Forskere finner måte å reversere Alzheimers hjerneforandringer med kreftmedisiner

Forskere fra UC San Francisco og Gladstone Institutes har identifisert kreftmedisiner som kan reversere endringene som skjer i hjernen ved Alzheimers sykdom, potensielt bremse eller til og med reversere symptomene.

I en studie publisert i Cell sammenlignet forskere genuttrykkssignaturen til Alzheimers sykdom med endringer forårsaket av 1300 godkjente legemidler og fant en kombinasjon av to kreftmedisiner som kunne behandle den vanligste formen for demens.

Studien analyserte først hvordan Alzheimers sykdom endrer genuttrykk i individuelle celler i den menneskelige hjernen. Forskerne lette deretter etter eksisterende legemidler, allerede godkjent av Food and Drug Administration (FDA), som forårsaker motsatte endringer i genuttrykk.

De lette spesifikt etter legemidler som kunne reversere endringer i genuttrykk i nevroner og andre typer hjerneceller kalt glia som er skadet eller endret ved Alzheimers sykdom.

Forskerne analyserte deretter millioner av elektroniske pasientjournaler og viste at pasienter som tok noen av disse legemidlene som en del av behandlingen for andre tilstander, hadde mindre sannsynlighet for å utvikle Alzheimers sykdom.

Da de testet en kombinasjon av de to beste legemidlene – som begge er kreftbekjempende midler – i en musemodell av Alzheimers sykdom, reduserte det hjernedegenerasjon hos musene og gjenopprettet til og med hukommelsesevnen deres.

«Alzheimers sykdom innebærer komplekse forandringer i hjernen som har gjort det vanskelig å studere og behandle, men våre beregningsverktøy har åpnet døren for å adressere denne kompleksiteten direkte», sa Marina Sirota, PhD, fungerende direktør for Bacharach Institute for Computational Health Sciences ved UCSF, professor i pediatri og medforfatter av artikkelen.
«Vi er begeistret over at vår beregningsbaserte tilnærming har ført oss til en potensiell kombinasjonsbehandling for Alzheimers sykdom basert på eksisterende FDA-godkjente legemidler.»

Stordata fra pasienter og celler peker mot ny Alzheimers-behandling

Alzheimers sykdom rammer 7 millioner mennesker i USA og forårsaker en jevn nedgang i kognitiv funksjon, læring og hukommelse. Likevel har flere tiår med forskning bare gitt to FDA-godkjente legemidler, og ingen av dem kan bremse nedgangen betydelig.

«Alzheimers sykdom er sannsynligvis et resultat av flere endringer i mange gener og proteiner som samarbeider for å forstyrre hjernens helse», sa Yadong Huang, MD, PhD, seniorforsker og direktør for Gladstone Translational Research Center, professor i nevrologi og patologi ved UCSF, og medforfatter av artikkelen.
«Dette gjør legemiddelutvikling ekstremt utfordrende, siden legemidler tradisjonelt har blitt utviklet for å målrette et enkelt gen eller protein som forårsaker sykdommen.»

Teamet brukte offentlig tilgjengelige data fra tre hjernestudier av Alzheimers sykdom, som målte genuttrykk i individuelle hjerneceller fra avdøde donorer med og uten Alzheimers sykdom. De brukte disse dataene til å lage genuttrykkssignaturer for Alzheimers sykdom i nevroner og gliaceller.

Forskerne sammenlignet deretter disse signaturene med resultater fra Connectivity Map-databasen, som inneholder data om effekten av tusenvis av legemidler på genuttrykk i menneskeceller.

Av 1300 legemidler:

• 86 reverserte genuttrykkssignaturen for Alzheimers sykdom i én celletype.
• 25 reverserte det i flere typer hjerneceller.
• Bare 10 er allerede godkjent av FDA for bruk på mennesker.

Ved å analysere data fra UC Health Data Warehouse (anonymisert informasjon om 1,4 millioner personer over 65 år), fant teamet at flere av disse legemidlene så ut til å redusere risikoen for å utvikle Alzheimers sykdom over tid.

«Med alle disse eksisterende datakildene, snevret vi inn listen fra 1300 legemidler til 86, deretter til 10, og til slutt til fem», sa Yaqiao Li, PhD, en tidligere masterstudent i Sirotas laboratorium ved UCSF, nå postdoktor i Huangs laboratorium ved Gladstone og hovedforfatter av artikkelen.
«De spesielt rike dataene samlet inn av alle UCs medisinske sentre pekte oss umiddelbart mot de mest lovende legemidlene. Det er litt som en simulert klinisk studie.»

Kombinasjonsterapi klar for neste steg

Li, Huang og Sirota valgte to kreftmedisiner fra de fem beste kandidatene for laboratorietesting. De antok at det ene legemidlet, letrozol, kunne hjelpe nevroner, og det andre, irinotekan, kunne hjelpe glia. Letrozol brukes ofte til å behandle brystkreft, og irinotekan brukes til å behandle tykktarms- og lungekreft.

Teamet brukte en musemodell av aggressiv Alzheimers sykdom med flere mutasjoner assosiert med sykdommen. Etter hvert som musene ble eldre, utviklet de Alzheimers-lignende symptomer og ble behandlet med ett eller begge legemidlene.

Kombinasjonen av to kreftmedisiner reverserte flere aspekter ved Alzheimers i denne dyremodellen. Den eliminerte genuttrykkssignaturene i nevroner og glia som dukket opp etter hvert som sykdommen utviklet seg. Den reduserte dannelsen av giftige proteinklumper og hjernedegenerasjon. Og, viktigst av alt, den gjenopprettet hukommelsen.

«Det er spennende å se beregningsdataene bekreftet i en mye brukt musemodell av Alzheimers sykdom», sa Huang. Han forventer at forskningen snart vil gå over i en klinisk studie for å teste kombinasjonsbehandlingen direkte hos pasienter.

«Hvis helt uavhengige datakilder, som genuttrykksdata i enkeltceller og medisinske journaler, peker oss mot de samme veiene og de samme legemidlene, og disse legemidlene er effektive i en genetisk modell av Alzheimers sykdom, er vi kanskje virkelig på rett spor», sa Sirota.
«Vi håper at dette raskt kan oversettes til en reell løsning for millioner av Alzheimers-pasienter.»