Amyloidose og nyreskade - Årsaker og patogenese

Grunnlaget for vevsavleiringer av amyloid er amyloidfibriller - spesielle proteinstrukturer med en diameter på 5-10 nm og en lengde på opptil 800 nm, bestående av 2 eller flere parallelle filamenter. Proteinsubenheter av amyloidfibriller er karakterisert ved en spesifikk romlig orientering av molekylet - kryss-P-foldet konformasjon. Det er dette som bestemmer de tinktorielle og optiske egenskapene som er iboende i amyloid. Den mest spesifikke av dem er egenskapen til dobbel refraksjon av strålen under mikroskopi av preparater farget med Kongorødt i polarisert lys, noe som gir en eplegrønn glød. Påvisning av denne egenskapen er grunnlaget for diagnosen amyloidose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenesen av amyloidose

Til tross for forskjellen i typene amyloidprotein, er mekanismene for dannelse av amyloidose like. Hovedbetingelsen for utvikling av sykdommen er tilstedeværelsen av en viss, ofte økt mengde amyloidogen forløper. Forekomsten eller økningen i amyloidogenisitet kan skyldes den molekylære heterogeniteten til forløperproteiner (variant-tranthyretiner, lette kjeder med aminosyresubstitusjoner, forskjellige isotyper av SAA-proteinet) og, som en konsekvens, sirkulasjonen av proteinvarianter med økt total hydrofobisitet av molekylet og et forstyrret forhold mellom overflatemolekylære ladninger, noe som fører til ustabilitet av proteinmolekylet og fremmer dets aggregering til en amyloidfibrill. Disse mekanismene sees spesielt tydelig i proteiner hvis funksjon inkluderer behovet for en fysiologisk endring i konformasjon. Dermed deltar nesten alle apolipoproteiner, hvis sekundære struktur dannes under translokasjonen av kolesterol gjennom karveggen, i patogenesen av forskjellige former for amyloidose.

I det siste stadiet av amyloidogenesen interagerer amyloidproteinet med blodplasmaproteiner og vevsglykosaminoglykaner. I dette tilfellet inkluderer amyloidavleiringene serumamyloid P-komponenten, heparansulfater og dermatansulfater fra den interstitielle glykokalyxen. I tillegg til strukturelle trekk er de fysisk-kjemiske egenskapene til den intercellulære matrisen der amyloidfibrillen er satt sammen også viktige (for eksempel kan den lave pH-verdien i nyreinterstitiet fremme aggregering av negativt ladede proteiner). I praksis med eksperimentell amyloidose er evnen til en suspensjon av amyloidmasser oppnådd fra vev fra dyr som er rammet av amyloid til å provosere det når det administreres til friske dyr (amyloid-akselererende stoff) velkjent. Amyloids evne til å overføre er også kjent i klinisk praksis - hos pasienter med ATTR-amyloidose: til tross for at sirkulasjonen av patologisk transthyretin opphører etter transplantasjon av en frisk lever, fortsetter massen av amyloidavleiringer i hjertet å øke på grunn av opptak av normalt, uendret transthyretin. En særegen form for infeksiøs amyloidose er hjerneskade ved prionsykdommer. Mange former for amyloidose er forent av det faktum at de forekommer i alderdom og senil alder (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); dette indikerer tilstedeværelsen av mekanismer for aldersrelatert utvikling av strukturen til en rekke proteiner mot økt amyloidogenisitet og lar oss betrakte amyloidose som en av modellene for kroppens aldring.

Kjennetegn på hovedtypene av amyloidose

Den β-foldede konfigurasjonen av fibrillen er assosiert med amyloidets resistens mot proteolytiske enzymer i den intercellulære matrisen, noe som forårsaker betydelig akkumulering med progressiv ødeleggelse av det berørte organet og tap av dets funksjon. Til tross for heterogeniteten til amyloidfibriller (glykoproteiner), er den konformasjonsmessige labiliteten til amyloidforløperproteinene, spesifikke for hver type amyloidose, hvis innhold i fibrillen når 80 %, gitt hovedrollen blant amyloidogene faktorer.

