Alexan

Alexan er et antineoplastisk legemiddel som har cytotoksisk aktivitet, som påvirker en rekke celleformer i S-stadiet.

Legemidlet inneholder et element som kalles cytarabin; det er involvert i intracellulære metabolske prosesser, der et derivat med terapeutisk aktivitet dannes fra det – cytarabin-5-trifosfat (også kalt ara-CTP).

Komponenten cytarabin tilhører undergruppen av antimetabolitter, som er pyrimidinantagonister.

Indikasjoner Alexana

Det brukes for å oppnå remisjon og deretter opprettholde den hos personer med ikke-lymfoblastisk leukemi i aktiv fase.

I tillegg er det foreskrevet for andre former for leukemi, inkludert myeloblastisk leukemi i kronisk fase (under blastkrise), samt den aktive fasen av lymfocytisk leukemi.

Det kan brukes til behandling og forebygging av leukemisk meningitt (legemidlet må administreres intratekalt) – monoterapi utføres eller kombinerte behandlingsregimer brukes.

Det bør tas i betraktning at remisjonen som oppnås etter administrering av cytarabin er kortvarig med mindre vedlikeholdsprosedyrer utføres.

I store doser er medisinen foreskrevet for leukemi, mot hvilken det er høy sannsynlighet for komplikasjoner, tilbakefall av leukemi i aktiv fase og ildfast leukemi.

Kan foreskrives i kombinasjon til barn med NHL.

Cytarabin brukes i behandlingen av ulike typer svulster; en positiv respons er observert hos noen pasienter med solide svulster.

[ 1 ]

Utgivelsesskjema

Den terapeutiske komponenten frigjøres i form av injeksjons- og infusjonsvæske - i glassampuller (deres kapasitet for 20 mg/ml er 5 ml, og for 50 mg/ml - 10, 20 eller 40 ml). Esken inneholder 1 slikt ampulle.

Farmakodynamikk

Den medisinske effekten har en fasespesifikk form – implementeringen utføres utelukkende i S-stadiet av cellesyklusen. Prinsippet for medisinsk aktivitet til ara-CTP er ikke fullt definert; i teorien utvikles den cytotoksiske effekten når virkningen av DNA-polymerase bremses. Samtidig kan cytotoksisk aktivitet være assosiert med inkorporering av cytarabin i DNA- og RNA-molekyler.

I tester viste legemidlet cytotoksiske effekter mot en rekke pattedyrcellekulturer.

[ 2 ]

Farmakokinetikk

Etter oral administrering er cytarabin inaktivt (fordi det har lav absorpsjonsgrad og høy metabolisme). Ved kontinuerlig intravenøs injeksjon dannes det praktisk talt konstante legemiddelnivåer i plasma. Etter intramuskulære eller subkutane injeksjoner bestemmes Cmax-verdiene for cytarabin etter 20–60 minutter; samtidig er stoffnivåene etter intramuskulær og subkutan administrering lavere enn de som er registrert etter intravenøse injeksjoner.

Pasienter viser betydelig interindividuell variasjon i cytarabinverdier ved bruk av samme doser (noen tester tyder på at slike variasjoner kan være en prediktor for terapeutisk effekt – med høyere plasmaverdier er sannsynligheten for å oppnå hematologisk remisjon høyere).

Etter intravenøs injeksjon krysser legemidlet dårlig BBB, og det er derfor det bør administreres intratekalt når det brukes hos personer med nevroleukemi.

Under påvirkning av nukleotidaser omdannes det aktive elementet til en aktiv variant i frisk benmarg, samt i blast leukemiceller. Det aktive derivatet gjennomgår deretter metabolske prosesser med dannelse av inaktive komponenter (hovedsakelig i levervev, og også, i mindre grad, i blodet med vev). Forholdet mellom deoksycytidinkinase og cytidindeaminase-verdier (involvert i metabolismen av cytarabin) er svært viktig, fordi det bidrar til å identifisere cellulær følsomhet for legemidler.

Omtrent 13 % av stoffet syntetiseres med myseprotein (innenfor 0,005–1 mg/l).

