Forskere omprogrammerer stamceller for å lage fornybare kreftbekjempende T-celler

For første gang i en klinisk studie har forskere ved UCLA vist at de kan omprogrammere en pasients bloddannende stamceller til kontinuerlig å produsere funksjonelle T-celler, immunsystemets kraftigste kreftdrepende stoffer. Denne tilnærmingen tilbyr en ny måte å levere immunterapi på ved å fungere som en intern fabrikk for å produsere tumormålrettede immunceller med potensial for langvarig beskyttelse.

Studien i tidlig fase, publisert i Nature Communications, ble ledet av lege og forsker Dr. Theodore Scott Nowicki i samarbeid med Dr. Antoni Ribas, Owen Witte, Donald Cohn, Lily Yang fra UCLA og David Baltimore fra Caltech. Studien representerer en ny strategi for behandling av vanskelig behandlelige kreftformer, spesielt solide svulster som har vist seg å være mer resistente mot tradisjonell T-celleterapi.

Nowicki, assisterende professor i pediatrisk hematologi/onkologi, mikrobiologi, immunologi og molekylærgenetikk ved David Geffen School of Medicine ved UCLA, og Ribas, professor i medisin og leder av tumorimmuno-onkologiprogrammet ved UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, diskuterer potensialet i denne tilnærmingen og dens potensial til å transformere kreftbehandling og andre områder.

– Hvilket problem i kreftbehandling prøvde du å løse ved å kombinere konstruerte T-celler med genmodifiserte stamceller, og hvordan fungerer denne tilnærmingen?

Novitzky: Vi prøver å løse et problem som begrenser mange nåværende immunterapier for solide svulster: De virker ofte i starten, men effekten varer ikke fordi de infunderte T-cellene til slutt dør eller blir utmattet. Ideen var å lage et system der pasientens egen kropp kontinuerlig ville generere nye kreftbekjempende immunceller – en slags konstant immunfornyelse. Det er her stamceller kommer inn i bildet. Hvis vi kan omprogrammere en pasients stamceller til kontinuerlig å produsere nye kreftbekjempende T-celler, kan vi gi mye mer langsiktig beskyttelse mot sykdommen.

— Hvorfor valgte du den spesifikke kreftmarkøren NY-ESO-1 som mål?

Novitzky: NY-ESO-1 er det som kalles et «krefttestisantigen». Det finnes i en rekke kreftformer, inkludert melanom og sarkom, men det finnes sjelden i friskt voksent vev, noe som gjør det til et relativt trygt mål. Det betyr at våre konstruerte T-celler kan gjenkjenne og angripe svulster uten å skade annet vev.

– Du testet denne tilnærmingen på personer med aggressive sarkomer. Hvorfor dem?

Novitzky: Sarkomer er sjeldne, aggressive svulster som ofte uttrykker NY-ESO-1. Omtrent 80 % av synoviale sarkomer har denne svulstmarkøren. Selv etter standardbehandlinger – cellegift eller kirurgi – kommer sykdommen ofte tilbake. Og når den gjør det, har pasientene vanligvis svært få alternativer.

– Hva er resultatene av denne første studien?

Novitzky: Vi så at de konstruerte stamcellene ble vellykket innpodet i pasienter og begynte å produsere kreftmålrettede T-celler. Hos én pasient gikk svulsten tilbake, og disse nye immuncellene var detekterbare innen få måneder. Viktigere er det at vi var i stand til å visualisere stamcellene i kroppen, noe som beviste at de ble innpodet. Vi trente i hovedsak kroppen til å produsere sin egen forsyning av kreftbekjempende T-celler.

— Kan slik behandling være for kompleks eller risikabel for de fleste pasienter?

Novitzky: De første resultatene er oppmuntrende, men det er fortsatt en eksperimentell teknikk med risikoer. Det er veldig vanskelig nå, men det var også benmargstransplantasjon i de tidlige dagene. Terapien krever høsting av stamceller, genetisk modifisering av dem og høydose cellegift for å forberede kroppen, noe som krever tid, ekspertise og pasientens motstandskraft.

– Kan denne strategien fungere for andre sykdommer enn kreft?

Novitzky: Denne strategien med å bruke konstruerte stamceller til å skape langvarige immunresponser er ikke begrenset til kreft. I fremtiden kan den brukes til å bekjempe infeksjoner som HIV eller til å omstrukturere immunforsvaret ved autoimmune sykdommer. Studien vår er et første skritt, men potensialet er mye bredere.

– Hva er det viktigste folk bør forstå ut fra denne forskningen?

Novitzky: Vi har vist at det er mulig å omprogrammere en pasients egne stamceller for å skape et regenerativt immunforsvar mot kreft. Dette har aldri blitt gjort før hos mennesker. Det er ikke en kur ennå, og den er ikke klar for utbredt bruk, men det peker mot en fremtid der vi ikke bare kurerer kreft – vi forhindrer at den kommer tilbake.

Ribas: Det tok et team på mer enn 30 dedikerte forskere og mer enn et tiår med arbeid å realisere konseptet med genetisk programmering av det menneskelige immunforsvaret for å produsere en fornybar kilde til kreftmålrettede immunceller. De grunnleggende vitenskapelige prinsippene ble etablert i prekliniske modeller, og denne studien viste at de kunne testes på kreftpasienter.