Tvillingstudier avslører tidlige suksesser i utviklingen av mRNA HIV-vaksine

Arbeidet med å lage en HIV-vaksine har blitt bremset av vanskeligheter med å målrette nøytraliserende antistoffer mot de riktige stedene på de ulike HIV-variantene. Nøytraliserende antistoffer er proteiner produsert av immunsystemet som binder seg til virus, bakterier eller andre patogener og blokkerer aktiviteten deres.

De fleste nåværende tilnærminger er avhengige av løselige proteintrimere av HIV-1-konvoluttglykoproteinet (Env), strukturer som finnes på overflaten av viruset og er essensielle for feste og inntreden i vertsceller. Disse anstrengelsene fokuserer på å lage stabile, naturlig utseende Env-trimere som etterligner virusets funksjonelle spiss, og fungerer som et treningsmål for nøytraliserende antistoffer som potensielt kan målrette konserverte regioner som er felles for et bredt spekter av HIV-varianter.

En rekke molekylært komplekse hindringer har forhindret disse vaksinene i å virke som tiltenkt. Selv om native trimerer induserer antistoffproduksjon, er de ikke nøytraliserende, og de har en tendens til å målrette deler av Env-trimerbasen som ikke blokkerer feste- og inntredensfunksjoner.

To nye studier publisert i tidsskriftet Science Translational Medicine presenterer resultater fra studier av mRNA-vaksiner mot HIV.

Et team av forskere fra Scripps Institute har utviklet en mRNA-kodet HIV-vaksine som styrer immunresponsen bort fra ikke-målområder og fokuserer på feste- og inntredenssteder.

I studien «Vaksinasjon med mRNA-kodet membranbundet HIV-konvolutttrimer induserer nøytraliserende antistoffer i dyremodeller», genererte og sammenlignet forskerne mRNA-leverte versjoner av den stabiliserte HIV-konvolutttrimeren (BG505 MD39.3) i løselig og membranbundet form for å vurdere deres evne til å rette immunresponsen mot målrettede områder av interesse.

I den løselige versjonen blir cellene instruert til å syntetisere trimere av HIV Env, som frigjøres til det ekstracellulære rommet etter translasjon. Disse proteinene er ikke forankret til cellemembranen og flyter fritt.

I den membranbundne versjonen syntetiserer cellene trimere av HIV Env som er festet til celleoverflaten via et transmembrandomene.

Resultatene viste at den membranbundne HIV-konvolutttrimeren fremkaller nøytraliserende antistoffer hos kaniner og primater (rhesusmakaker), som er bedre enn den løselige versjonen av det samme antigenet.

T-celleresponsanalyser viste robuste CD4+ T-celleresponser i begge mRNA-vaksinegruppene. CD8+ T-celleresponser ble påvist hos de fleste dyrene som fikk membranbundet mRNA-vaksin, og var så godt som fraværende i gruppen med den løselige versjonen, og binding til B-celler utenfor målgruppen var mindre hyppig. Benmargsprøver tatt nesten ett år etter immunisering viste vedvarende Env-spesifikke plasmaceller.

En klinisk studie utført av Fred Hutchinson Cancer Center har for første gang vist hos mennesker at mRNA HIV-vaksiner kan indusere nøytraliserende antistoffer. Resultatene viste at mRNA-kodede membranbundne HIV-konvolutttrimerer fremkaller en nøytraliserende antistoffrespons hos de fleste deltakerne.

I den kliniske fase I-studien, «Vaksinasjon med mRNA-kodede membranbundne HIV-konvolutttrimere induserer andre-lags nøytraliserende antistoffer», utviklet forskerne tre vaksinekonstruksjoner som koder for stabiliserte HIV-konvolutttrimere i enten løselig eller membranbundet form. Den tredje versjonen inkluderte en mutasjon som forstyrrer CD4-binding for å redusere uønskede konformasjonsendringer i trimeren.

Studien involverte 108 HIV-negative voksne i alderen 18 til 55 år på 10 steder i USA. De fikk tre doser av ett av seks vaksineregimer. Tre immuniseringer med membranbundne trimerer fremkaller nøytraliserende antistoffer hos 80 % av deltakerne. Responsen oppstod etter den andre dosen og økte etter den tredje.

Header-antistoffer i serum forble detekterbare seks måneder etter siste vaksinasjon. Antistoffbinding til ikke-målrettepitoper var høyere i denne gruppen, og hyppigheten av minne-B-celler som binder seg til de nøytraliserende delene av Env-trimeren som er ansvarlig for feste- og inntredensfunksjoner var høyere.

En sikkerhetsadvarsel ble identifisert: 6,5 % av deltakerne utviklet mild til moderat kronisk urtikaria. Alle vaksineversjoner var assosiert med denne hendelsen. De fleste symptomene ble bedre eller forsvant med antihistaminer, men to deltakere hadde symptomer som vedvarte i mer enn 32 måneder. Ett alvorlig tilfelle av urtikaria krevde korttidsinnleggelse på sykehus.

Forfatterne konkluderer med at mRNA-vaksiner som koder for membranbundne HIV-trimere er effektive i å fremkalle andrerangs nøytraliserende antistoffer (HIV-resistente), varige B-celle-hukommelsesresponser og CD4+ T-celleaktivitet.

Selv om antistoffene som genereres i stor grad forblir stammespesifikke, representerer resultatene fra disse to publikasjonene viktige skritt i utviklingen av en HIV-vaksine ved bruk av mRNA-teknologi. Ytterligere forskning på å øke nøytraliserende aktivitet vil være nødvendig for å oppnå bred beskyttelse mot HIV.