Ved høyhastighetsinfusjon skjer utskillelsen av legemidlet i to faser med en halveringstid på først 10 minutter og deretter 1–3 timer. Omtrent 80 % av den administrerte dosen av legemidlet skilles ut i løpet av 24 timer gjennom nyrene (hovedsakelig i form av derivater).

Halveringstiden til legemidlet fra sentralnervesystemets vev er 3-3,5 timer.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dosering og administrasjon

Behandlingen utføres på sykehus under tilsyn av en onkolog som tidligere har utført behandling for lignende sykdommer. Legemidlet brukes i monoterapi eller i kombinasjonsregimer.

Før oppstart av behandlingsforløpet utføres hjerte- og leverfunksjonstester, samt en kvantitativ blodprøve. Før forskrivning av et legemiddel er det nødvendig å veie fordelene mot sannsynligheten for risiko. I løpet av behandlingssyklusen utføres en kvantitativ blodprøve daglig, og det anbefales å registrere serumverdier for urinsyre (ved hyperurikemi iverksettes nødvendige støttende tiltak).

Ved bruk av legemidler må man nøye velge løsemidler (spesielt for intratekale injeksjoner). Ved administrering av store doser kan man ikke bruke løsemidler som inneholder konserveringsmidler. Det er nødvendig å administrere en saltløsning av NaCl eller 5 % glukose.

Ved høyhastighetsinfusjoner tolererer pasientene høye doser Alexan ganske bra, sammenlignet med lavhastighetsinfusjoner (dette skyldes raske metabolske prosesser og kort eksponering ved rask infusjon). Klinisk sett ble det ikke funnet noen fordeler med rask administrering fremfor langsom.

Det kan administreres intravenøst (infusjon eller injeksjon) eller intratekalt eller subkutant. Ved subkutan injeksjon er dosen 0,02–0,1 g/m2, ^avhengig av indikasjonene.

Doseringsstørrelser for ulike lidelser.

Oppnå remisjon ved leukemi.

For å oppnå remisjon i dette tilfellet er det nødvendig å bruke intermitterende eller langvarig behandling.

Ved lang syklus brukes en bolusmetode – 2 mg/kg per dag (10-dagers kur). Hvis det ikke er noe resultat (og toksisk effekt), kan dosen økes til 4 mg/kg per dag – inntil remisjon oppnås eller tegn på toksisitet oppstår.

Infusjoner administreres i en dose på 0,5–1,0 mg/kg av legemidlet per dag (infusjonsvarigheten er maksimalt 24 timer). Etter 10 dager kan dosen økes til 2 mg/kg; slik behandling fortsetter inntil remisjon oppnås eller toksiske manifestasjoner oppstår.

Ved avbrutt syklus administreres 3–5 mg/kg av legemidlet intravenøst per dag (5 dager). Deretter tas en 2–9-dagers pause, og en ny syklus gjennomføres. Med en slik behandlingsordning utføres inntil remisjon oppnås eller toksisitet utvikles.

Benmargen begynner å restituere seg omtrent innen dag 7–64 (i gjennomsnitt skjer dette innen dag 28). Legemiddelvolumet kan økes dersom det ikke er noen terapeutisk effekt og toksisitet. Varigheten og hyppigheten av syklusene beregnes avhengig av det kliniske bildet og verdiene for funksjonell benmargsaktivitet.

Etter oppnådd remisjon er det nødvendig å utføre vedlikeholdsprosedyrer - 1-2 intravenøse eller intramuskulære injeksjoner per uke i en enkeltdose på 1 mg/kg.

Terapi for NHL.

Voksne får en rekke behandlingsregimer som inkluderer flere forskjellige cellegiftmidler.

For barn brukes også en kombinert metode, som tar hensyn til svulstens histologiske type og fase. Kun den behandlende legen kan velge dose.

Bruk av store porsjoner.

Hvis høye doser er nødvendig, administreres det ofte via intravenøs infusjon med 2–3 g/m² ⁽ varighet – 1–3 timer) med 12-timers intervaller. Syklusen er 4–6 dager.

Intratekal administrering av medisiner.

Legemidlet brukes på denne måten i monoterapi eller i kombinasjon med hydrokortison og metotreksat. Dosen velges under hensyntagen til sykdomstypen (det bør tas i betraktning at ved fokal ødeleggelse av sentralnervesystemet på grunn av leukemi kan intratekal administrering av legemidlet være ineffektiv, og derfor anbefales strålebehandling i slike situasjoner).