Blant andre amyloidproteiner er den såkalte amyloid P-komponenten av spesiell betydning. Den er et derivat av akuttfaseproteinet som syntetiseres av leveren og strukturelt lik det C-reaktive proteinet. Evnen til å hemme cellulær adhesjon forklarer amyloid P-proteinets deltakelse i å begrense den inflammatoriske reaksjonen og blokkere autoimmunitet. Som en del av amyloid beskytter P-komponenten fibriller mot enzymatisk ødeleggelse av amyloidoklastmakrofager. Avhengig av hovedproteinet som er inkludert i amyloidfibrillene, skilles det ut flere typer amyloidose.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA-amyloidose

Denne gruppen omfatter reaktiv (sekundær) amyloidose; de vanligste årsakene er revmatoid artritt (30–50 %), kroniske purulent-destruktive sykdommer (osteomyelitt, bronkiektasi), inflammatoriske tarmsykdommer (ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), tuberkulose, svulster (oftest lymfogranulomatose og nyrekreft). AA-amyloidose omfatter også amyloidose ved kryopyrinopatier (for eksempel ved Muckle-Wells syndrom – familiær periodisk feber kombinert med døvhet og urtikaria), periodisk sykdom.

Periodisk sykdom (familiær middelhavsfeber) er en sykdom med autosomal recessiv arv som forekommer hos innbyggere i Middelhavet: jøder, armenere, sjeldnere arabere, tyrkere, samt innbyggere i Hellas, Italia og kysten av Nord-Afrika. Den er karakterisert ved tilbakevendende anfall av aseptisk serositt (peritonitt, pleuritt, synovitt), manifestert av smerter i mage, bryst, ledd i kombinasjon med feber, og i 20–40 % av tilfellene fører det til utvikling av amyloidose. Antagelsen om den arvelige naturen til periodisk sykdom var basert på lesjonens etniske karakter, sykdommens familiære natur og sykdommens debut i barndommen. Det genetiske konseptet for sykdommen ble bekreftet i 1997, da MEFV-genet (middelhavsfeber) ble identifisert på den korte armen av kromosom 16. MEFV-genet, som hovedsakelig uttrykkes av nøytrofiler, koder for syntesen av proteinet pyrin (marenostrin). I følge moderne konsepter er pyrin den viktigste regulatoren av den inflammatoriske responsen hos nøytrofiler. Mer enn 20 mutasjoner av pyrin-genet er kjent, assosiert med utviklingen av periodisk sykdom. Disse mutasjonene fører til syntesen av et defekt protein og til slutt til et brudd på nøytrofilers kontroll av betennelse, noe som opprettholder deres konstante proinflammatoriske potensial.

Sammenhengen mellom en arvelig kronisk inflammatorisk sykdom og AA-amyloidose som kompliserer den, førte til hypotesen om en genetisk predisposisjon for amyloidose ved periodisk sykdom. Konseptet om den arvelige naturen til amyloidose ved denne sykdommen eksisterte lenge, til tross for at det ble motsagt av samme type amyloid-ultrastruktur (AA-protein) som sekundær amyloidose, noe som gjorde det mulig å klassifisere amyloidose ved periodisk sykdom som reaktiv, og utvikle seg som et resultat av tilbakevendende aseptisk betennelse. Bare oppdagelsen av SAA-genet på kromosom 11 og identifiseringen av dets mutasjoner gjorde det mulig å motbevise hypotesen om en enkelt genetisk natur ved periodisk sykdom og amyloidose og å anerkjenne den sekundære naturen til sistnevnte.

AA-amyloid dannes fra serumproteinforløperen SAA – et akuttfaseprotein som normalt syntetiseres av hepatocytter, nøytrofiler og fibroblaster i spormengder. Konsentrasjonen øker betydelig under påvirkning av interleukiner-1 og -6, TNF-a som respons på betennelse og tumorvekst. En økning i SAA-innholdet i blodet spiller en viktig rolle i patogenesen til AA-amyloidose.

