Alfa2-adrenoreseptoragonister

Sentral stimulering av det kardiovaskulære systemet medieres av det sympatiske nervesystemet via adrenerge alfa2- og imidazolinreseptorer. Adrenerge alfa2-reseptorer er lokalisert i mange deler av hjernen, men det største antallet av dem er i kjernen i traktus solitær. Imidazolinreseptorer er hovedsakelig lokalisert i den rostrale ventrolaterale delen av medulla oblongata, samt i kromaffincellene i binyremedulla.

Metyldopa og guanfacin har en overveiende stimulerende effekt på α2-adrenoreseptorer. Moxonidin og rilmenidin stimulerer hovedsakelig imidazolinreseptorer. Blant de antihypertensive legemidlene i denne gruppen er det bare klonidin som har en form for papenteral administrering og brukes i anestesiologipraksis både i pre- og postoperativ periode. Svært selektive alfa2-adrenoreseptorstimulerende midler inkluderer fremmede alfa2-adrenoreseptoragonister - deksmedetomidin, som har en antihypertensiv effekt, men brukes hovedsakelig som et beroligende middel under anestesi (i lang tid - bare i veterinærmedisin, men ikke så lenge siden introdusert i klinisk praksis hos mennesker).

Alfa2-adrenerge reseptoragonister: plass i behandling

Klonidin kan med hell brukes til å lindre hypertensive reaksjoner under og etter operasjon, for å forhindre kroppens hyperdynamiske reaksjon som respons på stressfaktorer (intubasjon, oppvåkning og ekstubasjon av pasienten).

For premedikasjon administreres klonidin oralt eller intramuskulært. Når klonidin administreres intravenøst, er det initialt en kortvarig økning i blodtrykket, etterfulgt av en mer langvarig hypotensjon. Det anbefales å administrere alfa2-adrenerge reseptoragonister intravenøst ved titrering.

Klonidin kan brukes i den perioperative perioden som en smertestillende og beroligende komponent i generell anestesi. I dette tilfellet reduseres den hemodynamiske responsen på trakeal intubasjon. Som en komponent i generell anestesi bidrar det til å stabilisere hemodynamikken, redusere behovet for inhalasjonsanestetika (med 25–50 %), hypnotika (med ca. 30 %) og opioider (med 40–45 %). Postoperativ administrering av alfa2-agonister reduserer også behovet for opioider, noe som forhindrer utvikling av toleranse for dem.

På grunn av en rekke bivirkninger, dårlig kontrollerbarhet og muligheten for å utvikle alvorlig hypotensjon under induksjon og vedlikehold av anestesi, har klonidin ikke fått utbredt bruk. I en rekke kliniske situasjoner brukes det imidlertid lett til premedikasjon, samt for å forsterke effekten av noen anestesimidler for å redusere doseringen i vedlikeholdsfasen, samt for å lindre vanskelig behandlede episoder med intraoperativ hypertensjon. Det brukes også i den postoperative perioden for å lindre postoperativ hypertensjon.

Klonidin kan brukes til å lindre frysninger i den postoperative perioden.

Respirasjonsdepresjon ledsages av miose og ligner virkningen av opioider. Behandling av akutt forgiftning inkluderer ventilasjonsstøtte, administrering av atropin eller sympatomimetika for å kontrollere bradykardi, og volumstøtte. Om nødvendig foreskrives dopamin eller dobutamin. For alfa2-agonister finnes det en spesifikk antagonist - atipamezol, hvis administrering raskt reverserer deres sedative og sympatolytiske effekter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Som et resultat av stimulering av sentrale α2-adrenoreseptorer forårsaket av legemidler i denne gruppen, og spesielt klonidin, er det hemming av vasomotorsenteret, en reduksjon i sympatiske impulser fra sentralnervesystemet og undertrykkelse av aktiviteten til adrenerge systemer i periferien. Den resulterende effekten er en reduksjon i TPR og, i mindre grad, SV, som manifesteres av en reduksjon i blodtrykket. Alfa2-adrenoreseptoragonister senker hjertefrekvensen og reduserer alvorlighetsgraden av baroreseptorrefleksen som har som mål å kompensere for reduksjonen i blodtrykk, som er en tilleggsmekanisme for utvikling av bradykardi. Klonidin reduserer dannelsen og innholdet av renin i blodplasmaet, noe som også bidrar til utviklingen av den hypotensive effekten ved langvarig bruk. Til tross for reduksjonen i blodtrykk, endres ikke nivået av nyreblodstrøm. Ved langvarig bruk forårsaker klonidin natrium- og vannretensjon i kroppen og en økning i TCP, som er en av årsakene til reduksjonen i effektiviteten.

I høye doser aktiverer alfa2-adrenoreseptoragonister perifere presynaptiske α2-adrenoreseptorer i terminalene til adrenerge nevroner, hvorved frigjøringen av noradrenalin reguleres av negativ tilbakekobling og dermed forårsaker en kortsiktig økning i blodtrykket på grunn av vasokonstriksjon. I terapeutiske doser oppdages ikke den pressoriske effekten av klonidin, men alvorlig hypertensjon kan utvikles ved overdosering.