Ved intratekal administrering er doseringsområdet vanligvis mellom 5–75 mg/m² ⁽ i gjennomsnitt 30 mg/m² ⁾. Alexan bør brukes én gang hver fjerde dag inntil et normalt nivå av cerebrospinalvæske er oppnådd. Dosene velges under hensyntagen til effekten av tidligere behandling, alvorlighetsgraden av symptomene og toleransen av legemidlet.

Når indikatorene bedres, bør behandlingen fortsettes. Hvis det er nødvendig å fortynne medisinen for intratekale injeksjoner, kan kun konserveringsfri saltvannsløsning NaCl brukes.

Spesielle kategorier av pasienter som gjennomgår behandling.

Ved problemer med nyrenes sekretoriske aktivitet eller leverfunksjonen, bør legemidlet brukes med ekstrem forsiktighet. Det forventes en høyere sannsynlighet for toksisitet hos disse pasientene ved behandling med høye doser.

Personer over 65 år bør nøye overvåke blodfunksjonen sin, da toleransen for legemidlet er svekket. Om nødvendig foreskrives støttende tiltak, og behandling med store doser er kun tillatt etter en vurdering av alle mulige risikoer.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Bruk Alexana under graviditet

Hvis det er nødvendig å bruke Alexan i første trimester, bør risikoen for komplikasjoner hos fosteret tas i betraktning, og det bør vurderes om det er tilrådelig å utføre behandling og opprettholde det nåværende svangerskapet.

Muligheten for negativ påvirkning på fosteret eksisterer i andre og tredje trimester, men i disse periodene er den mindre intens enn i første trimester.

Det finnes informasjon om fødsel av friske babyer hos pasienter som brukte stoffet under graviditet, men slike nyfødte krever konstant medisinsk tilsyn.

Både kvinner og menn er pålagt å bruke svært effektive prevensjonsmidler under behandlingen og i seks måneder etter at den er avsluttet.

Ved bruk av cytarabin (spesielt i kombinasjon med alkylerende midler) er det risiko for undertrykkelse av kjønnskjertlene og utvikling av amenoré og azoospermi.

Legemidlet er ikke testet på gravide kvinner, men cytarabin er teratogent hos noen dyr.

Under testene ble friske babyer født og overvåket til de fylte 7 år (de fleste av dem var sykdomsfrie, men ett av barna døde av gastroenteritt 80 dager etter fødselen, og i tillegg hadde noen andre sykdom).

Teoretisk sett kan det ved systemisk bruk av legemidlet i første trimester oppstå defekter i de distale sonene av lemmene med deres deformasjon, og i tillegg kan det forekomme deformasjon av ørene. Samtidig kan administrering av cytarabin til gravide forårsake anemi, trombocytopeni, pancyto- eller leukopeni, samt eosinofili, hyperpyreksi, sepsis, endringer i EBV-verdier, økte IgM-verdier og død hos nyfødte i nyfødtfasen.

Det finnes ingen informasjon om legemidlets utskillelse i morsmelk. Hvis Alexan er nødvendig, bør ammingen avbrytes i løpet av behandlingen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kontra

Alexan skal ikke brukes av personer som nylig har brukt myelosuppressiva til behandling (unntatt i situasjoner der administrering av legemidlet er nødvendig for å redde liv).

De viktigste kontraindikasjonene:

• trombocytopeni eller leukopeni, samt anemi av ikke-malign etiologi (benmargsaplasi), unntatt i situasjoner der legemidler administreres i henhold til strenge indikasjoner;
• cytarabinrelatert overfølsomhet;
• infeksjoner i aktiv fase og akutt stadium.

Forsiktighet ved bruk av medisinen er nødvendig i følgende situasjoner:

• svekket lever- eller nyrefunksjon (fordi dette øker sannsynligheten for å utvikle nevrotoksisitet);
• høyt antall blastceller eller store svulster (på grunn av høy sannsynlighet for hyperurikemi);
• tilstedeværelsen av magesår (det er nødvendig å kontinuerlig overvåke sykdomsfremgangen for raskt å oppdage blødningsutvikling).