En høy konsentrasjon av SAA alene er imidlertid ikke nok til å utvikle amyloidose – forløperproteinet må også være amyloidogent. Den menneskelige genotypen koder for 4 SAA-proteiner, hvorav bare SAA1 og SAA2 er akuttfaseproteiner. Utviklingen av amyloidose hos mennesker er assosiert med avsetning av SAA1; 5 isotyper av SAA1 er kjent, hvorav den høyeste amyloidogenisiteten tilskrives 1a/a- og 18-isotyper. Den siste fasen av amyloidogenesen – dannelsen av amyloidfibriller fra forløperproteinet – skjer med ufullstendig spalting av proteaser assosiert med overflatemembranen til monocytter-makrofager. Påfølgende aggregering av AA-protein til amyloidfibriller skjer også på overflaten av makrofager under aktiverende påvirkning av membranenzymer. Stabiliseringen av amyloidfibrillen og den kraftige reduksjonen i løseligheten til dette makromolekylære komplekset skyldes i stor grad tilsetningen av P-komponenten og interaksjon med interstitielle polysakkarider.

Ved AA-amyloidose finnes amyloid i forskjellige organer: nyrer, lever, milt, binyrer, mage-tarmkanalen. Imidlertid bestemmes det kliniske bildet og prognosen av nyreskade.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL-amyloidose

AL-amyloidose inkluderer primær (idiopatisk) amyloidose og amyloidose assosiert med myelomatose, hvor den utvikler seg hos 7–10 % av pasientene. I følge moderne konsepter regnes primær AL-amyloidose og myelomatose (både assosiert med amyloidose og ikke kombinert med den) som en enkelt B-lymfocyttdyskrasi – proliferasjon av en unormal klon av plasmaceller eller B-celler i benmargen med overdreven produksjon av monoklonalt immunoglobulin med amyloidogenisitet. Forløperproteinet ved AL-amyloidose regnes som monoklonale lette kjeder av immunoglobuliner, fra hvis navn forkortelsen L kommer, og ved primær amyloidose finnes lette kjeder av A-typen 3 ganger oftere enn K-typen, i motsetning til myelomatose, som er preget av overvekt av lette kjeder av K-typen. Ved dannelsen av AL-amyloid er et brudd på proteolysen av lette kjeder med dannelse av polypeptidfragmenter som er i stand til aggregering, av stor betydning.

AL-amyloidose er en generalisert prosess med overveiende skade på hjertet, nyrene, mage-tarmkanalen, nervesystemet og huden.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR-amyloidose

ATTR-amyloidose inkluderer familiær amyloid polynevropati, arvet på en autosomal dominant måte, og systemisk senil amyloidose. Forløperproteinet i denne formen for amyloidose er transthyretin, en komponent av prealbuminmolekylet syntetisert av leveren og fungerer som et tyroksintransportprotein.

Det er fastslått at arvelig ATTR-amyloidose skyldes en mutasjon i genet som koder for transthyretin, noe som resulterer i aminosyresubstitusjon i TTR-molekylet. Det finnes flere typer arvelig amyloid nevropati: portugisisk, svensk, japansk og andre. I den vanligste familiære varianten (portugisisk) erstattes metionin av valin i posisjon 30 fra N-terminalen av transthyretinmolekylet, noe som øker amyloidogenisiteten til forløperproteinet og letter polymeriseringen til amyloidfibriller. Flere varianter av transthyretiner er kjent, noe som forklarer mangfoldet av kliniske former for arvelig nevropati.

Klinisk er denne sykdommen preget av progressiv perifer og autonom nevropati, som er kombinert med skade på hjertet, nyrene og andre organer i varierende grad.

Systemisk senil amyloidose utvikler seg etter 70 år som et resultat av aldersrelaterte konformasjonsendringer i normalt transthyretin, noe som tilsynelatende forsterker dets amyloidogenisitet. Målorganene for senil amyloidose er hjertet, hjernekarene og aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Andre former for amyloidose

Familiære former for amyloidose inkluderer også de sjeldnere AGel, AFib, ALys, der mutante former av henholdsvis gelsolin, fibrinogen og lysozym har amyloidogenisitet.

Ved disse formene for amyloidose observeres overveiende nyreskader, men gelsolinamyloidose er karakterisert av en kombinasjon av nefropati med retikulær hornhinnedystrofi og perifer nevropati (kranialnervene er overveiende påvirket).

For tiden er mer enn 20 amyloidogene forløperproteiner og dermed kliniske former for amyloidose kjent. AR-amyloid er dermed det morfologiske grunnlaget for Alzheimers sykdom, AIAPP-amyloid - diabetes type 2, men for disse formene for amyloidose har nyreskade vanligvis ikke betydelig klinisk betydning.

