Luftveisinfeksjoner aktiverer sovende brystkreftceller i lungene

Forskere fra University of Colorado Anschutz Medical Campus, Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) og Utrecht University har funnet de første direkte bevisene på at vanlige luftveisinfeksjoner, inkludert COVID-19 og influensa, kan «vekke opp» sovende brystkreftceller som har spredt seg til lungene, og dermed legge grunnlaget for at nye metastatiske svulster kan dukke opp.

Funnene, publisert i tidsskriftet Nature, ble gjort på mus og støttes av studier som viser økt dødelighet og lungemetastaser blant kreftoverlevere smittet med SARS-CoV-2, viruset som forårsaker COVID-19.

«Funnene våre tyder på at personer med en historie med kreft kan ha nytte av å ta forholdsregler mot luftveisvirus, som vaksinasjon (hvis tilgjengelig), og å diskutere potensielle risikoer med helsepersonell», sa Julio Aguirre-Guiso, Ph.D., medforfatter av studien, direktør for Cancer Sleep Institute ved MECCC, professor i cellebiologi, onkologi og medisin, og innehaver av Rose Falkenstein-lederen i kreftforskning ved Albert Einstein College of Medicine.

Studien ble ledet av James DeGregory, Ph.D., assisterende direktør ved University of Colorado Cancer Center. Medledere inkluderer Mercedes Rincon, Ph.D. (CU Anschutz) og Roel Verheulen, Ph.D. (Utrecht University, Nederland, og Imperial College London).

«Dette er en kompleks og tverrfaglig studie som virkelig krevde en laginnsats», sa Dr. DeGregori.

Vekker opp «sovende celler» hos mus

Før denne studien fantes det bevis for at inflammatoriske prosesser kunne «vekke opp» disseminerte kreftceller (DCC-er). Dette er celler som har løsnet fra den primære svulsten og spredt seg til fjerne organer, og ofte forblir i dvale i lange perioder.

«Under COVID-19-pandemien har det vært isolerte rapporter som tyder på en mulig økning i kreftdødelighet, noe som styrker hypotesen om at alvorlig betennelse kan fremme aktiveringen av sovende DCC-er», sa dr. Aguirre-Guiso, som også leder forskningsprogrammet for tumormikromiljø og metastaser ved MECCC.

Forskerne testet denne hypotesen ved hjelp av unike musemodeller av metastatisk brystkreft utviklet i Dr. Aguirre-Guisos laboratorium. Disse modellene inkluderer sovende DCC-er i lungene og etterligner derfor et viktig aspekt ved sykdommen hos mennesker.

Mus ble eksponert for SARS-CoV-2 eller influensavirus. I begge tilfeller førte luftveisinfeksjoner til at sovende DCC-er i lungene vekket seg, noe som forårsaket en massiv vekst av metastatiske celler innen få dager etter infeksjon og fremvekst av metastatiske foci innen to uker.

«Sovende kreftceller er som glørne som er etterlatt av et forlatt bål, og luftveisvirus er som en sterk vind som vifter med flammene», sa Dr. DeGregori.

Molekylær analyse viste at aktivering av sovende DCC-er utløses av interleukin-6 (IL-6), et protein som frigjøres av immunceller som respons på infeksjon eller skade.

«Oppdagelsen av IL-6 som en viktig mediator for at DCC-er våkner fra dvale, tyder på at bruk av IL-6-hemmere eller andre målrettede immunterapier kan forhindre eller dempe metastatisk tilbakefall etter virusinfeksjon», sa dr. Aguirre-Guiso.

To befolkningsstudier bekrefter også risikoen for mennesker

COVID-19-pandemien har gitt en unik mulighet til å studere virkningen av luftveisvirus (i dette tilfellet SARS-CoV-2) på kreftprogresjon. Teamet analyserte to store datasett og fant støtte for hypotesen sin: luftveisinfeksjoner hos pasienter i remisjon er assosiert med metastatisk progresjon.

Den første studien brukte UK Biobank, en populasjonsbasert kohort med mer enn 500 000 deltakere, hvorav noen allerede hadde fått kreftdiagnosen før pandemien. Forskere fra Utrecht University og Imperial College London undersøkte om COVID-19-infeksjon økte risikoen for kreftdød hos disse personene. De fokuserte på kreftoverlevende som hadde fått diagnosen minst fem år før pandemien, noe som betyr at de sannsynligvis ville være i remisjon. Av disse testet 487 personer positivt for COVID-19 og ble matchet med 4350 kontrollpersoner som testet negativt.

Etter å ha ekskludert pasienter som døde av COVID-19, fant forskerne at kreftpasienter som hadde COVID-19 hadde nesten dobbelt så stor sannsynlighet for å dø av kreft som de som ikke hadde COVID-19.

«Denne effekten var mest uttalt i løpet av det første året etter infeksjon», sa Dr. Verheulen. Den raske tumorprogresjonen hos mennesker samsvarte med den dramatiske veksten av sovende kreftceller sett i dyremodeller.

I en andre populasjonsbasert studie ved bruk av Flatiron Health (USA)-databasen analyserte forskerne Junxiao Hu og Dexiang Gao data om brystkreftpasienter som ble sett på 280 onkologiske klinikker. De sammenlignet forekomsten av lungemetastaser blant pasienter som ikke hadde COVID-19 (36 216) og de som hadde (532). Over 52 måneders oppfølging hadde de som hadde COVID-19 nesten 50 % høyere risiko for å utvikle lungemetastaser enn pasienter med samme diagnose uten COVID-19.

«Funnene våre tyder på at kreftoverlevere kan ha økt risiko for tilbakefall med metastase etter vanlige luftveisinfeksjoner», sa dr. Verheulen. «Det er viktig å merke seg at studien vår ble utført før COVID-19-vaksiner ble tilgjengelige.»

«Ved å forstå de underliggende mekanismene vil vi sikte på å utvikle tiltak som kan begrense risikoen for metastatisk progresjon hos kreftoverlevere som har hatt luftveisinfeksjoner», sa Dr. DeGregori. «Vi planlegger også å utvide studiene våre – både i dyremodeller og ved å analysere kliniske data – til andre krefttyper og andre organer som er rammet av metastaser. Luftveisinfeksjoner er kommet for å bli, så vi må forstå deres langsiktige konsekvenser.»