Levende vaksiner skal ikke gis til en pasient som behandles med Alexan. Kjøring er også forbudt under behandling.

[ 12 ]

Bivirkninger Alexana

Alvorlighetsgraden av bivirkninger og toksisitet forbundet med cytarabin avhenger av dosestørrelsen. Ofte opplever pasienter undertrykkelse av hematopoietisk funksjon og bivirkninger relatert til mage-tarmkanalen når de behandles med legemidlet.

Innføring av terapeutiske doser kan forårsake fregner, pankreatitt, lokale symptomer og epidermale utslett. Kolitt (med påvisning av latent blod) og peritonitt ble observert under kompleks behandling.

I tillegg kan du forvente følgende bivirkninger:

• smittsomme eller invasive infeksjoner: lungebetennelse, sepsis eller flegmone i injeksjonsområdet, med ulik lokalisering av skade, provosert av aktiviteten til virus, bakterier, saprofytter og parasitter med sopp (infeksjoner er forbundet med en svekkelse av immunforsvaret under behandling og kan ha både lav intensitet og potensielt dødelig fare);
• blodsykdommer: trombocytopeni, granulocytopeni, leukopeni eller retikulocytopeni, samt anemi, blødning og megaloblastose;
• forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet: perikarditt, arytmi, brystsmerter og kardiomyopati;
• CNS-lidelser: nevritt, svimmelhet eller hodepine. Bruk av store doser kan føre til cerebellar og cerebral dysfunksjon, som inkluderer forvirring, polynevropati, nystagmus og anfall. Kvadriplegi eller paraplegi, samt nekrotiserende leukoencefalopati, kan oppstå etter intratekal bruk. Sannsynligheten for nevrotoksisitet er høyere ved intratekal bruk, samt ved en kombinasjon av nevrotoksiske regimer og store doser cytarabin;
• problemer med synsfunksjonen: hemoragisk konjunktivitt (med svie og smerter i øyeområdet, fotofobi, forverret syn og tåreflod) og keratitt. Ved intratekal administrering kan synstap forekomme. For å forhindre hemoragisk konjunktivitt brukes lokale kortikosteroider;
• luftveisforstyrrelser: RDS (plutselig), lungebetennelse, lungeødem, dyspné, sår hals og interstitiell lungebetennelse;
• Gastrointestinale lesjoner: tap av matlyst, sår i munn eller spiserør, betennelse i slimhinnene, stomatitt, kvalme, diaré, sår i anorektalområdet, oppkast, smerter i nedre del av magen og dysfagi. I tillegg kan nekrotiserende kolitt, øsofagitt, perforasjon i mage-tarmkanalen, cystisk intestinal pneumatose, peritonitt og oppkast forekomme ved administrering av medisinsk væske.
• urinveisforstyrrelser: urinretensjon eller -forstyrrelser, og også nyresvikt;
• subkutant lag og epidermis: erytem, magesår, bulløs dermatitt, urtikaria, vaskulitt, svie og smerter i føttene og håndflatene, alopecia, hyperpigmentering og eksokrin nøytrofil hidradenitt;
• problemer med lever- og galdeveiene: leverdysfunksjon, økte leverenzymer og gulsott;
• andre symptomer: rabdomyolyse, hyperurikemi, artralgi, hypertermi, smerter i brystbenet eller musklene og tromboflebitt på injeksjonsstedet;
• allergiske manifestasjoner: angioødem eller anafylaksi.

Bivirkninger av legemidlet inkluderer også en reduksjon i polymorfonukleære granulocytter og blodplater. Hvis de synker betydelig, bør behandlingen suspenderes eller seponeres helt.

Hos menn kan Alexan forårsake uhelbredelig infertilitet, og det er derfor kryopreservering av sædceller er nødvendig før behandlingsstart.

Utvikling av cytarabinsyndrom.

Ved en slik lidelse forekommer smerter som påvirker muskler og bein, svakhet, hypertermi, konjunktivitt og makulopapulære utslett. Syndromet kan utvikle seg etter 6–12 timer fra injeksjonsøyeblikket. Ofte elimineres syndromet ved hjelp av GCS. Hvis tilstanden bedres, fortsettes behandlingen med en kombinasjon av legemidlet og GCS, og hvis det ikke er noe resultat, seponeres medisinen helt.

