Forskere fjerner mutant gen som forårsaker rask aldring hos barn ved hjelp av RNA-saks

Barn som utvikler dype rynker, veksthemming og rask aldring av bein og blodårer så tidlig som 1–2 år, kan lide av Hutchinson–Gilford progeria syndrom (HGPS), en sjelden og uhelbredelig genetisk lidelse som rammer omtrent én av åtte millioner mennesker. Gjennomsnittlig forventet levealder for slike pasienter er bare 14,5 år, og det finnes for tiden ingen behandling som kan kurere sykdommen fullstendig.

Det eneste FDA-godkjente legemidlet mot progeria, lonafarnib (Zokinvy), er ekstremt dyrt: omtrent 1,4 milliarder sørkoreanske won (omtrent 1 million dollar) per dose, og gir bare en beskjeden levetidsforlengelse på 2,5 år. Behandlingen krever ofte kombinasjoner med andre legemidler og er forbundet med alvorlige bivirkninger, noe som understreker det presserende behovet for mer effektive og tryggere behandlinger.

Et forskerteam ledet av Dr. Sung-Wook Kim fra Next Generation Animal Resource Center, Korea Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB) har med hell utviklet verdens første presisjons-RNA-målrettede terapi for progeria basert på neste generasjons genreguleringsteknologi. Deres innovative tilnærming kan selektivt eliminere sykdomsfremkallende RNA-transkripter samtidig som de bevarer funksjonen til normale gener, noe som forbedrer sikkerheten betydelig og åpner for nye behandlingsalternativer. Resultatene er publisert i tidsskriftet Molecular Therapy.

Hva forårsaker progeria?

HGPS er forårsaket av en enkelt mutasjon i LMNA-genet som resulterer i produksjon av progerin, et giftig unormalt protein. Progerin forstyrrer strukturen til kjernemembranen i celler, akselererer cellulær aldring og forårsaker symptomer som ligner på for tidlig aldring: sprø bein, herding av blodårer og til slutt svikt i vitale organer.

Ny tilnærming: «molekylær saks» mot progerin

For å motvirke dette utviklet Dr. Kims team RNA-veiledede «molekylære sakser» basert på RfxCas13d, kombinert med et spesiallaget guide-RNA (gRNA) som gjenkjenner progerin.

Denne presise teknologien skiller mellom mutante og normale RNA-er, og tillater selektiv destruksjon av progerin uten å skade sunt lamin A-protein.

I motsetning til tradisjonelle genomredigeringsteknikker som CRISPR-Cas9, som permanent endrer DNA og medfører risiko for å introdusere feil utenfor målregionen, fungerer RNA-målrettingsmetoden midlertidig, påvirker ikke DNA og er potensielt reversibel hvis utilsiktede effekter oppstår.

Resultater i musemodell

Da denne metoden ble brukt på mus med progeria-mutasjonen, ble det oppnådd betydelig reversibilitet av sykdomssymptomer, inkludert:

• Hårtap
• Hudatrofi
• Ryggmargskurvatur
• Mobilitetsforstyrrelser

Dyrene kom seg også:

• Kroppsvekt
• Funksjonen til reproduksjonsorganene
• Hjertets og musklenes tilstand

I utseende og biomarkører lignet de behandlede musene på friske kontrolldyr.

Potensial utover progeria

Studien fant dessuten at progerinnivåene er naturlig forhøyet i aldrende menneskelige hudceller, og bruk av den nye RNA-målrettede teknologien bidro til å forsinke noen aldringstegn i disse cellene.

En universell plattform for fremtidens medisin

Dr. Sung-Wook Kim, hovedforfatter av studien, sa:

«Denne teknologien er ikke bare anvendelig for Hutchinson-Gilford progeria syndrom, men har også terapeutisk potensial for mer enn 15 % av genetiske sykdommer forårsaket av RNA-redigeringsfeil. Vi forventer at den vil utvikle seg til en universell plattform som kan brukes på aldersrelaterte sykdommer, kreft og nevrodegenerative lidelser.»