for sykdommen.

Kartlegging av hjernens forsvarere

Gjennom årene har store genetiske studier knyttet dusinvis av DNA-varianter til økt risiko for nevrologiske sykdommer som Alzheimers, Parkinsons eller multippel sklerose.

Men et stort mysterium gjensto: Mer enn 90 prosent av disse variantene befinner seg ikke i selve genene, men i omkringliggende områder av DNA som ikke koder for proteiner, tidligere feilaktig kalt «junk-DNA». Disse områdene fungerer som komplekse regulatorer som slår gener av eller på.

Frem til nå har forskere manglet et komplett kart over nøyaktig hvilke regulatorer som kontrollerer hvilke gener og i hvilke hjerneceller de virker, noe som har hindret dem i å gå fra genetiske oppdagelser til nye behandlinger.

Ny teknologi gir svar

Blod-hjerne-barrieren er hjernens første forsvarslinje. Det er en cellulær grense dannet av blodåreceller, immunceller og andre støtteceller som nøye kontrollerer tilgangen til hjernen.

Men disse viktige cellene har vært vanskelige å studere, selv med de kraftigste genetiske teknikkene. For å overvinne dette utviklet Gladstones team en teknologi kalt MultiVINE-seq som lar dem forsiktig isolere vaskulære og immunceller fra menneskelig hjernevev etter døden.

Teknologien tillot for første gang å kartlegge to lag med informasjon samtidig: genaktivitet og kromatintilgangsmønstre (regulatorinnstillinger) i hver celle. Forskerne studerte 30 hjerneprøver fra personer med og uten nevrologiske sykdommer, noe som ga dem et detaljert innblikk i hvordan genetiske risikovarianter opptrer i ulike typer hjerneceller.

Sammen med forskerne Ryan Corses og Katie Pollard kombinerte hovedforfatterne Madigan Reid og Shreya Menon sitt encellede atlas med storskala genetiske data om Alzheimers, hjerneslag og andre hjernesykdommer. Dette tillot dem å finne ut hvor sykdomsassosierte varianter er aktive – og mange viste seg å være aktive i vaskulære og immunceller, ikke nevroner.

«Vi visste fra før at disse genetiske variantene økte risikoen for sykdom, men vi visste ikke hvor eller hvordan de fungerte i sammenheng med hjernebarriereceller», sier Reid. «Studien vår viser at mange av dem fungerer spesifikt i blodårene og immuncellene i hjernen.»

Ulike sykdommer - forskjellige lidelser

Et av de mest slående funnene i studien er at genetiske risikofaktorer påvirker hjernebarrieresystemet på fundamentalt forskjellige måter avhengig av sykdommen.

«Vi ble overrasket over å se at de genetiske driverne for hjerneslag og Alzheimers sykdom hadde så forskjellige effekter, selv om begge sykdommene påvirker blodårene i hjernen», sier Reid. «Dette tyder på at mekanismene faktisk er forskjellige: strukturell svekkelse av karene ved hjerneslag og svekket immunsignalering ved Alzheimers.»

Ved hjerneslag påvirker genetiske varianter primært gener som kontrollerer den strukturelle integriteten til blodårene, og kan potensielt svekke dem. Ved Alzheimers forsterker de gener som regulerer immunaktivitet, noe som tyder på at økt betennelse, snarere enn svake blodårer, er nøkkelfaktoren.

Blant variantene assosiert med Alzheimers, skilte én seg ut – en vanlig variant nær PTK2B-genet, som finnes hos mer enn en tredjedel av befolkningen. Den var mest aktiv i T-celler, en type immuncelle. Varianten øker genuttrykk, som kan stimulere T-celler til å aktiveres og komme inn i hjernen, noe som fører til hyperaktivering av immunsystemet. Teamet fant disse «overbelastede» T-cellene nær amyloidplakk, proteinklumpene som er karakteristiske for Alzheimers.

«Forskere diskuterer fortsatt rollen til T-celler og andre komponenter i immunsystemet i Alzheimers sykdom», sier Young. «Her presenterer vi genetiske bevis hos mennesker på at en vanlig risikofaktor for Alzheimers kan virke gjennom T-celler.»

Interessant nok er PTK2B allerede et kjent legemiddelmål, og legemidler som hemmer aktiviteten er allerede i kliniske studier for kreft. Den nye studien åpner muligheten for å utforske om slike legemidler kan brukes på nytt for Alzheimers sykdom.

Viktigheten av beliggenhet

Resultatene fra en studie av hjernens «forsvarsceller» åpner for to nye muligheter for å beskytte den.

Fordi disse cellene befinner seg i et kritisk knutepunkt mellom hjernen og kroppen, er de stadig utsatt for livsstils- og miljøfaktorer som kan samhandle med genetisk predisposisjon for å fremme sykdom. Plasseringen deres gjør dem også til et lovende mål for behandling, ettersom det potensielt lar legemidler styrke hjernens forsvar utenfra uten å måtte passere gjennom den komplekse blod-hjerne-barrieren.

«Dette arbeidet setter vaskulære celler og immunceller i hjernen i forgrunnen», sier Young. «Gitt deres unike posisjon og rolle i å koble hjernen til kroppen og omverdenen, kan arbeidet vårt føre til nye, mer tilgjengelige legemiddelmål og forebyggingsstrategier som beskytter hjernen utenfra og inn.»