Spesielle manifestasjoner ved administrering av store doser medikamenter:

• blodskade: utvikling av pancytopeni (også alvorlig);
• mage-tarmsykdommer: leverabscess, tarmperforasjon, nekrose ledsaget av tarmobstruksjon, peritonitt, leversykdom med hyperbilirubinemi og levervenetrombose;
• synsforstyrrelser: toksisk effekt på hornhinnen;
• problemer med kardiovaskulær funksjon: dødelig kardiomyopati;
• Systemiske tegn: nystagmus, ataksi, tremor, konsentrasjonsvansker, dysartri og koma.

Overdose

Overdosering av legemidlet undertrykker benmargsaktiviteten, noe som forårsaker kraftig blødning, nevrotoksiske lesjoner og potensielt dødelige infeksjoner.

Intravenøs administrering av 12 infusjoner (60 minutter hver) med 12-timers intervaller i en enkeltdose på 4,5 g/m2 ^forårsaket uhelbredelig og dødelig skade på sentralnervesystemet.

Ved rus er det nødvendig å stoppe behandlingen og utføre støttende prosedyrer (inkludert transfusjon av fullblod eller blodplatemasse, og sammen med dette antibiotikabehandling).

Ved utilsiktet overdosering under intratekal bruk utføres cerebrospinalvæskedrenasje, ledsaget av administrering av isotonisk NaCl.

Hemodialyse kan redusere serumnivåene av cytarabin, men det finnes ingen informasjon om effekten av dialyse ved cytarabinforgiftning.

Cytarabin har ingen motgift.

[ 16 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Cytarabin kan øke den cytotoksiske og immunsuppressive aktiviteten til myelosuppressiva og onkolytiske legemidler, samt strålebehandling i kombinasjonsprosedyrer. Den komplekse behandlingsmetoden kan kreve endringer i legemiddeldosering.

Legemidlet svekker effektiviteten til elementet 5-fluorocytosin betydelig. Disse legemidlene kan ikke kombineres.

Alexan endrer likevektsplasmaverdiene for digoksin, men påvirker ikke nivået. Det anbefales å bytte til digitoksin under bruk av cytarabin.

In vitro-tester viser at legemidlet reduserer effekten av gentamicin ved Klebsiella pneumoniae-infeksjoner. Ved slike lesjoner og behov for cytarabin bør muligheten for å endre antibiotikabehandlingen vurderes.

Legemidlet svekker effekten av flucytosin.

Legemidlet svekker immunresponsen, noe som teoretisk sett kan føre til dødelige infeksjoner ved vaksinasjon med levende vaksiner. Ved bruk av cytarabin er kun inaktiverte vaksiner tillatt, men det bør tas i betraktning at effektiviteten deres er svekket.

Legemidlet må ikke kombineres med andre løsninger (med unntak av infusjonsmidler, som tilbys som løsemidler).

Fysisk inkompatibilitet er observert med slike legemidler som oksacillin, nafcillin, insulin med 5-fluorouracil, heparin, natriummetylprednisolonsuksinat og metotreksat med benzylpenicillin.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Lagringsforhold

Alexan må oppbevares ved temperaturer som ikke overstiger 25 °C.

Holdbarhet

Alexan kan brukes innen en 2-årsperiode fra produksjonsdatoen for legemidlet.

Hvis det brukes et løsemiddel (5 % glukose eller isotonisk NaCl), opprettholdes legemidlets stabilitet i 4 dager (ved 2–8 °C) eller 24 timer (ved 10–25 °C).

Væsken opprettholder mikrobiologisk renhet i 24 timer (temperatur 2–8 °C) eller 12 timer (temperatur 10–25 °C).

Søknad for barn

Det finnes ingen presis informasjon om sikkerheten ved bruk av legemidlet i pediatri. Det finnes informasjon om forekomst av forsinket, stigende lammelse i progressiv form hos barn med myelocytisk leukemi som fikk legemidlene i kombinasjon, noe som til slutt førte til døden.

Analoger

Analoger av legemidlet er medisinene Cytarabin og Cytosar med Cytastadin.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]