AR2M amyloidose (assosiert med kronisk hemodialyse) er av stor betydning i nefrologisk praksis. Forløperproteinet i denne formen for amyloidose, beta2 mikroglobulin, finnes normalt i blod, urin, cerebrospinalvæske og synovialvæske. Ved normal nyrefunksjon er konsentrasjonen i blodet 1–2 mg/l. Dette proteinet filtreres i glomeruli i nyrene og metaboliseres etter reabsorpsjon i de proksimale tubuli. Hos pasienter med kronisk nyresvikt øker konsentrasjonen av beta2 mikroglobulin i blodet, korrelert med kreatinininnholdet, men den når sine maksimale verdier (20–70 ganger høyere enn normalt) etter flere år med regelmessig hemodialyse. Siden beta2 mikroglobulin ikke fjernes under prosedyren, er det forutsetninger for utvikling av amyloidose etter 7 års behandling eller mer. Hos pasienter over 60 år utvikler dialyseamyloidose seg raskere. I tillegg til den høye konsentrasjonen av forløperproteinet, spiller andre faktorer også en betydelig rolle i patogenesen av dialyseamyloidose. Amyloidogenisiteten til beta2 mikroglobulin øker med ufullstendig proteolyse assosiert med virkningen av cytokiner (interleukiner-1 og -6, TNF-a), hvis produksjon av monocytter stimuleres av komponenter i dialysatet og dialysemembranen. Det ble funnet at beta2 mikroglobulin har høy kollagenbindende aktivitet, som øker med økende konsentrasjon i blodet. I tillegg er det vist affinitet av beta2 mikroglobulin for bruskglykosaminoglykaner, noe som kan forklare den dominerende avsetningen av amyloidfibriller i leddvev. Ved denne typen amyloidose observeres skade på bein og periartikulært vev, sjeldnere - kar.

Klassifisering av amyloidose

Inntil nylig var den allment aksepterte klassifiseringen av amyloidose basert på tilstedeværelsen av sykdommen som forårsaket den. Etter at det ble bevist at heterogeniteten til amyloid skyldes mangfoldet av serumforløperproteiner, og at det er en sammenheng mellom de kliniske formene av sykdommen og typen av disse proteinene, ble det laget en klassifisering av amyloidose basert på den biokjemiske typen av forløperproteinet.

Amyloidprotein	Forløperprotein	Klinisk form for amyloidose
AA	SAA-protein	Sekundær amyloidose ved kroniske inflammatoriske sykdommer, inkludert periodisk sykdom og Muckle-Wells syndrom
AL	Lambda, k-lette kjeder av immunglobuliner	Amyloidose ved plasmacelledyskrasier – idiopatisk, ved myelomsykdom og Waldenstrøms makroglobulinemi
ATTR	Transthyretin	Familiære former for polynevropatisk, kardiopatisk og annen amyloidose, systemisk senil amyloidose
Abeta2M	Beta 2 -mikroglobulin	Dialyseamyloidose
AGel	Gelsolin	Finsk familiær amyloid polynevropati
AApoAI	Apolipoprotein AI	Amyloid polynevropati (type III, ifølge van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amyloid nefropati
Abeta	Betaprotein	Alzheimers sykdom, Downs syndrom, arvelig hjerneblødning med amyloidose (Holland)
APrpscr	Prionprotein	Creutzfeldt-Jakobs sykdom, Gertsmann-Straussler-Scheinkers sykdom
AAN	Atriell natriuretisk faktor	Isolert atrieamyloidose
AIAPP	Amilin	Isolert amyloidose i de Langerhanske øyene ved type 2 diabetes, insulinom
ACal	Prokalsitonin	For medullær skjoldbruskkreft
ACys	Cystatin C	Arvelig hjerneblødning med amyloidose (Island)

I følge den moderne klassifiseringen er alle typer amyloidose betegnet med en forkortelse, der den første bokstaven A betyr "amyloidose", og følgende bokstaver er de forkortede navnene på de viktigste fibrillære proteinene i amyloid: A - amyloidprotein A, L - lette kjeder av immunoglobuliner, TTR - transthyretin, P2M - beta2-mikroglobulin, etc. Fra et klinisk synspunkt er det tilrådelig å skille mellom systemiske, eller generaliserte, og lokale former for amyloidose. Blant de systemiske formene anses de viktigste å være AA, AL, ATTR og Abeta2M amyloidose.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]