I motsetning til GHB og fentolamin reduserer klonidin blodtrykket uten å forårsake en uttalt postural reaksjon. Klonidin forårsaker også en reduksjon av intraokulært trykk ved å redusere sekresjon og forbedre utstrømningen av kammervann.

De farmakologiske effektene av alfa2-adrenerge agonister er ikke begrenset til den antihypertensive effekten. Klonidin og deksmedetomidin brukes også på grunn av deres distinkte beroligende, angstdempende og smertestillende egenskaper. Den beroligende effekten er assosiert med depresjon av hjernens viktigste adrenerge kjerne - locus ceruleus i den rhomboide fossa i medulla oblongata. Som et resultat av undertrykkelsen av adenylatcyklase og proteinkinasemekanismer reduseres nevrale impulser og frigjøring av nevrotransmittere.

Klonidin har en uttalt beroligende effekt og undertrykker kroppens hemodynamiske respons på stress (for eksempel den hyperdynamiske responsen på intubasjon, det traumatiske stadiet av kirurgi, oppvåkning og ekstubasjon av pasienten). Selv om det har en beroligende effekt og forsterker virkningen av anestetika, påvirker ikke klonidin EEG-mønsteret signifikant (som er svært viktig under operasjoner på brachiocephalic arteries).

Selv om den smertestillende aktiviteten til klonidin er utilstrekkelig til å oppnå perioperativ analgesi, er legemidlet i stand til å forsterke virkningen av generelle anestetika og narkotika, spesielt når det administreres intratekalt. Denne positive effekten muliggjør en betydelig reduksjon i dosene av anestetika og narkotika som brukes under generell anestesi. En viktig egenskap ved klonidin er dens evne til å redusere de somatovegetative manifestasjonene av opiat- og alkoholabstinenser, noe som sannsynligvis også skyldes en reduksjon i sentral adrenerg aktivitet.

Klonidin øker varigheten av regionalbedøvelse og har også en direkte effekt på postsynaptiske alfa2-reseptorer i ryggmargens dorsale horn.

Farmakokinetikk

Klonidin absorberes godt fra mage-tarmkanalen. Biotilgjengeligheten av klonidin ved oralt inntak er i gjennomsnitt 75–95 %. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter 3–5 timer. Legemidlet er 20 % bundet til plasmaproteiner. Siden det er en lipofil substans, trenger den lett inn i blodbanen (BBB) og har et stort distribusjonsvolum. T1/2 for klonidin er 8–12 timer og kan forlenges ved nyresvikt, siden omtrent halvparten av legemidlet skilles ut uendret fra kroppen via nyrene.

Kontraindikasjoner og advarsler

Klonidin bør ikke brukes til pasienter med hypotensjon, kardiogent sjokk, intrakardial blokkering eller syk sinussyndrom. Ved parenteral bruk av legemidlet er det nødvendig å overvåke blodtrykksnivået nøye, noe som vil muliggjøre rettidig diagnose av alvorlig hypotensjon og rettidig korrigering av den utviklede komplikasjonen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Toleranse og bivirkninger

Klonidin tolereres generelt godt av pasienter. Ved bruk, som med alle antihypertensive legemidler, kan overdreven hypotensjon utvikles. Noen pasienter utvikler alvorlig bradykardi, som kan elimineres med M-antikolinergika. Ved forskrivning av klonidin til premedikasjon kan pasienter oppleve munntørrhet.

Alfa2-adrenoreseptoragonister har en uttalt beroligende effekt, og sløvhet, som regnes som en bivirkning ved behandling av arteriell hypertensjon, er formålet med å foreskrive legemidlet under premedikasjon. Ulempen med klonidin er dens dårlige kontrollerbarhet, muligheten for å utvikle alvorlig hypotensjon etter bruk både under induksjon og under anestesi, samt utvikling av abstinenssyndrom, som klinisk manifesteres ved utvikling av alvorlig hypertensjon 8-12 timer etter seponering. Dette er viktig å ta hensyn til i den preoperative forberedelsen hos pasienter som systematisk får klonidin. Abstinenssyndrom er sjeldent etter en enkelt bruk av klonidin.

Overdose av klonidin kan være livstruende. Akutt forgiftning inkluderer forbigående hypertensjon etterfulgt av hypotensjon, bradykardi, utvidelse av QRS-komplekset, nedsatt bevissthet og respirasjonsdepresjon.

Samspill

Klonidin bør ikke brukes i kombinasjon med trisykliske antidepressiva, da disse kan svekke den hypotensive effekten av klonidin på grunn av de alfa-adrenoblokkerende egenskapene til trisykliske forbindelser. Svekkelse av den hypotensive effekten av klonidin observeres også under påvirkning av nifedipin (antagonisme i effekten på den intracellulære strømmen av kalsiumioner).

Nevroleptika kan forsterke den beroligende og hypotensive effekten av alfa2-agonister.